Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень ПМО2, доставка которого обеспечивается коронарным кровотоком (Qкор). Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и разницей давления в восходящем отделе аорты (устья коронарных артерий) и полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокардиальному давлению (напряжению):
Р1– Р2
Qкор = (мл), где
Rкор
Р1 – давление в восходящем отделе аорты,
Р2 – давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение),
Rкор – сопротивление коронарных сосудов.
Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности – от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки – происходит за счет коронарного резерва. Коронарный резерв – способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2 за счет дилатации коронарных сосудов (рис. 2). Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А,Б), и кривой величины коронарного кровотока при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). В обычных условиях при интактных коронарных артериях сердце находится в ситуации «суперперфузии», т.е. доставка О2 несколько превышает уровень ПМО2. [4,11].
Коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов, физиологических параметров крови, массы миокарда. У человека в покое коронарный кровоток в сердечной мышце составляет величину 80–100 мл/100 г/мин. и при этом поглощается О2 около 10 мл/100 г/мин. При поражении коронарных артерий атеросклерозом или в результате воспалительных изменений сосудистой стенки способность последних к максимальной дилатации (расширению) значительно снижена, что влечет за собой снижение коронарного резерва. И наоборот, при увеличении массы миокарда (гипертрофия левого желудочка – АГ, гипертрофическая кардиомиопатия) или снижении уровня гемоглобина, носителя О2, для адекватного обеспечения ПМО2 необходимо увеличение коронарного кровотока в области ауторегуляции (перемещение кривой ауторегуляции вверх), что ведет к уменьшению коронарного резерва (II), особенно при атеросклеротическом поражении коронарных сосудов (Б – снижение прямой, характеризующей дилатационную способность коронарных артерий).
Острый коронарный синдром (ОКС) – остро возникшее несоответствие между доставкой О2, определяемое величиной коронарного кровотока, и уровнем ПМО2. Это несоответствие может быть следствием различных причин: 1 – резкое падение коронарного кровотока в результате тромбообразования, спазма (полной или частичной окклюзии) коронарных артерий на фоне нормальной величины ПМО2; 2 – экстермальное повышение ПМО2, превышающее величину коронарного резерва; 3 – ограниченность коронарного резерва при физиологическом повышении уровня ПМО2; 4 – разнонаправленность изменений величины коронарного кровотока (уменьшение) и уровня ПМО2 (увеличение).
Исследования на животных продемонстрировали, что ишемизированный или гипертрофированный миокард более чувствителен, чем миокард здорового сердца, даже к незначительному снижению уровня гемоглобина. Одновременно снижение уровня гемоглобина сопровождается уменьшением оксигенации крови в легком, что также способствует уменьшению доставки кислорода к миокарду.
Клинические наблюдения указывают, что при ограниченном коронарном резерве может формироваться ишемическая, хроническая дисфункция миокарда (систоло–диастолическая) даже на фоне нормального объема коронарного кровотока в покое [9,11].
Совсем недавно в число общепринятых клинических форм ИБС входили: 1 – стенокардия покоя и напряжения, 2 – нестабильная стенокардия, 3 – острый коронарный синдром (прединфарктное состояние), 4 – инфаркт миокарда – которые с позиций сегодняшнего понимания патологических процессов при ишемической атаке не могут объяснить ряд состояний, с которыми сталкиваются в клинической практике терапевты, кардиологи и в особенности кардиохирурги.
В настоящее время на основании данных, полученных при патофизиологических исследованиях в эксперименте и клинических наблюдениях с позиций клеточных – субклеточных и молекулярных механизмов функционирования кардиомиоцитов, сформулировано современное понимание «новых ишемических синдромов» – «оглушенный миокард» («Myocardil Stunning»), «гибернирующий – уснувший миокард» («Myocardil Hybernatin»), «прекондиционирование» («Preconditioning»), «прекондиционирование – второе окно защиты» («Second Window Of Protection – SWOP»). [1, 3, 8, 12].
Впервые термин «новые ишемические синдромы», объединяющий вышеописанные состояния миокарда после различных эпизодов ишемии, отображающих адаптивно–дезадаптивные изменения метаболизма и сократительного состояния кардиомиоцитов, предложил южноафриканский кардиолог L.H. Opie в 1996 году на рабочей встрече Международного Кардиологического Общества в Кейптауне под эгидой Совета по молекулярной и клеточной кардиологии.
L.H. Opie подчеркивает, что у больных ИБС клиническая картина заболевания характеризуется 9–10 клиническими проявлениями, которые обусловлены гетерогенностью причин и разнообразием адаптационных механизмов. Учитывая многообразие проявления ишемического синдрома, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, как первого этапа защиты миокарда при остановке кровообращения в коронарном регионе, можно предположить невозможность существования даже двух одинаковых больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы. Даже у одного и того же больного могут сочетаться и формироваться различные адаптивные механизмы «ишемических синдромов» [12].
В 1996 году P.W. Hochachka с коллегами высказали предположение, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которую можно разделить на два этапа в зависимости от длительности ишемической «атаки»: кратковременную защитную реакцию и фазу «выживания». С точки зрения современного понимания патофизиологических процессов, это, возможно, выглядит следующим образом. При переходе на анаэробный гликолиз, на этапе кратковременного периода адаптации, происходит истощение запасов макроэргических фосфатов (АТФ, КрФ) в миокарде, что сопровождается в первую очередь нарушением диастолической фазы расслабления кардиомиоцита и, как следствие, снижением сократительной функции миокарда в области ишемии [5,7,9,11].
В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Этого количества АТФ, образующегося в результате аэробного гликолиза, недостаточно для обеспечения работы ионных кальциевых, натриевых и калиевых каналов сарколеммы, и в частности кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР). Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления свободных жирных кислот (СЖК), распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Однако СЖК по сравнению с глюкозой – менее эффективный источник АТФ – «топливо» для сердца–насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется О2 на 10% больше [2,5,7,11]. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии (резкое падение доставки кислорода) в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Недоокисленные активные формы ЖК блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки. Кроме того, повышенная концентрация метаболитов ЖК в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что еще больше ведет к дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества протонов (Na+, Н+), т.е. происходит ее «закисление». Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са++), вследствие чего происходит перегрузка миоцитов Са++. Избыточное количество Са++, снижение функциональной способности кальциевого насоса СПР (дефицит энергии) приводят к нарушению диастолического расслабления кардиомиоцита и развитию контрактуры миокарда. Таким образом, переход на анаэробный окислительный процесс сопровождается активированием ЖК (длинноцепочечный цетилкарнитин и ацилКоА), которые способствуют разобщению окислительного фосфорилирования, накоплению избыточного количества Са++ в цитозоле, снижению сократительной способности миокарда и развитию контрактуры с «адиастолией» (рис. 3).
Фаза выживания – это этап самосохранения миокарда в условиях длительной ишемии. К наиболее значимым приспособительным реакциям миокарда в ответ на ишемию относятся так называемые «новые ишемические синдромы»: гибернация, оглушенность, прекондиционирование, прекондиционирование – второе окно защиты.
Термин «оглушенность» миокарда впервые ввели G.R. Heidricx с соавт. в 1975 году; понятие «гибернация» в 1985 году описал S.H. Rahimatoola; «прекондиционирование» C.E. Murry c cотрудниками предложили в 1986 году, а «прекондиционирование – второе окно» – одновременно M.S. Marber c cотрудниками и T. Kuzuya с соавт. в 1993 году [1,3,12].
Оглушенность (Stunning) миокарда – постишемическая дисфункция миокарда в виде нарушения процессов расслабления–сокращения, клинически выражающихся угнетением насосной деятельности сердца и сохраняющихся после восстановления коронарного кровотока в течение нескольких минут или дней.
В эксперименте на животных короткий промежуток времени ишемической атаки (остановка кровотока) от 5 до 15 минут не приводит к развитию некроза миокарда, однако ишемия, длящаяся не менее 5 минут (типичный ангинозный приступ), ведет к снижению сократительной функции на протяжении последующих 3 часов, а ишемический приступ в течение 15 минут (без некроза сердечной мышцы) удлиняет период восстановления сократительной функции до 6 часов и более. При окклюзии коронарной артерии до 1 часа восстановление насосной функции сердца происходит в течение 3–4 недель – «хроническая оглушенность» (рис. 4) [5,9].
Типичным клиническим проявлением оглушенности миокарда является ощущение «тяжелого, каменного сердца», в основе которого лежит нарушение диастолы левого желудочка – «неэффективная диастола». В настоящее время в формировании этого феномена главенствуют две теории патофизиологических процессов: А – образование избыточного количества свободных кислородных радикалов после восстановления коронарного кровотока (реперфузия) с активацией перекисного окисления липидов; Б – неуправляемое вхождение Са++ и его избыточное накопление в кардиомиоците в результате повреждения сарколеммы перекисным окислением липидов после реперфузии.
Механизм развития «оглушения» миокарда до конца не изучен: ведущими в патогенезе «Stunning» являются по крайней мере три фактора: образование избыточного количества АФК, постперфузионная кальцевая перегрузка кардиомиоцитов, снижение чувствительности миофибрилл к кальцию. В свою очередь кальциевая перегрузка миоплазмы может активировать кальпины – ферменты, вызывающие протеолиз миофибрилл. Необходимость ресинтеза новых миофилламентов является одним из факторов, определяющих длительнсть восстановления сократительной функции кардиомиоцитов.
Таким образом, нарушения сократительной функции кардиомиоцитов при оглушенном миокарде являются следствием накопления избыточного количества цитозольного Са. После восстановления кровотока происходит не регулируемое кальциевыми каналами поступление Са через поврежденную сарколемму. Дефицит макрофосфатной энергии не обеспечивает работу кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР), который регулирует цитоплазматическую концентрацию Са.
Выживание клеток в течение некоторого периода ишемии возможно благодаря существованию ряда защитных механизмов, направленных прежде всего на ограничение расхода АТФ в миофибриллах, которые реализуются через снижение чувствительности сократительного аппарата к Са.
В поддержании оглушенности миокарда принимают участие и микрососудистые нарушения, в большинстве случаев носящие вторичный характер, вследствие агрегации форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) на фоне «контрактуры» миокарда [5,9,10].
«Гибернация миокарда» – функциональная адаптация (угнетение сократительного состояния) кардиомиоцита в ответ на уменьшение внутриклеточного энергетического баланса.
Гибернация (Hybernatin) миокарда, по определению профессора S.H. Rahimatoola (1999 г.) – быстро возникшее нарушение локальной сократимости левого желудочка в ответ на умеренное снижение коронарного кровотока. Для гибернирующего миокарда характерно хроническое снижение сократительной способности кардиомиоцитов при сохраненной их жизнеспособности. С точки зрения патофизиологических процессов адаптации к стрессорным ситуациям, «гибернирующий миокард» – «механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии», т.е. своеобразная защитная реакция «страдающего сердца» на неадекватное уменьшение коронарного кровотока к уровню ПМО2. Этот термин, «гибернирующий (уснувший) миокард», S.H. Rahimatoola впервые предложил в 1984 году на рабочей встрече по проблемам лечения ИБС в Национальном институте сердца, легких и крови США.
В 1990 г. V. Dilsizian с коллегами опубликовали результаты сцинтиграфического исследования сердца у пациентов с ИБС после стресс–нагрузки. Авторы, используя сцинтиграфическую технику с таллием, выявили от 31 до 49% жизнеспособной ткани в участках с необратимо сниженной сократительной функцией миокарда левого желудочка. То есть в местах сниженного локального кровотока сохраняется относительно нормальная метаболическая активность – миокард жизнеспособен, но он не может обеспечить нормальную региональную фракцию выброса. При этом имеются клинические симптомы проявления ишемии, но которые не заканчиваются развитием некроза миоцитов. В клинике подобные ситуации могут иметь место при стабильной и нестабильной стенокардии, у пациентов с ХСН. По данным E.B. Carlson с сотрудниками, опубликованным в 1989 году, у пациентов, перенесших эффективную коронароангиопластику, участки гибернации миокарда выявляются в 75% случаев среди больных с нестабильной стенокардией и в 28% наблюдений при стабильной стенокардии.
Минимизация обменных и энергетических процессов в мышце сердца с целью сохранения жизнеспособности миоцитов позволила некоторым исследователям назвать эту ситуацию либо «находчивым сердцем» (Smart Heart), либо «самосохраняющееся сердце» (Self–preservation Heart), или «играющее сердце» (Playing Heart). Итальянские исследователи подобное состояние сердечной мышцы определили как «миокардиальная летаргия».
Механизмы гибернации мало изучены. В клинической практике, на фоне редуцированного коронарного резерва, постепенное развитие деструктивных изменений в гибернирующем миокарде является следствием кумулятивных сдвигов энергообмена в ответ на периодические инотропные стимуляции. В условиях ограниченного кровотока положительный инотропный ответ достигается за счет истощения метаболического статуса кардиомиоцита. Таким образом, постепенно накапливающиеся метаболические изменения могут стать причиной дезорганизации внутриклеточных структур сердечной мышцы.
Прекондиционирование (Preconditioning) – метаболическая адаптация к ишемии после повторяющихся кратковременных эпизодов снижения коронарного кровотока, проявляющаяся повышенной устойчивостью мышцы сердца к последующей, более длительной ишемической атаке. Прекондиционирование – это благоприятные изменения миокарда, вызываемые быстрыми адаптивными процессами во время кратковременного эпизода ишемической атаки на миокард с последующим быстрым восстановления кровотока (реперфузия), которые защищают миокард от ишемических изменений до следующего эпизода ишемияреперфузия. Этот феномен филогенетически обусловлен и типичен для всех органов организма млекопитающих [1,6,10,12].
В 1986 году в экспериментальных условиях на собаках C.E. Murry с сотрудниками убедительно продемонстрировали, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии миокарда адаптируют сердечную мышцу к следующим эпизодам ишемических атак, что документировано сохранностью внутриклеточного АТФ на достаточном уровне для функционирования кардиомиоцита с отсутствием некротического повреждения клеток.
В других экспериментах было показано, что предварительные прерывистые 5–минутные эпизоды окклюзии коронарной артерии с последующими 5 минутными интервалами реперфузии (ишемияреперфузия) приводят к уменьшению размеров ишемического некроза сердечной мышцы на 75% (по сравнению с контрольной группой собак, которым не проводился своеобразный 5–минутный тренинг – ишемияреперфузия) в ответ на остановку кровообращения в течение 40 минут. Подобный кардиопротективный эффект кратковременных эпизодов ишемияреперфузия был определен как «ишемическое прекондиционирование». При этом было отмечено отсутствие развития феномена «реперфузионного синдрома». Позднее этот защитный феномен был идентифицирован R.A. Kloner и D. Yellon (1994 г.) в клинической практике.
Ранее считалось, что кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования проявляется непосредственно после кратковременных эпизодов ишемияреперфузия, а затем теряет свои защитные свойства через 1–2 часа. В 1994 году D. Yellon в соавторстве с G.F. Baxter показали, что феномен «постишемического прекондиционирования» может вновь развиться через 12–24 часа с длительностью до 72 часов, но в ослабленной форме. Подобная, отдаленная фаза толерантности к ишемическому повреждению миокарда была определена авторами как «второе окно защиты» («Second Window Of Protection – SWOP»), в отличие от раннего «классического ишемического прекондиционирования» [6,7,9].
Клинические ситуации «классического ишемического прекондиционирования» – синдром «разминки» (Warm–up Phenomen) или «перехаживания» (Walk– Through–Angina), которые проявляются в постепенном уменьшении частоты и интенсивности ангинозных приступов в течение продолжающейся умеренной физической или бытовой нагрузки. В основе феномена «расхаживания» лежит быстрая адаптация миокарда к нагрузке на фоне снижения отношения – Qкор/ПМО2 после второго эпизода ишемии. Г.И. Сидоренко отмечает, что данный синдром наблюдается почти у 10% больных стенокардией, причем сегмент ST на стандартной ЭКГ, приподнятый во время первого приступа, снижается до изолинии, несмотря на продолжающуюся нагрузку. Аналогичная картина отмечается в ряде случаев при проведении нагрузочного тестирования, когда на высоте нагрузки появляется стенокардитическая боль иили смещение сегмента ST, а при ее продолжении они исчезают. Подобные ситуации позволили сформулировать такие понятия как «первично спрятанная ангина» (First Holeangina) или «стенокардия первой нагрузки» (First – Effort – Angina) [8].
Возможно, что ишемическое прекондиционирование лежит в основе того, что у пациентов с прединфарктной стенокардией отмечается тенденция к более благоприятному прогнозу по сравнению с теми больными, у которых ИМ развился на фоне предшествующего полного благополучия.
Показано, что предшествующие развитию инфаркта миокарда приступы стенокардии (прединфарктная стенокардия) могут оказывать защитное действие на миокард (уменьшение зоны поражения), если они возникали в течение 24–48 часов до развития ИМ. Подобные наблюдения в клиническое практике напоминают кардиопротективный эффект отдаленного ишемического прекондиционирования («второе окно защиты») в экспериментах на животных.
Имеются сведения, что в клинической практике, предынфарктная стенокардия способна уменьшить феномен «no–reflow», защищая тем самым миокард от ишемии и реперфузии, вызванными микрососудистыми повреждениями в сердце. При этом уменьшается риск развития инфаркта миокарда или его размеров, улучшается восстановление насосной функции левого желудочка в случаях его повреждения, а также значительно снижается риск внутригоспитальной летальности.
Кардиопротективная роль прединфарктной стенокардии может объясняться рядом механизмов: 1 – защита позднего постишемического прекондиционирования; 2 – раскрытие коллатерального кровообращения; 3 – повышение чувствительности к тромболизису.
Влияние ишемического прекондиционирования на размеры ИМ и на степень сохранения его функционального состояния (насосной функции сердца) после перенесенного инфаркта миокарда зависит от многих факторов, в том числе от выраженности коллатерального коронарного кровотока, от продолжительности временного интервала между началом ишемии и лечения.
Формирование постишемического прекондиционирования обусловлено включением множества сложных механизмов адаптации, из которых в настоящее время более изучены два: А – снижение накопления кардиомиоцитами продуктов распада гликогена и адениновых нуклеотидов, таких как ионы Н+, NH3, лактат, неорганические фосфаты, аденозин; Б – повышение активности или синтеза ферментных систем, оказывающих кардиопротективный эффект от ишемического повреждения.
В таблице 1 представлены наиболее изученные эндогенные и экзогенные медиаторы и механизмы реализации действия ишемического прекондиционирования. В 2002 году Y.P. Wang с коллегами представили убедительные данные, свидетельствующие о кардиопотективном действии в фазе позднего прекондиционирования повышении продукции NO посредством стимулирования выработки ее синтазы (Inducible Syntase NO – iNOS). Известно, индуцированная изоформа NO синтазы содержится во многих клетках организма, в частности, в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, макрофагах. Они мгновенно активируются под влиянием ряда провоспалительных факторов, таких как цитокины IL–1B, IL–2, IFN–a, TNF–a и другие. В качестве эндогенных медиаторов, запускающих активацию и синтез iNOS, могут принимать участие аденозин, ацетилхолин, брадикинин, липополисахариды, опиоды, свободные радикалы, серотонин.
Восстановление коронарного кровотока (реперфузия) сопровождается «вымыванием» из ишемиизированной области миокарда продуктов анаэробного энергетического обмена, сдерживающих сократительную активность кардиомиоцитов, а «нахлынувшее» поступление кислорода вызывает внутри клетки своеобразный «взрыв» образования активных форм кислорода – вторичных свободных радикалов (гидроксильного – НО–, липоксильного – LO–) [1,4,5,7,10].
Реперфузионное снятие ингибирования активации сокращения путем «вымывания» аденозина, К+, Н+ сопровождается быстрым восстановлением сократительной функции миокарда с использованием имеющихся запасов КрФ и АТФ. Степень дальнейшего восстановления зависит от состояния митохондрий, обеспечивающих синтез фосфатных макроэргов путем окислительного фосфорилирования. При наличии повреждений митохондрий скорость синтеза АТФ может отставать от потребностей сократительного аппарата, и восстановление сократительной функции будет неполноценным.
Механизм первоначального восстановления энергозапаса миокарда был предметом изучения на протяжении двух последних десятилетий, которые показали, что не АТФ, а КрФ является основным энергетическим субстратом, определяющим уровень сократительной функции, потребление и восстановление которого имеют место в первую очередь после реперфузии. Например, в «гибернирующем миокарде» (на фоне сниженного функционального состояния) уровень АТФ снижен умеренно. В отличие от АТФ, уровень КрФ может быть восстановлен гораздо быстрее, потому что необходимый для его синтеза креатин покидает клетку медленнее, чем аденозин, составляющий основу АТФ. Однако восстановление сократительной функции кардиомиоцита в результате быстрого увеличения внутриклеточной концентрации КрФ лимитируется молекулами АТФ, участвующими в регуляции ионного транспорта кардиомиоцитов [2,6,9,12].
Запуск ишемического прекондиционирования осуществляется взаимодействием эндогенных факторов (триггеры) с их специфическими рецепторами. Триггеры – биологические активные вещества, выделяющиеся из кардиомиоцитов при ишемических эпизодах и реперфузии (аденозин, брадикинин, простаноиды, катехоламины, эндорфины, NO, АФК и др.), реализуют свои эффекты разными путями внутриклеточной сигнализации (рис. 5).
Гипотеза участия триггерной системы в запуске ишемического прекондиционирования обоснована на следующих фактах, выявленных в экспериментах:
• Внутриклеточная концентрация триггеров возрастает при ишемии;
• Его введение в коронарное русло или неишемизированный миокард вызывает защитное действие, схожее с ишемическим прекондиционированием;
• Введение ингибиторов триггера блокирует кардиопротективное действие ишемического прекондиционирования.
Изложенное выше показывает, что для уменьшения повреждения миокарда при постишемической реперфузии необходимо обеспечить восстановление энергетических запасов до первоночального уровня и предотвратить избыточное образование АФК.
Различные модификации реперфузионных растворов с антагонистами кальция (препараты магния), повышенной концентрацией калия с добавлением метаболитов, способствующих ускоренному синтезу адениннуклеотидов, способны улучшить восстановление насосной функции сердца после ишемии.
Для решения другой задачи – уменьшения избыточного образования АФК – возможно использование реперфузионных растворов с антигипоксантами и антиоксидантами.
Механизмы позднего ишемического прекондиционирования также обусловлены включением экспрессии генов синтеза «heat shock» белков и клеточной iNO–синтазы.
В механизмы развития защитного эффекта ишемического прекондиционирования вовлечено множество различных факторов, но, согласно последним сведениям, ведущую роль играют митохондриальные Са++–активируемые К+–каналы. Имеются многочисленные доказательства, что фармакологическое открытие АТФ–зависимых К+–каналов полностью воспроизводят защитный эффект ишемического прекондиционирования.
Митохондриальные АТФ–зависимые К+–каналы более чувствительны, чем аналогичные каналы сарколеммы, к открывающим и закрывающим сигналам.
Другими причинами энергосберегающего эффекта ишемического прекондиционирования могут быть снижение активности ферментов, катализирующих АТФ–зависимые метаболические реакции, меньшее использование АТФ миофибриллярной АТФазой в результате «Stunning», снижение активности сарколеммальной Na+, К+–АТФазы, Са++–АТФазы саркоплазматического ретикулума.
Следствием меньшей утилизации и деградации макроэргических фосфатов (КрФ, АТФ) при длительной ишемии является снижение внутриклеточного ацидоза, так как основным источником Н+ является распад АТФ. При ишемическом прекондиционировании регистрируется меньшее накопление недоокисленных продуктов гликолиза (пируватов, фосфоглицератов, лактатов и др.), что способствует сохранению осмолярности плазмы на допустимом уровне и предупреждает внутриклеточный отек кардиомиоцитов [1,5,6,7,9].
Новой стратегией в фармакологической защите сердца от ишемических и реперфузионных повреждений является использование ингибиторов Na+/H+–обменника в сарколемме. В нормальных условиях сарколеммальный Na+/H+–обменник не активирован. При ишемии в ответ на быстро развивающийся внутриклеточный ацидоз и, возможно, на другие стимулирующие факторы его активность повышается. Это приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации ионов Na+, которому также способствует ингибирование Na+/К+–АТФазы – основного механизма выведения Na+ из миоцита. В свою очередь, с накоплением ионов Na+ увеличивается вход ионов Са++ внутрь клетки через Na+/Са++–обменник, что способствует «Са++–перегрузке» (рис. 3). Ингибиторы Na+/H+ – обмена оказывают свое кардиозащитное действие при ишемии, частично блокируя эту последовательность ионного обмена при ишемии. Ишемическое прекондиционирование способно блокировать Na+/H+ – обменник на длительный период ишемии, уменьшая перегрузку ишемизированных кардиомиоцитов ионами Na+ и Са++ на стадии ранней реперфузии. К настоящему времени синтезировано несколько групп ингибиторов, обладающих исключительно высоким сродством к Na+/H+ – транспортеру и низким – к Na+/Са++ – обменнику и Na+/HСО3– – симпортеру.
Методами ядерно–магнитного резонанса и флюоресцентных красителей было показано, что блокирование Na+/H+ – обменника сопровождается снижением частоты реперфузионных аритмий, меньшее накопление Са++ в матриксе митохондрий. Одновременно отмечено уменьшение образования и выхода в интерстиций неорганических фосфатов – продуктов деградации АТФ, что косвенно свидетельствует о сохранении внутриклеточного фонда макроэргических фосфатов и снижении повреждений ультраструктуры кардиомиоцитов.
В настоящее время ингибирование Na+/H+ – переносчика стало методом защиты сердца, который все чаще применяется в клинике, к ним относится 4–изопропил–3–метилсульфонил–бензоилгуанидин–метансульфоната.
Таким образом, ишемия миокарда – несоответствие доставки кислорода коронарным кровотоком потребностям аэробного синтеза АТФ в митохондриях, необходимого для энергообеспечения насосной деятельности сердца при данной частоте сердечных сокращений, преднагрузке, постнагрузке и сократительном состоянии сердечной мышцы. При дефиците кислорода активизируется анаэробный путь синтеза АТФ через расщепление запасов гликогена с накоплением лактата, снижением внутриклеточного уровня рН и перегрузкой кардиомиоцитов ионами кальция, манифистируемое диастоло–систолической дисфункцией.
Периоды ишемических эпизодов сопровождаются последовательно совмещенными или разнесенными по времени адаптационно – дезадаптационными этапами: метаболическая адаптация – «ишемическое прекондиционирование» (реализация различных путей внутриклеточного метаболизма), функциональная адаптация – «гибернация миокарда» (снижение сократительной функции миокарда соответственно уровню энергофосфатов), биологическая реабилитация – «оглушенность миокарда» (восстановление сократительной функции) или гибель миокардиальных клеток (апоптоз).

Литература
1. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы – новая цель для кардиологов. Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2006. Т.5, №2 (26),73–78;
2. Коняхин А.Ю., Каменева Т.Р., Родионов Б.А. Коррекция ишемии миокарда: опыт применения триметазидина в терапии стенокардии напряжения. Фарматека. 2006. 19[134], 20 – 26;
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. 2–е издание. М., Бином. 2002;
4. Орлов Л.Л., Шилов А.М., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М., «Наука». 1987;
5. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. Кардиология. 9. 2005. 55–61;
6. Писаренко О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике. Кардиология. 9. 2005. 62–72;
7. Саидова М.А. Современные методы диагностики жизнеспособного миокарда. Кардиология. 9. 2005. 47–54;
8. Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы. Руководство по кардиологии. Минск. Белорусь. 2003. 277–289;
9. Соколова Р.И., Жданов В.С. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станинга» миокарда. Кардиология. 9. 2005. 71–78;
10. Цыпленкова В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий и оглушенный миокард». Кардиология. 9. 2005. 43–46;
11. Braunwald E. Heart Disease. Second Edition. 1984. W.B. Saunderes Company;
12. Opie L.H. Недавно выявленные ишемические синдромы и эндогенная цитопртекция миокарда и их роль в клинической кардиологии в прошлом и будущем. Медикография. 1999. 21 (2), 65–73.