Цели лечения
Существуют две основные цели фармакологического лечения больных стабильной ИБС: облегчение симптомов и предотвращение сердечно-сосудистых осложнений.
1. Облегчение симптомов стенокардии. Быстродействующие препараты нитроглицерина способны обеспечить немедленное облегчение симптомов стенокардии сразу после начала приступа или когда симптомы могут появиться (немедленное лечение или профилактика стенокардии). Антиишемические препараты, а также изменение образа жизни, регулярные физические тренировки, обучение пациента, реваскуляризация – все перечисленные методы играют свою роль в минимизации или ликвидации симптомов в течение длительного времени (долгосрочная профилактика).
2. Предотвращение возникновения сердечно-сосудистых событий. Усилия по предотвращению инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС в первую очередь направлены на снижение случаев острого тромбообразования и возникновения желудочковой дисфункции. Эти цели достигаются за счет фармакологических воздействий или изменения образа жизни и включают: 1) снижение прогрессирования атеросклеротической бляшки; 2) стабилизацию бляшки путем уменьшения воспаления; 3) предотвращение тромбоза, способствующего разрыву или эрозии бляшки. У пациентов с тяжелыми поражениями коронарных артерий, снабжающих большую площадь миокарда и имеющих высокий риск осложнений, сочетание фармакологической и реваскуляризирующей стратегий предлагает дополнительные возможности для улучшения прогноза за счет повышения перфузии миокарда или предоставления альтернативных путей перфузии.
В профилактике приступов стенокардии на первое место при комбинированной медикаментозной и реваскуляризирующей стратегии обычно выходят фармакологические препараты, снижающие нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде и улучшающие перфузию миокарда [2, 3]. Широко применяются три класса препаратов: органические нитраты, β-адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК).
Патоморфологическим субстратом стенокардии практически всегда являются атеросклеротические сужения коронарных артерий (КА). Стенокардия появляется во время физической нагрузки (ФН) или стрессовых ситуаций при наличии сужения просвета КА, как правило, не менее чем на 50–70%. Тяжесть стенокардии зависит от степени стеноза, его локализации, протяженности, количества стенозов, числа пораженных КА и индивидуального коллатерального кровотока. Степень стеноза, особенно эксцентрического, может варьировать в зависимости от изменения тонуса гладких мышц в области атеросклеротической бляшки (АБ), что проявляется в изменении переносимости ФН. Часто стенокардия по патогенезу является смешанной. Наряду с органическим атеросклеротическим поражением (фиксированной коронарной обструкцией) в ее возникновении играет роль преходящее уменьшение коронарного кровотока (динамический коронарный стеноз), обычно связанное с изменениями сосудистого тонуса, спазмом, дисфункцией эндотелия [4].
В последние годы, наряду со старейшими классами препаратов, такими как нитраты (и их производные), БАБ, БКК, к лечению ИБС могут быть добавлены другие средства с различным механизмом действия (ивабрадин, триметазидин, отчасти никорандил), а также новый препарат ранолазин, косвенно предотвращающий перегрузку внутриклеточным кальцием, участвующим в снижении ишемии миокарда и являющимся полезным дополнением к основному лечению (табл. 1). В рекомендациях ESC [1] указаны и те препараты, прием которых не приводит к облегчению течения стабильной ИБС и улучшению прогноза больных.
Антиишемические препараты
Нитраты
Нитраты способствуют расширению артериол и венозной вазодилатации, что приводит к купированию синдрома стенокардии напряжения. Нитраты реализуют свое действие благодаря активному компоненту – оксиду азота (NO), и снижению преднагрузки [5, 6].
Препараты короткого действия при приступе стенокардии напряжения. Прием сублингвально нитроглицерина является стандартом начальной терапии стенокардии напряжения. При возникновении стенокардии пациент должен остановиться, присесть (положение стоя провоцирует обморок, а в положении лежа – усиливается венозный возврат и работа сердца) и принять нитроглицерин сублингвально (0,3–0,6 мг). Принимать препарат следует каждые 5 мин., пока боль не пройдет, либо когда суммарная доза 1,2 мг была принята в течение 15 мин. Нитроглицерин спрей действует быстрее. Нитроглицерин рекомендуется использовать в профилактических целях, когда стенокардию можно ожидать либо предсказать, например, физическая активность после еды, эмоциональный стресс, сексуальная активность, выход на улицу в холодную погоду [3].
Изосорбида динитрат (5 мг под язык) помогает прервать приступы стенокардии в течение приблизительно 1 ч. Поскольку изосорбида динитрат превращается в печени в фармакологически активный метаболит изосорбид-5-мононитрат, его антиангинальное действие наступает медленнее (в течение 3–4 мин.), чем у нитроглицерина. После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты длятся в течение нескольких часов, создавая более длительную защиту против стенокардии, чем при сублингвальном приеме нитроглицерина [7].
Нитраты длительного действия для профилактики стенокардии. Нитраты длительного действия неэффективны, если их назначают непрерывно регулярно в течение продолжительного времени и без свободного от них периода, составляющего около 8–10 ч (развитие толерантности к нитратам). Прогрессирование эндотелиальной дисфункции является потенциальным осложнением нитратов длительного действия, поэтому наблюдающееся в общей практике рутинное использование нитратов длительного действия в качестве терапии первой линии у больных стенокардией напряжения необходимо пересмотреть [1, 3].
Изосорбида динитрат (пероральный препарат) часто назначают для профилактики стенокардии. В сравнительном плацебо-контролируемом исследовании было показано, что продолжительность физической нагрузки значительно повышалась в течение 6–8 ч после однократного перорального приема препарата в дозах 15–120 мг; но только в течение 2 ч – после приема той же дозы 4 р./сут, несмотря на более высокую концентрацию препарата в плазме крови [7]. Рекомендуется эксцентричное назначение таблеток изосорбида динитрата медленного освобождения 2 р./сут, при этом доза 40 мг утром и через 7 ч повторный прием 40 мг не превосходили плацебо в больших многоцентровых исследованиях [7] .
Мононитраты имеют аналогичные дозировки и действие, оказываемое изосорбида динитратами. Толерантности к нитратам можно избежать путем изменения дозы и времени введения, а также с помощью назначения препаратов медленного высвобождения [8, 9]. Таким образом, препараты мононитратов быстрого высвобождения следует применять 2 р./сут либо назначать очень высокие дозы пролонгированных мононитратов также 2 р./сут для получения длительного антиангинального эффекта. Длительная терапия с помощью изозорбида-5-мононитрата может вызывать эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс и выраженное увеличение экспрессии сосудистого эндотелина-1, что является неблагоприятным фактором (увеличивает частоту коронарных событий) у больных, перенесших ИМ [3].
Трансдермальные пластыри нитроглицерина не дают 24-часового эффекта при длительном использовании. Прерывистое использование с интервалом 12 ч позволяет получить эффект на 3–5 ч. Однако нет данных об эффективности второй и третьей доз пластыря при длительном приеме.
Побочные эффекты нитратов. Гипотония является наиболее серьезным, а головные боли (ацетилсалициловая кислота (АСК) может их уменьшить) – наиболее распространенным побочным эффектом нитратов (табл. 2). У многих больных, пользующихся нитратами длительного действия, быстро развивается толерантность. Предотвратить ее возникновение и поддерживать эффективность лечения позволяет уменьшение концентрации нитратов до низкого уровня на 8–12 ч в течение суток. Оно может быть достигнуто назначением препаратов только в то время суток, когда возникновение приступов наиболее вероятно.
Лекарственные взаимодействия. При приеме нитратов с БКК отмечается усиление сосудорасширяющего эффекта. Серьезная гипотония может возникнуть при приеме нитратов с селективными блокаторами фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) (силденафил и др.), которые применяются при эректильной дисфункции и для лечения легочной гипертензии. Силденафил снижает АД на 8,4/5,5 мм рт. ст. и более значительно при приеме нитратов. Нитраты не должны применяться с α-адреноблокаторами у больных с заболеваниями простаты. У мужчин с проблемами предстательной железы, принимающих тамсулозин (α1-блокатор адренорецепторов простаты), возможно назначение нитратов.
Молсидомин. Является прямым донатором оксида азота (NО), обладает антиишемическим действием, схожим с изосорбида динитратом [10]. Препарат пролонгированного действия, назначается в дозе 16 мг 1 р./сут. Доза молсидомина 8 мг 2 р./сут так же эффективна, как 16 мг 1 р./сут.
Бета-адреноблокаторы (БАБ)
БАБ действуют непосредственно на сердце, уменьшая ЧСС, сократимость, атриовентрикулярную (АВ) проводимость и эктопическую активность. Кроме того, они могут увеличить перфузию в ишемизированных областях, продлевая диастолу и увеличивая сосудистое сопротивление в неишемизированных областях. У пациентов после ИМ прием БАБ снижает на 30% риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ [11, 12]. Таким образом, БАБ могут защищать пациентов со стабильной ИБС от сердечно-сосудистых осложнений, но без подтверждающих доказательств при плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
Однако недавно проведенный ретроспективный анализ REACH регистр [13] подтвердил, что у пациентов с любым фактором риска ИБС, перенесенным ранее ИМ или с ИБС без ИМ применение β-блокаторов не ассоциировалось со снижением риска сердечно-сосудистых событий. Однако в проведенном анализе не хватает статистической мощности исследования и рандомизированной оценки результатов лечения. Среди остальных ограничений в этом исследовании следует отметить, что большинство испытаний БАБ у пациентов после ИМ проводили перед осуществлением других вторичных профилактических вмешательств, таких как назначение статинов и ингибиторов АПФ, тем самым оставляя неопределенность в отношении эффективности БАБ при добавлении к современным терапевтическим стратегиям.
Доказано, что БАБ эффективны в борьбе со стенокардией при ФН, они повышают мощность нагрузки и снижают как симптоматическую, так и бессимптомную ишемию миокарда. Что касается контроля стенокардии, то БАБ и БКК обладают одинаковым эффектом [14–16]. БАБ можно комбинировать с дигидропиридинами. Однако комбинация БАБ с верапамилом и дилтиаземом должна быть исключена в связи с риском брадикардии или АВ-блокады. Наиболее широко в Европе используют БАБ с преимущественной блокадой β1-рецепторов, такие как метопролол, бисопролол, атенолол или небиволол; также часто применяется карведилол – неселективный β-α1-блокатор [17]. Все перечисленные БАБ снижают кардиальные события у пациентов с сердечной недостаточностью [18]. БАБ должны быть первой линией антиангинальных препаратов при стабильной ИБС у пациентов без противопоказаний. Небиволол и бисопролол частично выделяются почками, в то время как карведилол и метопролол метаболизируются в печени, следовательно, последние имеют более высокий уровень безопасности у больных с заболеванием почек.
В многочисленных исследованиях было показано, что БАБ существенно уменьшают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни больных, перенесших ИМ. БАБ значительно улучшают прогноз жизни больных в том случае, если ИБС осложнена сердечной недостаточностью (СН). БАБ оказывают антиангинальное, гипотензивное действие, уменьшают ЧСС, обладают антиаритмическими и антиадренергическими свойствами, угнетают синоатриальную (СА) и (АВ) проводимость, а также сократимость миокарда [12]. БАБ являются препаратами первой линии при назначении антиангиальной терапии у пациентов со стабильной стенокардией при отсутствии противопоказаний. Между БАБ существуют некоторые различия, определяющие выбор конкретного препарата у конкретного больного.
Под кардиоселективностью понимают соотношение блокирующего действия в отношении β1-адренорецепторов, находящихся в сердце, и β2-адренорецепторов, расположенных преимущественно в бронхах и периферических сосудах. В настоящее время очевидно, что предпочтение следует отдавать селективным БАБ. Они реже, чем неселективные БАБ, обладают побочными действиями. Их эффективность была доказана в крупных клинических исследованиях. Такие данные были получены при использовании метопролола замедленного высвобождения, бисопролола, небиволола, карведилола. Поэтому эти БАБ рекомендуют назначать больным, перенесшим ИМ. По выраженности кардиоселективности различают неселективные (пропранолол, пиндолол) и относительно кардиоселективные БАБ (атенолол, бисопролол, метопролол, небиволол). Наибольшей кардиоселективностью обладают бисопролол и небиволол. Кардиоселективность дозозависима, она существенно уменьшается или нивелируется при использовании БАБ в высоких дозах. БАБ эффективно устраняют ишемию миокарда и увеличивают толерантность к нагрузке у больных со стенокардией. Свидетельств преимущества каких-либо препаратов нет, но иногда больной лучше отвечает на определенный БАБ. Внезапная отмена БАБ способна вызвать утяжеление стенокардии, поэтому снижать дозу следует постепенно. Из БАБ при длительной вторичной профилактике после ИМ доказана эффективность карведилола, метопролола и пропранолола. На эффект этих препаратов при стабильной стенокардии можно рассчитывать лишь в том случае, если при их назначении достигают отчетливой блокады β-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать ЧСС покоя в пределах 55–60 уд./мин. У больных с более выраженной стенокардией можно уменьшать ЧСС до 50 уд./мин. при условии, что такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и не развивается АВ-блокада.
Основные побочные эффекты. Все БАБ уменьшают ЧСС и могут подавлять сократимость миокарда. Их нельзя назначать больным с синдромом слабости синусового узла (СССУ) и АВ-блокадой II–III ст. без функционирующего искусственного водителя ритма. БАБ потенциально способны вызывать СН или ухудшать ее течение; однако при длительном применении с медленным ступенчатым увеличением дозы ряд БАБ положительно влияют на прогноз у больных с хронической ХСН. БАБ (как неселективные, так и относительно кардиоселективные) способны вызвать бронхоспазм. Это действие потенциально очень опасно у больных с бронхиальной астмой, тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), поэтому таким больным БАБ назначать не следует. Только в случаях, когда польза от БАБ несомненна, альтернативное лечение отсутствует и нет бронхообструктивного синдрома, можно использовать один из кардиоселективных БАБ (с крайней осторожностью, под контролем врача, начиная с очень низких доз и предпочтительнее – с короткодействующих препаратов) (табл. 1).
Применение БАБ может сопровождаться чувством слабости, повышенной утомляемостью, нарушениями сна с кошмарными сновидениями (менее характерно для водорастворимых БАБ (атенолол)), похолоданием конечностей (менее характерно для невысоких доз кардиоселективных БАБ и препаратов с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуталол, окспренолол)). Комбинированной терапии БАБ с БКК (верапамилом и дилтиаземом) следует избегать из-за риска развития брадикардии или АВ-блокады. В качестве абсолютного противопоказания к применению БАБ рассматривают только критическую ишемию нижних конечностей. Сахарный диабет (СД) не является противопоказанием к применению БАБ. Однако они могут приводить к некоторому снижению толерантности к глюкозе и изменять метаболические и вегетативные реакции на гипогликемию. При СД предпочтительнее назначать кардиоселективные препараты. У больных СД с частыми эпизодами гипогликемии БАБ применять не следует.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК)
В настоящее время нет данных, подтверждающих благоприятное влияние БКК на прогноз у больных неосложненной стабильной стенокардией, хотя препараты этой группы, снижающие ЧСС, могут быть альтернативой БАБ (в случае их плохой переносимости) у больных, перенесших ИМ и не страдающих СН. По химической структуре различают производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин, нимодипин, фелодипин и др.), бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламина (верапамил).
БКК, рефлекторно увеличивающие ЧСС (производные дигидропиридина) препятствуют перемещению ионов кальция через кальциевые каналы преимущественно L-типа. Воздействуют на кардиомиоциты (уменьшают сократимость миокарда), клетки проводящей системы сердца (подавляют образование и проведение электрических импульсов), гладкомышечные клетки артерий (снижают тонус коронарных и периферических сосудов). БКК различаются точками приложения действия, поэтому их терапевтические эффекты варьируют в гораздо большей степени, чем у БАБ. Дигидропиридины в большей степени действуют на артериолы, верапамил влияет преимущественно на миокард, дилтиазем занимает промежуточное положение. С практической точки зрения выделяют БКК, рефлекторно увеличивающие ЧСС (производные дигидропиридина) и уменьшающие ЧСС (верапамил и дилтиазем), по действию во многом сходные с БАБ. Среди дигидропиридинов имеются короткодействующие (нифедипин и др.) и длительно действующие препараты (амлодипин, лацидипин, в меньшей степени фелодипин). Короткодействующие дигидропиридины (особенно нифедипин) способствуют рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы в ответ на быстрое снижение АД с возникновением тахикардии, что нежелательно и потенциально опасно, особенно у больных ИБС. Это влияние менее выражено при использовании лекарственных форм с замедленным высвобождением и при одновременном назначении БАБ.
Нифедипин расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и расширяет коронарные и периферические артерии. По сравнению с верапамилом оказывает более выраженное действие на сосуды и меньшее на сердце, не обладает антиаритмической активностью. Отрицательному инотропному эффекту нифедипина противостоит уменьшение нагрузки на миокард за счет снижения общего периферического сопротивления. Препараты нифедипина короткого действия не рекомендуют для лечения стенокардии и АГ, поскольку их использование может сопровождаться быстрым и непредсказуемым снижением АД с рефлекторной активацией симпатической нервной системы и тахикардией.
Амлодипин – длительно действующий дигидропиридин; в большей степени влияет на гладкую мускулатуру артериол, чем на сократимость и проводимость миокарда, не обладает антиаритмической активностью. Назначается при АГ, стенокардии. Противопоказания: гиперчувствительнось (в т. ч. к другим дигидропиридинам), тяжелая артериальная гипотония (САД <90 мм рт. ст.), обострение ИБС (без одновременного применения БАБ), выраженный стеноз устья аорты (табл. 2). Побочные эффекты: боль в животе, тошнота, сердцебиение, покраснение кожи, головная боль, головокружение, расстройства сна, слабость, периферические отеки; реже – нарушения со стороны ЖКТ, сухость во рту, нарушения вкуса. С осторожностью назначать при печеночной недостаточности (уменьшить дозу), хронической СН или выраженной сократительной дисфункции ЛЖ, обострении КБС, стенозе устья аорты или субаортальном стенозе; избегать резкой отмены (возможность усугубления стенокардии).
Амлодипин и фелодипин сходны с нифедипином, но практически не снижают сократимости миокарда. Они имеют большую продолжительность действия и могут назначаться 1 р./сут. Пролонгированные лекарственные формы нифедипина, амлодипин и фелодипин используют для лечения АГ и стенокардии. Они оказывают выраженное положительное действие при формах стенокардии, обусловленных спазмом коронарных артерий.
Лацидипин и лерканидипин используют только для лечения АГ. Наиболее частые побочные эффекты дигидропиридинов связаны с вазодилатацией: прилив жара и головная боль (обычно уменьшается через несколько дней), отеки лодыжек (только частично уменьшаются при назначении диуретиков).
Верапамил используют для лечения стенокардии, АГ и нарушений ритма сердца. Он оказывает наиболее выраженное негативное инотропное действие, уменьшает ЧСС, может замедлить СА- и AВ-проводимость. Препарат способствует утяжелению СН и нарушений проводимости, в высоких дозах может вызвать артериальную гипотонию, поэтому не должен использоваться в комбинации с БАБ. Противопоказания: выраженная артериальная гипотония и брадикардия; СН или выраженное нарушение сократительной функции ЛЖ; СССУ, СА-блокада, AВ-блокада II–III ст. (если не установлен искусственный водитель ритма сердца); фибрилляция или трепетание предсердий при синдроме WPW, желудочковая тахикардия. Побочные эффекты: запор; реже – тошнота, рвота, прилив крови к лицу, головная боль, головокружение, слабость, отеки лодыжек; редко: преходящее нарушение функции печени, миалгия, артралгия, парестезии, гинекомастия и гиперплазия десен при длительном лечении; после внутривенного введения или в высоких дозах: артериальная гипотония, СН, брадикардия, внутрисердечная блокада, асистолия. Предостережения: AВ-блокада I ст., острая фаза ИМ, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, почечная и печеночная недостаточность (при тяжелой – уменьшить дозу); резкая отмена может спровоцировать утяжеление стенокардии.
Дилтиазем эффективен при стенокардии и нарушениях ритма сердца, длительно действующие лекарственные формы используют для лечения АГ. Дает менее выраженный отрицательный инотропный эффект по сравнению с верапамилом; существенное уменьшение сократимости миокарда возникает реже, однако из-за риска брадикардии его с осторожностью следует использовать в сочетании с БАБ. Дилтиазем, с его низким профилем побочных эффектов, имеет преимущество по сравнению с верапамилом при лечении стенокардии напряжения.
Ивабрадин
Недавно был создан новый класс антиангинальных препаратов – ингибиторы If-каналов клеток синусового узла, селективно урежающие синусовый ритм [19]. Их первый представитель ивабрадин показал выраженный антиангинальный эффект, сопоставимый с эффектом БАБ [19, 20]. Появились данные об усилении антиишемического эффекта при добавлении ивабрадина к атенололу при безопасности этой комбинации [21]. Ивабрадин был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) для терапии хронической стабильной стенокардии у пациентов с непереносимостью или недостаточно контролируемой БАБ ЧСС (более 60 уд./мин.) при синусовом ритме.
По результатам исследования BEAUTIFUL [22], назначение ивабрадина больным стабильной стенокардией, с дисфункцией ЛЖ и при ЧСС >70 уд./мин. снижает повышенный риск развития ИМ на 36% и частоту процедур реваскуляризации миокарда – на 30%. Ивабрадин селективно подавляет If-каналы синусового узла, дозозависимо снижает ЧСС. Препарат не влияет на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков; практически не изменяет общее периферическое сопротивление и АД. Назначается при стабильной стенокардии: у больных с синусовым ритмом при невозможности использовать БАБ из-за противопоказаний или непереносимости, а также в сочетании с ними. При хронической СН ивабрадин назначают для снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных с синусовым ритмом и ЧСС >70 уд./мин.
Противопоказания: ЧСС <60 уд./мин., выраженная артериальная гипотония, нестабильная стенокардия и острый ИМ, синдром СССУ, СА-блокада, АВ-блокада III ст., искусственный водитель ритма сердца, одновременный прием мощных ингибиторов цитохрома Р4503A4 (кетоконазол, антибиотики-макролиды, ингибиторы ВИЧ-протеаз), тяжелая печеночная недостаточность, возраст до 18 лет. К побочным эффектам относятся: брадикардия, АВ-блокада, желудочковые экстрасистолы, головная боль, головокружение, фотопсия и затуманенность зрения; реже: тошнота, запор, понос, сердцебиение, суправентрикулярная экстрасистолия, одышка, мышечные спазмы, эозинофилия, повышение концентрации мочевой кислоты, креатинина. С осторожностью следует назначать ивабрадин при недавнем нарушении мозгового кровообращения, АВ-блокаде II ст., фибрилляции предсердий и других аритмиях (лечение неэффективно), артериальной гипотонии, печеночной и тяжелой почечной недостаточности, при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, умеренных ингибиторов цитохрома Р4503A4 (грейпфрутового сока, верапамила, дилтиазема). При сочетании с амиодароном, дизопирамидом и другими лекарственными средствами (ЛС), удлиняющими интервал QT, увеличивается риск брадикардии и желудочковой аритмии; выраженное повышение концентрации наблюдается при одновременном применении кларитромицина, эритромицина, телитромицина, дилтиазема, верапамила, кетоконазола, интраконазола, грейпфрутового сока (исключить совместное применение); при стабильной стенокардии назначают перорально 5 мг 2 р./сут (у пожилых – 2,5 мг 2 р./сут), при необходимости через 3–4 нед. – увеличение дозы до 7,5 мг 2 р./сут, при плохой переносимости – уменьшение дозы до 2,5 мг 2 р/сут.
Никорандил
Никорандил – нитратный производный никотинамида, рекомендуется для предупреждения и длительного лечения стенокардии [23], может дополнительно назначаться к терапии БАБ или БКК, а также в монотерапии при противопоказаниях к ним или непереносимости. Особенности строения молекулы никорандила обеспечивают двойной механизм его действия: активацию АТФ-зависимых калиевых каналов и нитратоподобное действие. Никорандил расширяет эпикардиальные коронарные артерии и стимулирует АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов. Кроме того, никорандил воспроизводит эффект ишемического прекондиционирования – адаптации миокарда к повторным эпизодам ишемии [23]. Уникальность никорандила заключается в том, что он в отличие от БАБ, БКК и нитратов не только оказывает антиангинальное действие, но и влияет на прогноз стабильной ИБС. В крупных многоцентровых исследованиях была продемонстрирована способность никорандила уменьшать число неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной стенокардией. Так, в проспективном исследовании IONA продолжительностью 1,6 лет у 5126 пациентов со стабильной стенокардией на терапии никорандилом было показано уменьшение сердечно-сосудистых осложнений на 14% (относительный риск 0,86; p<0,027) [24]. Тем не менее, об облегчении симптомов не сообщалось. Длительное применение никорандила способствует стабилизации коронарных атеросклеротических бляшек у пациентов со стабильной стенокардией, нормализует функцию эндотелия и способствует уменьшению выраженности свободнорадикального окисления [25]. Никорандил эффективен также у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. На практике была продемонстрирована способность никорандила снижать частоту развития аритмий, что также связано с моделированием феномена ишемического прекондиционирования. Имеются данные о положительном влиянии никорандила на мозговое кровообращение. В обзоре 20 проспективных контролируемых исследований было показано, что число побочных эффектов на фоне приема никорандила сравнимо с таковым при терапии нитратами, БАБ, БКК, однако никорандил в отличие от БКК не влияет на уровень АД и ЧСС [23]. Никорандил не вызывает развития толерантности, не влияет на проводимость и сократимость миокарда, липидный обмен и метаболизм глюкозы. Прием никорандила обеспечивает одновременное снижение пред- и посленагрузки на левый желудочек, но приводит лишь к минимальному влиянию на гемодинамику.
Наиболее частые побочные эффекты никорандила – головная боль (3,5–9,5%) и головокружение (0,65%). Иногда побочные эффекты включают оральные, кишечные и перианальные язвы. Для снижения вероятности развития побочных реакций целесообразно начинать терапию низкими дозами никорандила с последующим титрованием до достижения желаемого клинического эффекта.
Триметазидин
В основе антиишемического действия триметазидина лежит его способность повышать синтез аденозинтрифосфорной кислоты в кардиомиоцитах при недостаточном поступлении кислорода за счет частичного переключения метаболизма миокарда с окисления жирных кислот на менее кислородозатратный путь – окисление глюкозы [26]. Это увеличивает коронарный резерв, хотя антиангинальный эффект триметазидина происходит не за счет снижения ЧСС и сократимости миокарда или вазодилатации. Триметазидин способен уменьшать ишемию миокарда на ранних этапах ее развития (на уровне метаболических нарушений) и тем самым предотвращать возникновение ее более поздних проявлений – ангинозной боли, нарушений ритма сердца, снижения сократительной способности миокарда [27].
Триметазидин по сравнению с плацебо значительно сокращает частоту еженедельных приступов стенокардии, потребление нитратов и время наступления выраженной депрессии сегмента ST при нагрузочных пробах. Триметазидин возможно использовать либо как добавление к стандартной терапии, либо как замену ей при ее плохой переносимости. Препарат не применяется в США, но широко используется в Европе, в РФ и в более чем 80 странах мира. Триметазидин может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности БАБ, БКК и нитратов, а также в качестве альтернативы при их непереносимости или противопоказаниях к применению [1]. Влияние триметазидина на прогноз не было изучено в больших исследованиях. Препарат противопоказан при болезни Паркинсона и расстройстве движений, треморе, мышечной ригидности, синдроме беспокойных ног [28, 29].
Ранолазин
Это частичный ингибитор окисления жирных кислот, у которого установлены антиангинальные свойства. Он является селективным ингибитором поздних натриевых каналов, которые предотвращают перегрузку внутриклеточным кальцием ─ негативным фактором при ишемии миокарда. Ранолазин снижает сократимость, жесткость миокардиальной стенки, оказывает антиишемический эффект и улучшает перфузию миокарда без изменения сердечного ритма и АД [30, 31]. Антиангинальная эффективность ранолазина была показана в нескольких исследованиях у больных ИБС со стабильной стенокардией. Препарат метаболического действия, он снижает потребность миокарда в кислороде. Ранолазин показан для применения в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у тех пациентов, у которых остаются симптомы при приеме традиционных средств. По сравнению с плацебо ранолазин снижал частоту приступов стенокардии и увеличивал толерантность к физической нагрузке в большом исследовании у пациентов со стенокардией, перенесших острый коронарный синдром [32].
При приеме препарата может происходить удлинение интервала QT на ЭКГ (приблизительно на 6 миллисекунд на максимально рекомендуемой дозе), хотя этот факт и не считается ответственным за феномен torsades de pointes, особенно у пациентов, которые испытывают головокружение. Ранолазин также снижает гликированный гемоглобин (HbA1c) у больных СД, но механизм и последствия этого пока не установлены. Комбинированная терапия ранолазином (1000 мг 2 р./сут) с симвастатином увеличивает концентрацию в плазме симвастатина и его активного метаболита в 2 раза. Ранолазин хорошо переносится, побочные эффекты: запор, тошнота, головокружение и головная боль встречаются редко. Частота синкопе при приеме ранолазина ─ менее 1%.
Аллопуринол
Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, которая снижает мочевую кислоту у больных с подагрой и обладает также антиангинальным действием. Имеется ограниченное число клинических доказательств, но в рандомизированном перекрестном исследовании 65 пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца назначение аллопуринола в дозе 600 мг/сут увеличивало время нагрузки до появления ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ и до появления болей в грудной клетке [33]. При нарушении функции почек такие высокие дозы аллопуринола могут вызывать токсические побочные эффекты. При лечении в оптимальных дозах больных со стабильной ИБС аллопуринол снижал сосудистый оксидативный стресс.
Другие препараты
Анальгетики. Использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и традиционных неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) было связано с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий в последних клинических испытаниях при лечении артрита и профилактике рака и поэтому не рекомендуется [34, 35]. У больных с повышенным риском сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, которые нуждаются в снятии боли, рекомендуется начать лечение с ацетаминофена или АСК в самой низкой эффективной дозе, особенно при краткосрочной потребности. Если для адекватного обезболивания требуется применение НПВП, эти средства должны быть использованы в самых низких эффективных дозах и в течение возможно короткого времени. У больных с атеросклеротическими сосудистыми заболеваниями при стабильной ИБС, если необходимо лечение, в частности НПВП, по другим причинам необходимо назначать низкие дозы АСК для обеспечения эффективного ингибирования тромбоцитов.
Пациентам с низким АД антиангинальные препараты необходимо назначать с очень низких доз, с преимущественным использованием препаратов, не влияющих или ограниченно влияющих на АД, таких как ивабрадин (у больных с синусовым ритмом), ранолазин или триметазидин.
Пациенты с низкой ЧСС. Несколько исследований показали, что увеличение ЧСС в покое является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов со стабильной ИБС. Существует линейная зависимость между ЧСС в покое и основными сердечно-сосудистыми событиями со стойким снижением последних при низкой ЧСС [22]. Применения БАБ, ивабрадина, урежающих пульс БКК следует избегать либо при необходимости назначать с осторожностью и с очень низких доз.
Стратегия лечения
В таблице 1 обобщается медикаментозное лечение больных стабильной коронарной болезнью сердца [1]. Эта общая стратегия может быть скорректирована в соответствии с наличием у пациента сопутствующих заболеваний, противопоказаний, личных предпочтений и стоимости лекарств. Медикаментозное лечение состоит из комбинации по крайней мере одного препарата для облегчения стенокардии плюс препараты для улучшения прогноза (дезагреганты, гиполипидемические средства, ингибиторы АПФ), а также использования нитроглицерина сублингвально для снятия приступов боли в груди.
В качестве первой линии лечения рекомендуются БАБ или БКК с добавлением короткодействующих нитратов для контроля симптомов и ЧСС. Если симптомы не контролируются, рекомендуется переход на другой вариант (БКК или БАБ) либо сочетание БАК с дигидропиридиновыми БКК. Комбинация урежающих пульс БКК с БАБ не рекомендуется. Другие антиангинальные препараты могут быть использованы в качестве второй линии терапии, когда симптомы контролируются неудовлетворительно. У отдельных пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к БАБ и БКК препараты второго ряда могут быть использованы в качестве первой линии терапии. В таблице 1 указаны общепринятые классы рекомендаций и уровни доказательств [1,18].
Профилактика сердечно-сосудистых событий оптимально достигается назначением антиагрегантов (низкие дозы АСК, ингибиторы P2Y12-тромбоцитов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор) и статинов. У некоторых пациентов может быть рассмотрено использование ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина.
Литература
1. Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ent296.
2. Palaniswamy C., Aronow W.S. Treatment of stable angina pectoris // Am. J. Ther. 2011. Vol. 18(5). P. e138–е152.
3. Henderson R.F., O’Flynn N. Management of stable angina: summary of NICE guidance // Heart. 2012. Vol. 98. P.500–507.
4. Pepine C.J., Douglas P.S. Rethinking stable ischemic heart disease. Is this the beginning of a new era? // JACC. 2012. Vol. 60, № 11. P. 957–959.
5. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy // JACC. 2004. Vol. 44(3). P. 632–634.
6. Opie L.Y., Horowitz J.D. Nitrates and newer anti-anginals // Drugs for the Heart. 8th ed: Elsevier, 2012.
7. Thadani U., Fung H.L., Darke A.C., Parker J.O. Oral isosorbide dinitrate in angina pectoris: comparison of duration of action an dose-response relation during acute and sustained therapy // Am. J. Cardiol. 1982. Vol. 49. P. 411–419.
8. Parker J.O. Eccentric dosing with isocorbide-5-mononitrate in angina pectoris // Am. J. Cardiol.1993. Vol. 72. P. 871–876.
9. Chrysant S.G., Glasser S.P., Bittar N. et al. Efficacy and safety of extended-release isosorbide mononitrate for stable effort angina pectoris // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 72. P. 1249–1256.
10. Wagner F., Gohlke-Barwolf C., Trenk D. et al. Differences in the antiishaemic effects of molsidomine and isosorbide dinitrate (ISDN) during acute ands short-term administration in stable angina pectoris // Eur. Heart J. 1991. Vol. 12. P. 994–999.
11. Yusuf S., Wittes J., Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart diseasae. I. Treatments following myocardial infarction // JAMA. 1988. Vol. 260. P. 2088–2093.
12. Reiter M.J. Cardiovascular drug class specificity: β-blockers // Progress in Cardiovas Dis. 2004. Vol. 47, №.1. P.11–33.
13. Bangalore S., Steg G., Deedwania P. et al. Beta-Bloker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease // JAMA. 2012. Vol. 308(13). P. 1340–1349.
14. Meyer T.E., Adnams C., Commerford P. Compararion of the efficacy of atenolol and combination with slow-release nifedipine in chronic stable angina // Cardiovas. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. P.909–913.
15. Fox K.M., Mulcahy D., Findlay I. et al. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET).Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemia burden in 608 patients with stable angina // The TIBET Study Group. Eur. Heart J. 1996. Vol. 17. P. 96–103.
16. Rehngvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. 1996. Vol. 17. P. 76–81.
17. Jonsson G., Abdelnoor M., Muller C. et al. A comparison of the two beta-blockers carvedilol and atenolol on left ventricular ejection fraction and clinical endpoints after myocardial infarction; a single-centre, randomized study of 232 patients // Cardiol. 2005. Vol. 103(3). P. 148–155.
18. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K. et al.) // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 1341–1381.
19. Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2529–2536.
20. Tendera M., Borer J.S., Tardif J.C. Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris // Cardiol. 2009. Vol. 114(2). P.116–125.
21. Tardif J.C., Ponikoski P., Kahan T. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo- controlled trial // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 540–548.
22. Fox K., Ferrari R., Tendera M. et al. BEAUTIFUL Study (the morBidity-mortality EvALUaTion of thе If inhibitor ivabradine in patients with cоronary disease and left ventricULar disfunction // Am. Heart J. 2006. Vol. 152. P. 860–866.
23. Horinaka S. Use of Nicorandil in cardiovascular disease and its optimization // Drugs. 2011. Vol. 71, № 9. P. 1105–1119.
24. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1269–1275.
25. Izumiya Y., Kojima S., Araki S. et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris // Atherosclerosis. 2011. Vol. 214. P. 415–421.
26. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. Vol. 37(2). P. 279–288.
27. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. Vol. 5(4). P. 271–278.
28. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 19(4): CD003614.
29. Questions and answers on the review of medicines containing trimetazidine (20 mg tablets, 35 mg modified release tablet and 20 mg/ml oral salution), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Trimetazidine_31/WC500129195.pdf (9 March 2012).
30. Stone P.Y. The Anti-Ischemic Mechanism of Action of Ranolazine in Stable Ischemic Heart Disease // JACC. 2010. Vol. 56(12). P. 934–942.
31. Di Monaco, Sestito A. The patient with chronic ischemic heart disease. Role of ranolazine in management of stable angina // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012. Vol. 16(12). P. 1611–1636.
32. Wilson S.R., Scirica B.M., Braunwald E. еt al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53(17). P. 1510–1516.
33. Noman A., Ang D.S., Ogston S. et al. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: a randomized, placebo controlled crossover trial // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2161–2167.
34. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors // JAMA. 2001. Vol. 286. P. 954–959.
35. Solomon S.D., McMurray J.J., Pfeffer M.A. et al. Cardiovascular risk associated with colecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1071–1080.
