Выделяют рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных средств. Рациональными считаются те, в которых препарат одной группы, усиливая антигипертензивный эффект, не увеличивает, а возможно, даже уменьшает побочное действие препарата другой группы.

Следует отметить, что взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ неоднократно пересматривались.

Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов появились в начале 1960–х годов. Они были представлены следующими составами: ре­зер­пин + гидралазин + гидрохлортиазид; a–метил­до­па + гидрохлортиазид; гидрохлортиазид + калий­сбе­ре­гаю­щие диуретики. В 70–е и 80–е годы ведущее место заняли комбинации с использованием диуретика, как правило, в высокой дозе, с β–адреноблокаторами или пре­паратами центрального действия. Следо­ва­тель­но, данные комбинации используются для лечения больных АГ уже почти 40 лет.

С появлением новых классов препаратов популярность комбинированной терапии уменьшилась. В середине 80–х годов доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Комбинированная терапия рекомендовалась на поздних этапах лечения. Монотерапия антигипертензивными препаратами в максимальных дозах сопровождалось, как правило, в разной степени выраженной активацией контррегуляторных или компенсаторных механизмов. Применение диуретиков, особенно в высоких дозах, приводило к активации симпато–адре­на­ловой и ренин–ангиотензиновой систем с возможной активацией вазопрессина.

В настоящее время маятник вернулся в исходное положение, что означает общее признание необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ. Самый последний виток в истории комбинированной гипотензивной терапии ознаменован появлением фиксированных комбинаций, не содержащих диуретика (антагонисты кальция + иАПФ; дигидропиридиновые антагонисты кальция + β–адреноблокаторы). Сейчас главным принципом является применение комбинаций в качестве тактики первого выбора у пациентов с АГ высокого риска независимо от степени повышения артериального давления (АД).

В таблице 1 приведены рациональные комбинации ан­тигипертензивных средств, нежелательные комбинации, а также некоторые существующие в настоящее вре­мя фиксированные комбинации.

К преимуществам фиксированных комбинаций антигипертензивных средств над произвольными относятся:

1. Простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению (как известно, эта приверженность обратно пропорциональна количеству принимаемых препаратов).

2. Потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинацию.

3. Увеличение количества «ответчиков» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта компонентов препарата.

4. Уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы препаратов, входящих в состав таблетки, так и за счет их взаимной нейтрализации.

5. Уменьшение стоимости лечения (фиксированные комбинации всегда дешевле, чем если бы назначались два компонента в тех же дозах по отдельности).

Комбинация β–блокатор и диуретик привлекает к себе внимание прежде всего из–за своей невысокой стоимости. Как известно из фармакоэкономических исследований, оба этих класса препаратов являются самыми дешевыми по сравнению с другими (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, α–блока­торы). Эта комбинация, безусловно, отвечает требованиям рациональности. Так, при их совместном применении нейтрализуется ряд побочных эффектов и контрегуляторных механизмов. β–блокаторы, будучи активными антигипертензивными препаратами, все же вызывают такие побочные явления, как задержка натрия и повышение тонуса периферических сосудов, что ослабляет их антигипертензивную эффективность. На­значение диуретиков, механизм действия которых связан с мочегонным и вазодилатирующим действием, при­водит к выведению жидкости из организма с потерей натрия и активацией ренин–ангио­тен­зин–аль­до­сте­ро­новой системы, что позволяет усилить действие β–бло­каторов, а также предотвратить или, по крайней мере, уменьшить негативные реакции, возникающие при назначении последних. β–блокаторы, в свою очередь, подавляя активность симпатической и ре­нин–ан­гио­тен­зин–аль­до­стероновой систем, усиливают антигипертензивное действие диуретиков и уменьшают выраженность нежелательных побочных реакций, связанных с их действием. Есть данные, что β–блокаторы препятствуют развитию гипокалиемии, возникающей при применении мочегонных препаратов.

Комбинацию диуретика β–блокатора и диуретика использовали в исследовании SHEP (Systolic Hyper­tension in the Elderly Program), в котором значительная часть пациентов принимала комбинацию хлорталидона и атенолола или плацебо (1993 г.). В нем участвовало почти 5 тысяч пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ; срок наблюдения составил 4,5 года. Безусловно, АД в достоверно большей степени снизилось в группе активной антигипертензивной терапии по сравнению с группой плацебо. На фоне лечения комбинацией β–блокатора и диуретика по сравнению с плацебо достоверно снизилась частота инсультов, аорто–ко­ро­нар­ного шунтирования и транслюминальной ангиопластики.

Однако у этой комбинации имеются существенные недостатки. Один из них – это тот факт, что оба компонента (β–блокатор и диуретик) негативно влияют на углеводный и липидный обмен и увеличивают риск развития сахарного диабета. Это было выявлено в целом ряде крупных исследований (АSCOT, LIFE, ALPINE и др.). Избежать этого можно при условии использования исключительно высокоселективных β–блокаторов, а также низких доз гидрохлортиазида или индапамида ретарда. Так, например, пролонгированный высокоселективный β–блокатор бисопролол, обладая высокой селективностью, абсолютно нейтрален в отношении угле­водного и липидного обмена, не ухудшает периферический кровоток. Имеются данные об улучшении на фо­не лечения бисопрололом перфузии мозга, то есть би­сопролол лишен подавляющего большинства побочных эффектов β–блокаторов. И все–таки комбинацию β–блокатора и диуретика в виде двухкомпонентной схе­мы не следует назначать, например, пациентам с ме­та­бо­лическим синдромом. В 3–й редакции Рос­сий­ских ре­комендаций по диагностике и лечению АГ (2008 г.) по этому поводу сказано: «При выборе комбинации β–адре­ноблокатора с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, карведилола или бисопролола с гидрохлортиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут. или индапамидом и избегать назначения этой комбинации больным с метаболическим синдромом и сахарным диабетом».

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилась новая фиксированная комбинация высокоселективного β–блокатора бисопролола 2,5/5/10 мг и гидрохлортиазида 6,25 мг – Лодоз. Следует особо отметить, что это единственная в настоящее время фиксированная комбинация β–блокатора и диуретика, которая отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивной терапии.

Данная комбинация, являясь рациональной и отвечающей всем требованиям, предъявляемым к современным антигипертензивным препаратам, обладает высокой эффективностью. Так, на фоне лечения Лодозом (все дозировки) целевого диастолического АД удается достичь у 71–84%, при этом на фоне приема Лодоза 2,5/6,25 мг целевого АД достигают почти 2/3 пациентов, а при использовании максимальной дозировки Лодоза (10/6,25 мг) – 80% пациентов.

Cнижение диастолического АД (ДАД) составляет 10,9 мм рт.ст. при назначении Лодоза 2,5/6,25 мг, при лечении Лодозом 5/6,25 мг – 12,6 мм рт.ст., а при терапии Лодозом 10/6,25 мг – 13,4 мм рт.ст. Обращает на себя внимание тот факт, что при назначении бисопролола в монотерапии в дозе 10 мг снижение ДАД сопоставимо с Лодозом 2,5/6,25 мг. А гидрохлортиазид в монотерапии даже в дозе 25 мг снижает ДАД лишь на 8,4 мм рт.ст. (рис. 1).

Однако более сложной задачей является нормализация систолического АД (САД). На фоне назначения Лодоза 2,5/6,25 мг снижение САД составляет 14 мм рт.ст., а Лодоза 5/6,25 мг и Лодоза 10/6,25 мг – 15,8 и 15,3 мм рт.ст. соответственно (рис. 2). В то же время назначение бисопролола в монотерапии даже в дозе 10 мг снижает САД лишь на 12,6 мм рт.ст., а гидрохлортиазида в дозе 25 мг – на 13,3 мм рт.ст. Лечение гидрохлортиазидом в дозе 6,25 мг в монотерапии обеспечивает снижение САД лишь на 6,2 мм рт.ст. Сле­до­ва­тель­но, в отношении как САД, так и ДАД рациональная комбинация высокоселективного β–блокатора бисопролола и диуретика гидрохлортиазида в малой дозе – фиксированный комбинированный препарат Лодоз – обладает высокой антигипертензивной эффективностью.

В отношении САД Лодоз в минимальной дозе (2,5/6,25 мг) обладает антигипертензивным эффектом, сопоставимым с амлодипином 5 мг (рис. 3). А ведь дигидропиридиновые антагонисты кальция являются самым мощным классом препаратов в отношении снижения САД. При этом опыт применения Лодоза свидетельствует о том, что 72% пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией реагируют на Лодоз в минимальной дозе – 2,5/6,25 мг, при этом снижение систолического АД составляет 20 мм рт.ст.

Из–за невысоких дозировок составных компонентов Лодоз отличает высокая переносимость – частота побочных эффектов сопоставима с таковой у плацебо (рис. 4). При этом отмена из–за неблагоприятных эффектов на фоне лечения Лодозом составляет 5,1% – меньше, чем на фоне плацебо (6,3%), и значимо меньше по сравнению с терапией амлодипином (почти 10%) и эналаприлом (7%).

Поскольку в состав Лодоза входит пролонгированный высокоселективный β–блокатор бисопролол, нейтральный в отношении углеводного и липидного обмена, а также малая доза гидрохлортиазида, неудивительно, что Лодоз не влияет на параметры углеводного, липидного, пуринового и электролитного обменов. Нейтральность Лодоза в отношении развития гипокалиемии связана и с упомянутым выше эффектом β–блокаторов по снижению частоты ее развития при совместном применении этих двух классов препаратов.

Депрессия также является побочным эффектом неселективных и малоселективных β–блокаторов. Однако Лодоз, в состав которого входит высокоселективный бисопролол, не только не усугубляет депрессию, а напротив, демонстрирует улучшение по шкале самооценки депрессии в отличие от амлодипина и эналаприла (различия с эналаприлом статистически достоверны) (рис. 5).

Наконец, самым известным побочным эффектом «старых» генераций β–блокаторов и диуретиков является снижение потенции у мужчин. В отношении β–бло­каторов это касается неселективных β–блока­торов, а также атенолола: частота развития эректильной дисфункции на фоне неселективных β–блокаторов в 2 раза выше, чем на фоне селективных (рис. 6). Имеются данные, что высокоселективный β–блокатор бисопролол даже улучшает ряд параметров сексуальной активности у мужчин. Неудивительно поэтому, что Лодоз в отношении частоты развития эректильной дисфункции показал себя даже лучше, чем амлодипин и эналаприл, назначенные в качестве монотерапии (рис. 7).

Таким образом, новая фиксированная комбинация β–блокатора и диуретика – Лодоз является единственной в своем классе, отвечающей современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, она лишена отрицательных свойств, присущих данному виду антигипертензивных комбинаций (отсутствие отрицательных эффектов на углеводный и липидный обмены, депрессию, сексуальную функцию у мужчин). Лодоз может применяться у всех пациентов с АГ, кроме больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, где Лодоз обязательно должен быть скомбинирован с ингибитором АПФ либо антагонистом рецепторов к ангиотензину II, либо с дигидропиридиновым антагонистом кальция. Особенно перспективным данный препарат представляется для лечения пожилых больных АГ в сочетании с ИБС и/или сердечной недостаточностью.

Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007.
2. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо Министерства Здравоохранения Российской Федерации – Москва, 2004. – 47 с.
3. Benetos A, Cosoli S, Safavian A, et al.: Efficacy, safety and effects on quality of life of Bisoprolol/Hydrochlorothiazide versus Amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am Heart J 2000; 140: e14.
4. DeQuattro V, Weir M. Bisoprolol fumarate/Hydrochlorothiazide 6.25 mg: A new low-dose option for first-line antihypertensive therapy. Advances in therapy 1993; 10 (5): 197-206.
5. Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: Treatment with Bisoprolol and Hydrochlorothiazide. Arch Intern Med. 1994; 154: 1461-1468.
6. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ, et al. First-line therapy option with low-dose Bisoprolol fumarate and low-dose Hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol. 1995; 35: 182-188.
7. Frishman WH. ZIAC National Hypertension Trial Report. March 1996.
8. Habib GB . Reappraisal of heart rate as a risk factor in the general population. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl H): H2-H10.
9. JNC VI/The Sixth Report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, NIH Publications 1997; No. 98-4080.
10. Lewin AJ, Leug MC, Targum S, et al. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of Bisoprolol 5/Hydrochlorothiazide 6.25 combination in patients with mild-to-moderate hypertension. Clin Cardiol. 1993; 16: 732-736.
11. Moser M, Black H. The role of combination therapy in the treatment of hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 73S-78S.
12. Neutel JM, Rolf CN, Valentine SN, et al. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild-to-moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6.25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril, and placebo. Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17: 33-45.
13. Papademetriou V, Neutel J, Naravan P, et al. Comparison of Bisoprolol and low dose Hydrochlorothiazide combination with Losartan, alone or in combination with Hydrochlorothiazide, in the treatment of hypertension: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Cardiovasc Rev Rep.; December 1998.
14. Prisant LM, Weir MR, Papademetriou V, et al. Low-dose drug combination therapy: An alternative first-line approach to hypertension treatment. Am Heart J. 1995; 130: 359-366.
15. Prisant LM, Neutel JM, Papademetriou V, et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment - Bisoprolol/Hydrochlorothiazide versus Amlodipine, Enalapril, and placebo: Combined analysis of comparative studies. Am J Ther .1998; 5: 313-321.
16. Prisant LM, Weir MR, Frishmanwh, et al.: Self reported Sexual Dysfunction in Men and Woman Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens. 1999; 1:22-26.
17. Prisant LM, Moser M: Hypertension in the Elderly. Arch Intern Med. 2000; 160: 283-289.
18. Weir MR, Prisant LM, Papademetriou V et al. Antihypertensive therapy and quality of life. Influence of blood pressure reduction, adverse events and prior antihypertensive therapy. Am J Hypertens. 1996; 9: 854-859.