string(5) "23068"

Один из камней преткновения – выбор антигипертензивного препарата. Несмотря на огромный выбор препаратов для лечения АГ, приверженность больных к лечению остается недопустимо низкой [1, 2]. Согласно имеющимся данным, достичь целевых уровней артериального давления (АД) на фоне монотерапии удается всего у трети пациентов, только у половины вообще отмечается антигипертензивный эффект.
Накопленные за последние десятилетия данные клинических и обсервационных исследований, результаты ретроспективных метаанализов [3, 4] привели к тому, что в последних европейских рекомендациях по лечению АГ отдается приоритет комбинированной антигипертензивной терапии уже на первой ступени лечения [2].
Преимущества одновременного применения препаратов из разных групп антигипертензивных средств очевидны: с одной стороны, синергизм и взаимное потенциирование основного действия позволяют использовать более низкие дозы препаратов; с другой стороны, отмечается снижение частоты развития побочных эффектов как за счет применения низких доз, так и за счет взаимной нейтрализации нежелательных действий отдельных препаратов. При соблюдении этих условий комбинация препаратов признается рациональной [5].
Наиболее распространенная рациональная комбинация препаратов – это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком.
Основные фармакологические эффекты иАПФ обусловлены их способностью подавлять активность ангиотензинпревращающего фермента, влияя таким образом одновременно на функции ренин-альдостерон-ангиотензиновой (РААС) и калликреин-кининовой систем. Первый эффект приводит к уменьшению вазоконстрикции и секреции альдостерона, накопление брадикинина в конечном итоге вызывает натрийурез и вазодилатацию. Применение данной группы препаратов приводит к снижению содержания других вазоконстрикторных и антинатрийуретических агентов, таких как норадреналин, эндотелин-1 и др. В то же время повышается способность эндотелия сосудов к секреции оксида азота – мощного вазодилататора [6]. Известно, что препараты из группы иАПФ обладают не только антигипертензивным действием, но и обеспечивают регресс гипертрофии миокарда [7, 8], замедление развития нефропатии [9], а также обладают антиатерогенным действием и препятствуют ремоделированию сосудов [10].
Одним из наиболее изученных и широко применяемых представителей иАПФ является эналаприл [11–14].
Действуя в дистальных канальцах почечных нефронов, тиазидные диуретики обеспечивают снижение АД преимущественно за счет диуретического эффекта, т.е. снижения объема циркулирующей крови, натрийуреза. Лечение тиазидными диуретиками больных с АГ эффективно и сопровождается снижением количества сердечно-сосудистых осложнений [14–19]. Тем не менее, применение тиазидных диуретиков сопряжено с целым рядом побочных эффектов, связанных с нарушением электролитного, углеводного, пуринового обменов. Причем развитие этих побочных реакций имеет дозозависимый характер [20–23].
Некоторыми преимуществами перед гидрохлоротиазидом и хлорталидоном обладает т.н. тиазидоподобный диуретик 3-го поколения с вазодилатирующими свойствами – индапамид [24, 25]. Индапамид, являясь слабым антагонистом кальция, обладает способностью оказывать прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии: усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, т.е. обеспечивает вазопротекцию, при этом не влияя существенно на липидный и углеводные обмены. Эффективность антигипертензивного эффекта, позитивное влияние на прогноз больных с АГ и безопасность применения индапамида подтверждены в ряде крупных клинических исследований, таких как NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS и МИНОТАВР [26].
Сочетание препаратов из групп иАПФ и тиазидных диуретиков приводит к взаимному потенцированию антигипертензивного эффекта: снижение ОЦК на фоне приема диуретика приводит к активации РААС, повышая активность иАПФ за счет «обеспечения им сферы деятельности». Снижение активности РААС при приеме иАПФ увеличивает активность диуретиков. Крайне важно нивелирование побочных эффектов: развитие гипокалиемии на фоне приема диуретиков не происходит при одновременном приеме иАПФ за счет их способности задерживать экскрецию калия. В то же время иАПФ увеличивают экскрецию с мочой мочевой кислоты, противостоя одному из побочных эффектов тиазидных диуретиков – гиперурикемии [27].
Доказательств эффективности и благоприятного профиля безопасности комбинаций различных препаратов из группы иАПФ с тиазидными диуретиками накоплено достаточно [14, 18, 19, 28, 29].
Важно, что помимо антигипертензивного эффекта и снижения сердечно-сосудистого риска ожидается и более выраженное органопротективное действие комбинированной терапии. Так, в исследовании LIVE продемонстрировано, что прием эналаприла и индапамида способствует регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ [30].
В исследовании NESTOR отмечено не только сравнимое антигипертензивное действие эналаприла и индапамида SR, но и их равная способность уменьшать микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2-го типа с АГ [31].
В результате лечения препаратами эналаприл и индапамид у 76 пациентов с АГ и резко нарушенной функцией эндотелия через 24 нед. терапии отмечены достоверное достижение снижения АД, а также значимое улучшение степени эндотелиальной функции (эндотелийзависимой вазодилатации) [32].
Комбинация иАПФ и индапамида оказалась более эффективной в плане снижения центрального АД, жесткости артерий, предотвращения развития гипертрофии левого желудочка сердца и развития атеросклероза по сравнению с монотерапией β-блокатором и иАПФ, несмотря на сравнимый антигипертензивный эффект [33].
Применение двух препаратов, безусловно, чревато снижением приверженности больных к лечению. Создание фиксированных комбинаций успешно решает эту проблему. В 2010 г. опубликованы данные метаанализа, подтверждающие более высокую комплаентность и более благоприятный спектр побочных эффектов у больных, получающих фиксированные комбинации антигипертензивных средств в качестве терапии АГ [34, 35].
Однако для практикующего врача очевидны и недостатки фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Основная проблема связана с отсутствием возможности изменения дозы или кратности приема одного из компонентов, что бывает очень актуально на этапе подбора эффективной дозировки или при изменении течения заболевания.
В этом отношении показательными являются результаты исследования ЭПИГРАФ-1. Данный проект осуществлен с участием более чем 30 исследовательских центров, в него были включены 550 больных с АГ II (82%) и III (18%) степени с эссенциальной гипертензией или симптоматической гипертензией почечного генеза при наличии исходных цифр АД выше 160/90 мм рт.ст.
Исходные цифры АД составили 174,1/100,6 мм рт.ст.
Всем пациентам назначалась комбинированная терапия: тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут. + эналаприл. Начальная доза эналаприла выбиралась в зависимости от исходного уровня систолического АД (АДС). Больные были разделены на три группы. В первой (124 пациента, АДС 160–170 мм рт.ст.) группе назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут., во второй (328 больных, АДС 170–180 мм рт.ст.) – иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут., в третьей (98 больных, АДС>180 мм рт. ст) – иАПФ эналаприл в начальной дозе 20 мг/сут. Через 4 нед. доза эналаприла корригировалась при необходимости.
В результате исходно назначенные дозировки сохранились в течение всего времени исследования (12 нед.) у 78% больных. В первой группе доза была увеличена в 1/3 случаев, во второй – у 21% больных, а в третьей группе – у 13%.
В среднем доза эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг. В целом по группе зарегистрировано достоверное снижение систолического АД со 174,1±19,6 до 137,3±14,5 мм рт.ст (р<0,001), отмечено улучшение клинического состояния пациентов.
Общее количество побочных реакций в процессе лечения составило 8,1, преимущественно (5,4%) это были признаки и симптомы, связанные со снижением АД (головокружение, слабость), в 2,7% случаев отмечался сухой кашель.
В первой группе средняя доза эналаприла составила 8,2 мг/сут., во второй – 13,3 мг/сут. и в третьей – 30,8 мг/сут. Во всех группах степень снижения АД и частота развития побочных эффектов были сопоставимы.
Результаты проекта ЭПИГРАФ-1 позволили исследователям сделать заключение о том, что сочетание эналаприла с индапамидом высокоэффективно и достаточно безопасно. Важно, что достижение целевых значений АД у большинства больных со II–III степенью АГ оказалось возможным при подборе оптимальных доз эналаприла при фиксированной дозе индапамида [36].
В результате этого исследования была создана нефиксированная комбинация Энзикс, содержащая 2 препарата в 1 блистере.
Препарат выпускается в 3 формах:
– Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида;
–  Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла;
–  Энзикс Дуо Форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла.
Для оценки эффективности и безопасности этого препарата было организовано исследование ЭПИГРАФ-2 [37].
Исследование было рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным контролируемым с длительностью лечения 14 нед.
Больным с АГ I степени (118 человек) назначалась терапия эналаприлом (10 мг/сут., однократно) плюс индапамидом (2,5 мг/сут.), а больным с АГ II степени (93 больных) эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут. (по 10 мг утром и вечером) плюс индапамид (2,5 мг/сут.). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) блокаторы β-адренергических рецепторов; 2) тиазидные диуретики; 3) блокаторы медленных кальциевых каналов; 4) антагонисты рецепторов к АII; 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2, 4 и 6 нед. лечения в случае отсутствия достижения целевого АД (<140/90 мм. рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. – для пациентов с СД) дозы активного лечения удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед.
Всего в исследование было включено 313 больных: 211 получали Энзикс, а 102 составили группу сравнения.
Помимо эффективности в плане снижения АД (при изменении во время визитов и по данным суточного мониторирования) оценивались и признаки поражения органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ сердца, скорость клубочковой фильтрации).
В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт.ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует комбинации Энзикс). К концу исследования большинству – 74,6% пациентов – не потребовалась коррекция дозы, 26 (22,1%) больным доза эналаприла была удвоена (10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации Энзикс Дуо, одному больному было назначено 40 мг эналаприла (20 мг утром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте.
Пациенты с АГ II степени с исходным систолическим АД 160–180 мм рт.ст. получали 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо. Только 46 больных завершили исследование с той же дозировкой препарата, а другой половине (45 человек) доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут. (20 мг утром плюс 20 мг вечером) при сохранной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте. Двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг плюс 2,5 индапамида, что соответствует форме Энзикс.
Результаты исследования продемонстрировали преимущества препарата Энзикс. Отмечено достоверно более выраженное снижение как систолического (–26,1 мм рт.ст. против -20,1 мм рт.ст., р=0,019), так и пульсового (-14,8 мм рт.ст. против -11,7 мм рт.ст., р=0,025) АД в группах лечения по сравнению с группой контроля. Эффект отмечался уже на 4-й нед. лечения. На фоне комбинированной терапии к концу исследования удалось достичь целевых значений АД почти у 90% больных с АГ II степени и 77,2% больных с АГ III степени. В группе сравнения этот показатель составил 70,8%. Данные т.н. «офисного» измерения АД были подтверждены результатами суточного мониторирования АД. Важным представляется тот факт, что применение комбинации эналаприла с индапамидом привело к снижению вариабельности АД в течение суток почти на 20%, тогда как в группе контроля этот показатель достоверно не изменился.
Хотя достоверных различий в эхокардиографических параметрах, характеризующих наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, в результате лечения получено не было, при анализе ЭКГ-критериев ГЛЖ (Корнельский индекс и критерии Соколова–Лайона) отмечено, что лечение препаратом Энзикс за 14 нед. приводит к достоверному уменьшению ЭКГ-признаков ГЛЖ, что достоверно коррелирует со степенью снижения АД. Стоит отметить и тот факт, что на фоне активного лечения снизилась частота выявления протеинурии почти на 5%, а в группе больных, получавших высокие дозировки эналаприла, – на 10,5%.
Немаловажен и еще один результат исследования ЭПИГРАФ-2. На фоне приема препарата Энзикс подавляющее большинство пациентов и врачей оценили эффект терапии как «хороший» и «отличный». В группе лечения препаратом Энзикс по сравнению с группой сравнения оказались достоверно ниже такие показатели, как частота дополнительных визитов к врачу, частота госпитализаций, длительность периода нетрудоспособности. В современных условиях, когда экономическая эффективность лечения играет важную роль, указанные факты приобретают существенное значение.
В исследовании, проведенном в РКНПК им. А.Л. Мяс­никова, включившем 60 больных АГ, сравнили клиническую эффективность препарата Энзикс и обычной комбинации эналаприла и индапамида (таблетки разных фирм-производителей). Отмечен более выраженный антигипертензивный эффект у больных АГ как в период подбора дозы, так и при длительном амбулаторном применении препарата Энзикс, выявлена достоверно лучшая приверженность к терапии. Использование нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида не сопровождалось «ускользанием» антигипертензивного эффекта при длительном применении, что наблюдалось при использовании свободной комбинации эналаприла и индапамида [38].
В работе украинских ученых было изучено влияние длительной терапии препаратами Энзикс и Энзикс Дуо на суточный профиль АД, параметры ремоделирования левого желудочка, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Показано, что на фоне терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида достигается устойчивый и равномерный антигипертензивный эффект в течение суток, отмечается положительная динамика как средних показателей АД, так и показателей суточного профиля и вариабельности АД. Лечение препаратом Энзикс в течение 6 мес. привело к достоверному уменьшению толщины стенок ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ, а также улучшению его диастолической функции. Длительный прием препарата повышал качество жизни пациентов, оцененное с применением соответствующих шкал, увеличивал работоспособность и социальную активность. Важно, что на фоне приема Энзикса не отмечалось побочных эффектов, существенных метаболических изменений, приведших к отмене лечения [39].
Применение препарата Энзикс при лечении больных с АГ II–III степени в условиях стационара также показало хороший антигипертензивный эффект, оцененный с помощью суточного мониторирования АД, кроме того, продемонстрировало позитивное влияние не только на диастолическую, но и систолическую функцию ЛЖ, ряд показателей липидного спектра и системы коагуляции крови [40].
Таким образом, принимая во внимание огромную доказательную базу эффективности и безопасности применения эналаприла и индапамида для лечения больных с АГ, учитывая опыт применения препарата Энзикс, подтверждающий не только его антигипертензивную эффективность, но и благоприятное воздействие на ключевые, определяющие прогноз показатели (суточный профиль АД, вариабельность и т.д.), наличие органопротективных свойств, можно сделать вывод о возможности и необходимости его широкого применения у больных с АГ. Несомненными преимуществами этого препарата являются: возможность корректировки дозы в процессе лечения, что очень удобно для врача, а также расположение лекарственных средств в одном блистере, что, несомненно, должно повышать приверженность больных к лечению, определяя успех антигипертензивной терапии.

Литература
1. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 1462–1536.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterialhypertension: The Task Force for the management of arterialhypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2159–2219.
3. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427–1434.
4. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. P. 290–300.
5. Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2011.
6. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни // Кардиология. 2000. № 2. С. 74–82.
7. Schlaich M.P., Schmieder R. E. Left Ventricular Hypertrophy and its Regression: Pathophysiology and Therapeutic Approach: Focus on Treatment by Antihypertensive Agents // Am. J. Hypertens. 1998. Vol. 11. P. 1394–1404.
8. van Zwieten P.A. The influence of antihypertensive drug treatment on the prevention and regression of left ventricular hypertrophy // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45. P. 82–91.
9. Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular Renin-Angiotensin System in Hypertension // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 355–362.
10. Heeneman S., Sluimer J.C., Daemen M.J.A.P. Angiotensin-Converting Enzyme and Vascular Remodeling Circulation Research. 2007; 101: 441–454
11. Morioka S, Simon G, Cohn JN. Cardiac and hormonal effects of enalapril in hypertension. Clinical pharmacology and therapeutics. 1983;34(5):583-589
12. Bangalore S., Kumar S., Volodarskiy A., Messerli F.H. Blood pressure targets in patients with coronary artery disease: observations from traditional and Bayesian random effects meta-analysis of randomised trials Heart 2013;99:601-613 doi:10.1136/heartjnl-2012-301968
13. Schiffrin E.L. Remodeling of resistance arteries in essential hypertension and effects of antihypertensive treatment Am J Hypertens, Dec 2004; 17: 1192 - 1200.
14. Taylor AL, Wright JT. Importance of Race/Ethnicy in Clinical Trials. Lesson From the African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), and the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT). Circulation 2005; 112: 3654-66.
15. SHEP Cooperative Reseach Group. Prevention of stroke by anti-hypertensive drug treatment in older person withisolated systolis hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
16. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-5.
17. Medical research council worcing party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985; 291: 97-104.
18. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative reseach group. Major outcomes in bigh — risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calciumchannel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.
19. Маколкин В.И. Включение тиазидного диуретика в комбинированную антигипертензивную терапию целесообразно Кардиоваскулярная терапия и профилактика №7(8), 2008, С. 88-92
20. Sarafidis P, Barkis GL. Antihypertensive therapy and the risk of new-onset diabetes. Diabetes care 2006; 29: 1167—9.
21. Fernandez JG, Rodriguez-Perez JC, Garrido J, et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 dibetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56
22. Schneider M. Metabolic neutralitymof combined verapamil-trandolapril tratment in contrast to beta-blocker-low dose and chlortalidone in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens 1996; 14: 669-77.
23. Jounela AJ, Lilya M, Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect. Blood Press 1994; 3(4): 231-5
24. Kaplan N.M. (1996) Diuretics: cornerstone of antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol., 77(6): 3B–5B.
25. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М. и соавт. (2004) Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Рос. кардиол. журн., 4: 5–13.
26. Бобров В.А., Боброва Е.В., Перепельченко Н.А. и др. Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии: пора расставить приоритеты // Часопис. 2011. № 5(85).
27. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В. Лечение артериальной гипертонии препаратом Энзикс – назначение в одном блистере нефиксированной комбинации наиболее применяемых антигипертензивных препаратов (эналаприла и индапамида)
28. Grossman E., Verdecchia P., Shamiss A., et al Diuretic Treatment of Hypertension // Diabet. Care. 2011. Vol. 34 (Suppl. 2). S313–S319.
29. Luccioni R., Sever P.S., Di Perri T. et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed-dose combination of perindopril with indapamide versus fixed-dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension // J. Hypertens. 1995. Vol.13(12 Pt 2). P. 1847–1851.
30. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVEstudy // J. Hypertens. 2000. Vol.18(10). P. 1465–1475.
31. Puig J.G. , Marre M., Kokot F. et al. Efficacy of Indapamide SR Compared With Enalapril in Elderly Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes // Am. J. Hypertens. 2007. Vol. 20 (1). P. 90–97.
32. Ripp T.M., Mordovin V.F., Lekarskii S.E. Indapamide retard and enalapril in patients with arterial hypertension: hypotensive effectiveness and effect on endothelial function // Kardiologiia. 2007. Vol. 47(4). P. 45–50.
33. Dahlöf B. Further evidence for low-dose combinations in patients with left ventricular hypertrophy // J. Human. Hypertens. 2005. Vol. 19. S9–S14.
34. Basile J., Neutel J. Overcoming clinical inertia to achieve blood pressure goals: the role of fixed-dose combination therapy // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 4. № 2. P. 119–127.
35. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Antihypertensive Agents, Compliance Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents A Meta-Analysis // Hypertension. 2010. Vol. 55. P. 399–407.
36. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. 2005. Т. № 2, № 4. C. 3–7.
37. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Ф. Т. Агеев, С. А. Бойцов, Л. Б. Лазебник, В. Ю. Мареев, Р. Г. Оганов, Л. И. Ольбинская, Б. Обренович-Кирчански, М. Остоич, Ю. М. Поздняков, И. Е. Чазова, Е. В. Шляхто «Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце. 2005. Т. № 4, № 4. С. 3–10.
38. Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., Смирнова М.Д. и др. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и диуретиками в лечении артериальной гипертензии: приверженность лечению в амбулаторных условиях // Фарматека. 2008. № 15(169). С. 86–91.
39. Беловол A.H., Князькова И.И., Цыганков А.И. и др. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни // Укр. мед. часопис. 2009. № 3(71). V-VI. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69.
40. Бочаева М.А. Применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в лечении артериальной гипертонии ІІ–ІІІ степени в условиях стационара // Consilium Medicum. 2008. Т. 10, № 11.