Адекватное лечение АГ подразумевает обязательное снижение артериального давления (АД) до нормальных значений. Так, в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было четко продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД под влиянием медикаментозной терапии (в среднем до 82,6 мм рт.ст.) приводит к существенному снижению вероятности сердечно–сосудистых осложнений. Это исследование показало также, что более выраженное снижение диастолического АД дает такой же эффект (как и его снижение до 82,6 мм рт.ст.) и при этом не несет в себе риска неблагоприятных явлений. При этом достижение целевых цифр необходимо; так, в исследовании VALUE были получены доказательства, что большее снижение АД антагонистом кальция вначале терапии обеспечивает и более выраженное снижение риска осложнений, в частности инсультов. Результаты крупномасштабного исследования MRFIT свидетельствуют о том, что уровни систолического и диастолического АД тесно коррелируют с показателем смертности от ИБС. Мета–анализ 17 рандомизированных клинических исследований, включавших более 47 тысяч больных с АГ, показал, что активное снижение АД сопровождалось снижением сердечно–сосудистой смертности на 16%, развития новых случаев ИБС – на 20% и сердечной недостаточности – на 48% по сравнению с больными, не получавшими антигипертензивной терапии.
Для достижения значительного и стойкого снижения АД нередко недостаточно назначения только одного гипотензивного препарата и требуется использовать комбинации различных гипотензивных препаратов.
Антагонисты кальция –
первый выбор?
Антагонисты кальция являются одной из основных групп гипотензивных препаратов. Для лечения АГ их стали использовать с середины 70–х гг. ХХ века. Их эффективность оказалась настолько высокой, что с начала 90–х гг. они заняли первое место по частоте назначения среди всех гипотензивных препаратов.
В настоящее время действительно происходит пересмотр рекомендаций по начальной терапии у пациентов с артериальной гипертонией. Проведенный анализ различных исследований показал, что у b–адреноблокаторов эффект по снижению риска развития осложнений артериальной гипертонии, в частности, развития инсультов, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности существенно ниже, чем у диуретиков. Установлено, что их эффективность ниже, чем у антагонистов к АТ1–рецептору (АРА). В связи с этим в последнем пересмотре Британских рекомендаций b–адреноблокаторы оставлены в качестве препаратов первой линии только для пациентов, имеющих прямые особые показания для их применения, например, у пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда либо с чрезмерной симпатической активностью. Либо их рекомендуют использовать в качестве комбинированной терапии там, где монотерапия другими препаратами недостаточна.
Значительная роль антагонистов кальция в лечении АГ диктуется еще и тем, что эти препараты не вызывают побочных действий, характерных для гипотензивных препаратов других групп. Так, антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений, характерных для диуретиков и b–адреноблокаторов. При их назначении никогда не возникает кашель (как при назначении ингибиторов АПФ).
Следует напомнить, что антагонисты кальция – неоднородная группа препаратов. Антагонисты кальция, несмотря на одинаковый механизм действия (неконкурентная блокада медленных кальциевых каналов L–типа в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки – другое название класса «блокаторы кальциевых каналов»), подразделяются на дигидропиридиновые производные (нифедипин, фелодипин, нитрендипин, лацидипин, амлодипин и др.), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Последние две группы АК обладают, в отличие от дигидропиридинов, отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием. Фармакологические свойства этих групп также довольно значительно различаются.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, они являются фактически периферическими вазодилататорами. Они в терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда и поэтому не вызывают ухудшения его функции. Дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют и на атриовентрикулярную проводимость, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. По этой же причине они (в отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция) могут назначаться больным с исходными нарушениями атриовентрикулярной проводимости.
Необходимо подчеркнуть, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут назначаться в ряде ситуаций, когда противопоказан или нежелателен прием не только b–адреноблокаторов (при заболеваниях периферических артерий, бронхиальной астме и других заболеваниях, сопровождающихся бронхоспазмом), но и недегидропиридинобых антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема (при синдроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде).
Амлодипин – антагонист кальция с доказанной эффективностью
Амлодипин – антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L–типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Амлодипин обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Амлодипин эффективно снижает артериальное давление, не влияя на частоту сокращений сердца у пациентов с артериальной гипертензией. Применяется также в лечении пациентов со стенокардией напряжения, в том числе эффективен при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами.
Влияние на артериальное давление и частоту сокращений сердца
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение артериального давления под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического артериального давления.
Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч.), что позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки).
При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда.
Влияние на ишемию миокарда
Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции. Однако амлодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения. Выгодным отличием амлодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.
В исследовании CAPE оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов и ИБС. При контрольном 48–часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией напряжения при добавлении амлодипина к традиционной терапии b–блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма.
Влияние на вегетативную нервную систему
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). В то же время при исследовании норадреналина в крови пациентов, принимающих амлодипин, не показано изменения его уровня по сравнению с исходным. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF. Таким образом, особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии.
Влияние на массу миокарда
левого желудочка
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), b–адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (эналаприла малеат), антагониста a–адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Исследование проводилось на 902 пациентах с мягкой артериальной гипертонией в течение более четырех лет. На первой ступени пациентам предлагался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут.) или плацебо, а затем на второй ступени при неадекватном контроле артериального давления присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня артериального давления, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль артериального давления наблюдался в течение всего четырехлетнего периода наблюдения в дозах препаратов, не превышающих исходные. При исследовании динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, что может уменьшать риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (табл. 1, 2).
Влияние на прогрессирование
атеросклероза сосудов
В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование PREVENT. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ишемической болезни сердца. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–медиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось в два раза реже, чем в группе плацебо.
Клиническое применение
Артериальная гипертензия
Амлодипин эффективно снижает уровни систолического и диастолического артериального давления как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Амлодипин является конкурентоспособным препаратом при сравнении с другими атнагонистами кальция и препаратами из других классов антигипертензивных средств.
В многочисленных сравнениях амлодипина с другими дигидропиридиновыми антагонистами кальция он оказывал сопоставимое по величине, но значительно более длительное антигипертензивное действие. При этом выгодным преимуществом препарата перед другими антагонистами кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие его влияния на частоту сердечного ритма, что позволяет назначать его пациентам с тахисистолией. В исследовании АССТ (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) изучалась сравнительная эффективность амлодипина у пациентов различного возраста, пола и расы. Установлено, что препарат одинаково эффективен у гипертоников черной и белой рас и более эффективен среди женской популяции. Удобство применения препарата состоит также в длительном 24–часовом контроле уровня артериального давления и малом количестве побочных реакций.
Стенокардия
Амлодипин обладает выраженным коронаролитическим эффектом вследствие высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток артериол. Возникающий при применении антагонистов кальция синдром обкрадывания значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в том числе и у амлодипина. Наиболее благоприятный эффект амлодипин оказывает при применении у пациентов с выраженным динамическим компонентом коронарной обструкции. В исследовании Chahine R.A. et al. пациенты с доказанной стенокардией вазоспастического характера показывали значительное уменьшение эпизодов стенокардии, частоты дополнительного применения нитроглицерина.
Амлодипин широко применяется и для терапии стабильной стенокардии напряжения как в качестве монотерапии, так (чаще) и в составе комбинированной терапии.
Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60.
Как показал анализ результатов исследования VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–Term Use Evaluation), риск развития недостаточности кровообращения и сахарного диабета у больных, принимавших блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан, был ниже по сравнению с теми, кто принимал антагонист кальция амлодипин [Stevo Julius и соавт., Hypertension, doi:10.1161/01.HYP.0000236119.96301.f2].
В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–Term Use Evaluation) приняли участие 15 245 больных гипертонической болезнью с высоким риском осложнений, из которых 7080 больных (46,4%) получали валсартан (N=3263) или амлодипин (N=3817) в монотерапии. В среднем период наблюдения составил 3,2 года. Уровни артериального давления на фоне лечения в группах больных достоверно не отличались. Также не выявлено достоверных различий в частоте нежелательных сердечно–сосудистых событий (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, смерть). Было выявлено, что частота случаев развития недостаточности кровообращения и сахарного диабета на фоне монотерапии валсартаном оказалась ниже, чем при приеме амлодипина (относительные риски 0,63 и 0,78 соответственно, во всех случаях p<0,004). Анализ показал, что чем длительнее был прием исследуемых препаратов, тем больше различий отмечалось между исследуемыми группами.
Авторы делают вывод, что, несмотря на одинаковую антигипертензивную эффективность и частоту нежелательных сердечно–сосудистых событий, на фоне приема блокатора рецепторов к ангиотензину валсартана отмечается более низкий риск развития недостаточности кровообращения и сахарного диабета, чем при приеме амлодипина.
В мета–анализе Kloner R.A. et al. оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно–сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
Хроническая сердечная недостаточность
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) проводилась оценка влияния нового антагониста кальция амлодипина на пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30% и хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. В результате показано снижение общего количества сердечно–сосудистых осложнений на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина в сравнении с плацебо. При этом изменение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых наблюдалось снижение общего количества сердечно–сосудистых осложнений на 31% и снижение риска внезапной смерти на 46% при применении амлодипина.
Одним из представителей амлодипина является Амловас, который успешно применяется у пациентов с АГ. Амловас выпускается в дозировке 5 мг.
Показания
Артериальная гипертензия (монотерапия и в комбинации с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ или a– и b–адреноблокаторами), стенокардия (стабильная и нестабильная, в т.ч. Принцметала или вариантная), дилатационная (неишемическая) кардиомиопатия с тяжелой формой хронической сердечной недостаточности.
Препараты дигидропиридинового ряда, в частности амлодипины, должны шире использоваться в терапии больных с АГ, что доказано выше перечисленными многочисленными исследованиями, показавшими высокую эффективность амлодипина и важность его применения у пациентов с АГ.
