Ишемическая болезнь сердца
Исследование SIGNIFY
Ранее проведенные исследования давали основания предполагать, что ивабрадин может улучшать прогноз у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и ЧСС 70 уд./мин и более. В исследовании SIGNIFY комбинированной первичной конечной точкой были смерть от любых сердечно-сосудистых причин или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) [представлено ESC Congress 2014, 31.08.; N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P.1091–1099]. В 1139 центрах 51 страны мира были включены 19 102 пациента с ЧСС ≥ 70 уд./мин, которые были рандомизированы на тех, кто принимал ивабрадин (n=9550) в дозе до 10 мг 2 р./сут, и тех, кто получал плацебо (n=9552).
Результаты исследования SIGNIFY (рис. 1) свидетельствуют о том, что ожидания, связанные с предполагаемым влиянием ивабрадина на прогноз у больных стабильной ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности и нормальной фракцией выброса левого желудочка, не оправдались. Не получено достоверных различий по числу первичных конечных точек между группами ивабрадина и плацебо (6,8% vs 6,4%; HR=1,08, р=0,2) при среднем сроке наблюдения около 28 мес. Препарат не повлиял на исходы у больных со стабильной ИБС без ХСН при добавлении к стандартной терапии. А в подгруппе больных с наличием стенокардии (ФК ≥II по Канадской классификации) отмечалось увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых причин и нефатального ИМ. Кроме того, у больных, принимавших ивабрадин в дозе 20 мг/сут, достоверно чаще имела место брадикардия, а у тех пациентов, которые получали его в комбинации с верапамилом, было отмечено ухудшение течения ИБС. Таким образом, по-прежнему ивабрадин рекомендуется для лечения стенокардии при наличии противопоказаний к β-блокаторам или вместе с ними – при недостаточной эффективности последних, а также больным с ХСН (с ФВ ЛЖ <35%) при ЧСС >70 уд./мин, несмотря на применение β-блокаторов в дозе 15 мг/сут.
Исследование PRESTIGE
Переходя от медикаментозного лечения ИБС к инвазивным методикам, хочется упомянуть слова проф. A. Kastrati (Германия), сказанные во время дискуссии о наиболее подходящих лечебных стратегиях при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ): «По-видимому, повышенный риск поздних тромбозов стентов с лекарственным покрытием – некая плата за значимое снижение частоты рестенозов».
В настоящее время проф. A. Kastrati и его коллеги проводят исследование PRESTIGE (PREvention of late Stent Thrombosis by an Interdisciplinary Global European effort) [представлено ESC Congress 2014, 31.08., Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. P. 2128–2129], в котором изучаются механизмы, приводящие к поздним (между 30 днем и 1 годом) и очень поздним (более 1 года) тромбозам стентов. Этот проект включает в себя фундаментальные исследования для изучения молекулярных и клеточных механизмов, приводящих к тромбозу стента, биоинженерные подходы для оценки новых внутрисосудистых визуализирующих методик и ряд клинических аспектов, объясняющих риски возникновения тромбоза стента. Разносторонность подходов и большее, чем в других подобных исследованиях, число наблюдений, надеются авторы, позволят прояснить данные вопросы.
Исследование BIOSCIENCE
Несмотря на заметный прогресс в изучении эффективности и безопасности применения биорастворимых стентов, остается еще ряд вопросов, на которые пытаются ответить проводимые исследования. Так, в период с февраля 2012 по май 2013 г. в 9 госпиталях Швейцарии в исследование BIOSCIENCE были включены 2119 больных со стабильной ИБС или острым коронарным синдромом (ОКС) [представлено ESC Congress 2014, 01.09.; The Lancet. doi: 10.1016/S0140–6736(14)61038–2]. Они были рандомизированы в 2 группы: группу первого в мире гибридного стента (сиролимус-покрытого и одновременно имеющего ультратонкий (60 мкм) каркас из биорастворимого полимера, который должен полностью раствориться через 2 года после имплантации) Orsiro (n=1063) и группу эверолимус-покрытого стента, имеющего тонкий (81 мкм) каркас из прочного полимера Xience Prime/Xpedition (n=1056). Обе группы больных в течение 12 мес. получали двойную антиагрегантную терапию.
Через 12 мес. наблюдения между двумя указанными группами не было найдено различий по числу комбинированных первичных конечных точек (сердечная смерть; ИМ, обусловленный поражением артерии, ранее подвергшейся стентированию; необходимость в повторной реваскуляризации) и любых из этих нежелательных событий в отдельности. Таким образом, Orsiro ни в чем не уступал Xience Prime/Xpedition. При этом было выявлено одно его преимущество: в подгруппе больных с ИМ с подъемом сегмента ST (которые составляли 20% от всех пациентов, включенных в исследование) у тех больных, кому был имплантирован биорастворимый стент, отмечалось меньшее число первичных конечных точек, чем у тех, которым стентирование проводилось с использованием стента из прочного полимера (3,3% vs 8,7%, р=0,024). Различия, найденные в указанных подгруппах, требуют проведения дальнейших исследований.
Дислипидемии
Программа исследований ODYSSEY
Что касается нового в плане липидоснижающей терапии, следует остановиться на программе исследований ODYSSEY (рис. 2) [представлено ESC Congress 2014, 31.08.; Cardiovasc. Drugs Ther. 2014. Vol. 28. P.281–289; Colhoun et al. BMC Cardiovasc. Disorders. 2014. Vol. 14. P. 121].
Алирокумаб является человеческим моноклональным антителом и относится к новому классу холестеринснижающих препаратов, известному как PCSK9-ингибиторы (ингибиторы протеин-конвертазы субтилизина/кексина типа 9). В исследовании ODYSSEY пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС) или высоким сердечно-сосудистым риском, обусловленным другими факторами, максимально нечувствительные к статинам и другой липидоснижающей терапии, были рандомизированы в 2 группы: тех, кто получал 150 мг алирокумаба каждые 2 нед. (n=1553), и получавших плацебо (n=788). Результаты 24-недельного наблюдения показали снижение уровня ХС-ЛПНП на 61% у больных в группе алирокумаба. В противоположность этому, у больных в группе плацебо отмечалось даже небольшое его повышение – на 0,8% (р<0,0001). Более того, 79% больных, получавших алирокумаб, достигли целевого уровня ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л, или 70 мг/дл), тогда как в группе плацебо их было всего 8%. Post-hoc анализ показал, что у тех больных, кто получал алирокумаб, относительный риск сердечно-сосудистых событий (таких как коронарная смерть, нефатальный ИМ, фатальный и нефатальный ишемические инсульты и нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации) был снижен на 54% (HR=0,46, р<0,01).
Исследования ODYSSEY-FH I и FH II оценивали эффект алирокумаба, назначенного тем больным с ГеСГХС, у которых уровень ХС-ЛПНП с помощью статинов и других липидоснижающих средств контролировался неадекватно. M. Farnier из Франции, представивший результаты этих двух исследований, сообщил, что в реальной жизни около 80% больных с ГеСГХС не достигают уровня ХС-ЛПНП 2,5 ммоль/л. Результаты 24-недельного наблюдения в FH I и FH II показали, что в первом из этих исследований уровень ХС-ЛПНП за обозначенный период снизился на 48,8% в группе алирокумаба и повысился на 9,1% – в группе плацебо (р<0,0001). Во втором исследовании у больных, получавших алирокумаб, снижение уровня ХС-ЛПНП составило также 48,7%, получавших плацебо – 2,8% (p<0,0001).
Исследование ODYSSEY COMBO II было посвящено оценке эффективности нового препарата у больных с высоким сердечно-сосудистым риском, у которых, несмотря на прием максимально переносимых доз статинов, не удалось достичь целевых уровней ХС-ЛПНП. Обнаружилось, что около 60% больных после ОКС не достигают предлагаемых международными рекомендациями целевых значений ХС-ЛПНП менее 1,8 ммоль/л. В этом исследовании пациенты с высоким риском были рандомизированы в соотношении 2:1 – алирокумаб 75 мг (n=479) или эзетимиб 10 мг (n=241) в сутки. К 24–й нед. уровень ХС-ЛПНП в первой группе оказался снижен на 50,6%, тогда как во второй – лишь на 20,7% (р<0,0001). К тому же, 77% больных из группы алирокумаба достигли при этом целевого значения ХС-ЛПНП, тогда как только у 45% больных из группы эзетимиба удалось добиться тех же результатов.
Анализ долгосрочного исследования (ODYSSEY LONG TERM) показал, что изучавшееся в нем липидоснижающее средство алирокумаб снижает частоту серьезных сердечно-сосудистых событий как при ГеСГХС, так и у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Три исследования, дополнившие результаты ODYSSEY, продемонстрировали, что алирокумаб эффективно снижает уровень ХС-ЛПНП в обеих указанных выше группах больных.
Результаты программы ODYSSEY свидетельствуют в пользу того, что PCSK9-ингибиторы осуществили в лечении гиперхолестеринемии прорыв, сравнимый с тем, который совершили статины в исследовании 4S в 1994 г.
Хроническая сердечная недостаточность
Исследование PARADIGM-HF
Одной из главных новостей на конгрессе ЕОК стали результаты исследования PARADIGM-HF [представлено ESC Congress 2014, 31.08.; N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P. 993–1004]. Экспериментальный препарат LCZ696, представляющий собой комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора неприлизина (ARNI) сакубитрила, оказался на 20% эффективнее в плане снижения смертности от сердечно-сосудистых причин у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), чем ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприл. Он более значимо снижал число смертей и частоту госпитализаций при ХСН, отличался лучшей переносимостью, чем эналаприл.
Исследование проводилось в 985 центрах 47 стран мира в период с декабря 2009 по январь 2013 г. Всего в исследование были включены 8442 пациента с II, III или IV функциональным классом недостаточности кровообращения (НК) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ ≤40%). Больные 2 р./сут получали либо по 200 мг LCZ696, либо по 10 мг эналаприла в дополнение к остальной рекомендованной терапии.
Первичной конечной точкой в описываемом исследовании была смертность от сердечно-сосудистых причин или частота госпитализаций, обусловленных прогрессированием явлений НК (рис. 3). Дизайн исследования также позволял определить различия в количестве смертей от различных сердечно-сосудистых причин. Изначально, при планировании протокола, 15% разница в смертности между LCZ696 и эналаприлом была определена как клинически значимая. Но когда выяснилось, что этот экспериментальный препарат на 20% снижает смертность от сердечно-сосудистых причин (HR=0,8, р<0,00004) (рис. 4), так же, как и риск возникновения первичной конечной точки – на 20% (HR=0,8, p<0,0000002), исследование было прекращено досрочно.
Исходы по вторичным точкам тоже были достоверно лучше, как и снижение смертности от всех причин (17% vs 19,8%, R-0,84, p<0,001 ) и переносимость препарата, оценивавшаяся по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией.
Таким образом, новый комбинированный препарат, по-видимому, окажется одним из наиболее эффективных средств в лечении ХСН.
Исследование CONFIRM
Согласно данным исследования ferric Carboxymalt Ose evaluatioN on perFormance in patients with Iron deficiency in combination with chronic Heart Failure (CONFIRM) [представлено ESC Congress 2014, 31.08.; Eur. Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehu385], лечение ХСН у больных с наличием клинических симптомов НК и дефицитом железа путем внутривенного введения карбоксимальтозата железа приводит к расширению функциональных возможностей, уменьшению симптомов и улучшению качества жизни пациентов. Недавно было предложено рассматривать свойственный для больных с ХСН дефицит железа как часто встречающееся сопутствующее заболевание (у ~50% больных), усугубляющее полиорганную недостаточность, снижающее качество жизни, повышающее смертность, причем все это – независимо от наличия или отсутствия анемии.
В исследование CONFIRM, проводившееся в 41 центре в 9 странах, включены 304 пациента. Они были рандомизированы для лечения карбоксимальтозатом железа или плацебо в течение 52 нед. В исследование включали пациентов с уровнем сывороточного железа менее 100 нг/мл. Если насыщение крови трансферрином оказывалось менее 20%, в таких случаях дефицитом железа считали его уровень в пределах от 100 до 300 нг/мл.
75% всех больных было достаточно двух инъекций препарата для коррекции и поддержания уровня сывороточного железа. Уже к 24-й нед. наблюдения пациенты, рандомизированные в группу активного лечения препаратом железа, при тесте 6-минутной ходьбы смогли пройти на 18 м больше. Функциональный класс НК по классификации NYHA уменьшился. У больных из группы плацебо к 24-й нед. дистанция, напротив, сократилась на 16 м. Всего 10 больных, получавших карбоксимальтозат железа, пришлось госпитализировать в связи с ухудшением сердечной недостаточности, тогда как в группе плацебо таких пациентов оказалось 32 (HR=0,39, p=0,009).
Медикаментозное сопровождение при кардиоверсии у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии
Исследование X-VeRT
Восстановление синусового ритма, показанное при наличии клинически выраженных симптомов, обусловленных наличием у больного фибрилляции предсердий (ФП), в отсутствие адекватной антикоагулянтной терапии ассоциировано с высоким риском тромбоэмболических осложнений (~5–7%). Использование варфарина и других антагонистов витамина К (АВК) в процессе подготовки и после кардиоверсии было ранее включено в международные клинические рекомендации. В настоящее время изучаются возможности применения в этой ситуации новых пероральных антикоагулянтов, что связано с наличием у АВК одного ощутимого недостатка – необходимости в длительном индивидуальном подборе дозы и постоянном дальнейшем контроле за уровнем МНО, который должен находиться в пределах целевых значений. Ривароксабан имеет в этом смысле определенные преимущества: при его приеме нет нужды в подобном лабораторном контроле, а эффект наступает через 2–4 ч от момента приема.
В исследование X-VeRT, проводившееся в 141 центре 16 стран, были включены 1504 пациента с запланированной электрической или фармакологической кардиоверсией по поводу ФП неклапанной этиологии. Участники протокола были рандомизированы либо в группу ривароксабана в дозе 20 мг/сут однократно (n=1002), либо АВК (варфарин или другие) (n=502). Кроме того, они были подразделены на подгруппы ранних (1–5 дней от рандомизации) и поздних (21–25 дней от рандомизации) кардиоверсий. Некоторые больные из второй подгруппы не смогли пройти процедуру в оговоренный временной интервал по причине имевшихся трудностей с подбором дозы АВК и достижением терапевтических значений МНО (95 из 96 таких больных состояли в группе АВК). Оказалось, что у лиц, которым восстановление синусового ритма проводилось в ранние сроки, частота комбинированной первичной конечной точки (инсульта или ТИА, периферических эмболий, ИМ или смерти от сердечно-сосудистых причин) значимо не отличалась и составила 0,71% в группе ривароксабана и 1,02% – в группе АВК. В подгруппе поздних кардиоверсий также не наблюдалось достоверных различий: 0,24 и 0,93% соответственно. При этом во второй подгруппе достоверно различались средние сроки от момента рандомизации до проведения кардиоверсии: у больных, получавших ривароксабан, он составил 22 дня, у тех, кто принимал АВК, – 30 дней (р<0,001). Клинически значимых различий по количеству нежелательных и серьезных неблагоприятных исходов не наблюдалось.
Таким образом, в исследовании X-VeRT [представлено ESC Congress 2014, 02.09.; Eur. Heart J. doi: 10.1093/eurheartj/ehu367] новый пероральный антикоагулянт ривароксабан продемонстрировал себя как эффективную и безопасную альтернативу АВК при восстановлении синусового ритма у больных с ФП неклапанной этиологии.
Новые клинические рекомендации Европейского общества кардиологов
На конгрессе было представлено 5 новых рекомендаций ЕОК.
В рекомендациях по внесердечным хирургическим вмешательствам у кардиологических больных в основном говорится об оценке риска хирургических вмешательств, предоперационных рисков и оптимального послеоперационного ведения больных с кардиологической патологией и различными сопутствующими заболеваниями. Также уделяется особое внимание использованию β-блокаторов в комплексной подготовке к оперативным вмешательствам [Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. P. 2383–2431].
Одним из наиболее важных нововведений в рекомендациях по гипертрофической кардиомиопатии в этом году стал новый калькулятор риска, в котором используются простые клинические показатели для определения 5-летнего риска внезапной сердечной смерти у данного контингента больных. Также в них говорится о целесообразности скринингового генетического обследования и показаниях к хирургической коррекции гипертрофии межжелудочковой перегородки при наличии выраженной обструкции выносящего тракта ЛЖ [Eur. Heart J. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284].
В рекомендациях по острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) впервые советуют использовать новые пероральные антикоагулянты (дабигатран и эдоксабан) для ее лечения. Эти рекомендации представляют собой исчерпывающее руководство по диагностике и лечению ТЭЛА и должны помочь клиницистам более точно стратифицировать риски у пациентов с возможной ТЭЛА и, соответственно, своевременно назначать необходимое лечение [Eur. Heart J. doi: 10.1093/eurheartj/ehu283].
Последние рекомендации по болезням аорты, опубликованные в 2001 г., были сфокусированы фактически только на диагностике и лечении диссекции аорты, в то время как рекомендации этого года охватывают проблему аневризм аорты, ее кальцинирования, врожденных заболеваний, приводящих к возникновению аневризм, воспалительных заболеваний (аортит) и опухолей аорты. Кроме того, в предыдущих рекомендациях речь в основном шла о проблемах грудной аорты, а настоящие рекомендации также включают в себя и заболевания брюшного ее отдела. Важно и то, что специальная комиссия по изучению данного вопроса разработала алгоритм действий при таком тяжелом состоянии, как острый аортальный синдром, что должно ускорить постановку диагноза и начало правильного лечения, а следовательно, и улучшать прогноз у этих больных [Eur. Heart J. doi:10.1093/ eurheartj/ehu281].
Руководство по реваскуляризации миокарда основано на системном анализе 100 исследований, в которых суммарно участвовали почти 100 тыс. (93 553) пациентов. Ключевым результатом указанного анализа оказалось то, что у больных со стабильной ИБС ЧКВ снижают риск смерти, ИМ и повторных реваскуляризаций по сравнению с медикаментозным лечением. Реваскуляризирующие процедуры с использованием любых стентов снижали риск повторных реваскуляризаций, в то время как на выживаемость влияло только использование стентов с лекарственным покрытием, и никакие другие технологии (рис. 5, 6) [Eur. Heart J. doi: 10.1093/ eurheartj/ehu278].
