Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
31598
22 июля 2013
Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время считается главенствующей. В кардиоваскулярном континууме АГ находится среди факторов риска, а главным патофизиологическим механизмом поражения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII). АТII является ключевым компонентом РААС – эффектором, который реализует вазоконстрикцию, задержку натрия, активацию симпатической нервной системы, клеточную пролиферацию и гипертрофию, развитие оксидативного стресса и процессов воспаления сосудистой стенки.
В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, – ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды [1]. Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин – мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное – обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина – причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» – образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ [2].
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы – неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин – фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрийуретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) [3, 4]. Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома [4].
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида [4].
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате – к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 [3].
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием – ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) [1–3].
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат – 8,9:0,5; фазидоприлат – 5,1:9,8; сампатрилат – 8,0:1,2 [1]. В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ [5, 6].
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов [7]. Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла – 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) [8]. Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина [4].
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, – илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП [9]. При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона [9]. Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4–8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6–12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно [9]. По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1–1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) [2]. Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат – блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 – LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства [11]. В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200–400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160–320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. [11]. Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ [12]. Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка – маркер повышения активности натрийуретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования [2]. Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А–тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип – вазодилатация [13]. В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация [14]. Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов [15]. Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина – бозентан – в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла [16]. Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии [17, 18]. В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана [19]. Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 [14]. Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание – лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу – ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) [2]. Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрийуретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований [20]. В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина
Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пероральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, – алискирен – был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24–40 ч), внепочечный путь элиминации [21]. Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150–300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7–13 и 14,1–15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД – на 7,8–10,3 и 10,3–12,3 мм рт.ст. [22]. Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) [23], регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) [24]. Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150–300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% – через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) [23]. Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ [25]. В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина – был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Литература
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383–389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591–600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856–1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615–620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920–926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526–528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103–111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49–61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401–414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255–1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387–1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356–363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452–459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1–4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784–790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423–1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824–830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527–535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755–763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1–8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72–83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503–2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483–490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398–2404.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» – образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ [2].
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы – неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин – фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрийуретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) [3, 4]. Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома [4].
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида [4].
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате – к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 [3].
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием – ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) [1–3].
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат – 8,9:0,5; фазидоприлат – 5,1:9,8; сампатрилат – 8,0:1,2 [1]. В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ [5, 6].
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов [7]. Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла – 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) [8]. Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина [4].
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, – илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП [9]. При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона [9]. Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4–8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6–12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно [9]. По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1–1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) [2]. Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат – блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 – LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства [11]. В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200–400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160–320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. [11]. Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ [12]. Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка – маркер повышения активности натрийуретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования [2]. Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А–тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип – вазодилатация [13]. В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация [14]. Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов [15]. Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина – бозентан – в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла [16]. Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии [17, 18]. В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана [19]. Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 [14]. Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание – лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу – ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) [2]. Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрийуретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований [20]. В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина
Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пероральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, – алискирен – был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24–40 ч), внепочечный путь элиминации [21]. Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150–300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7–13 и 14,1–15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД – на 7,8–10,3 и 10,3–12,3 мм рт.ст. [22]. Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) [23], регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) [24]. Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150–300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% – через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) [23]. Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ [25]. В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина – был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Литература
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383–389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591–600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856–1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615–620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920–926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526–528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103–111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49–61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401–414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255–1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387–1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356–363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452–459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1–4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784–790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423–1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824–830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527–535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755–763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1–8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72–83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503–2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483–490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398–2404.
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
19 апреля 2024
Диспансеризация для оценки репродуктивного здоровья
Ближайшие конференции
Читать дальше