Сахарный диабет (СД): как инсулинозависимый (ИЗСД), так и инсулинонезависимый (ИНЗСД) является мощным независимым фактором риска коронарной болезни сердца. Атеросклероз служит причиной гибели 80% больных сахарным диабетом, причем 75% из них умирает от ишемической болезни сердца (ИБС).
Среди антиишемических препаратов при лечении стенокардии у больных СД используются все классы медикаментов с гемодинамическими эффектами. По данным Jones и соавт., b-адреноблокаторы у больных СД и перенесших ИМ в 1,8 раза снижают показатели смертности [1]. Однако врачи часто избегают назначения b-блокаторов у больных СД, особенно при наличии ИЗСД, учитывая, что они могут пролонгировать и маскировать гипогликемию (в меньшей степени указанные нежелательные свойства выражены у кардиоселективных b-блокаторов). Антагонисты кальция - эффективные антиангинальные средства, однако их влияние на смертность у больных СД не установлено. Положительным для больных СД является отсутствие у антагонистов кальция нежелательных влияний на уровень глюкозы и показателей липидтранспортной системы крови. Нитраты - эффективные антиангинальные средства, однако данных, свидетельствующих об их влиянии на прогноз больных ИБС, в том числе и в сочетании с СД, нет. Известно, что у больных СД может увеличиваться толерантность к нитратам.
В последние годы сформировалось еще одно направление антиангинальной терапии, направленное на коррекцию метаболизма миокарда, которое представляется особенно важным у больных СД и стенокардией, учитывая наличие метаболических расстройств кардиомиоцитов при СД.
В нормальных условиях кардиомиоциты получают энергию в виде АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, при этом основными энергетическими субстратами для кардиомиоцита являются глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). Ацетил-КоА образуется двумя путями: 1) окисление пировиноградной кислоты (ПВК) и 2) путем b-окисления СЖК. При адекватном кровоснабжении миокарда от 60 до 90% ацетил-КоА образуется за счет b-окисления СЖК, а остальные 10-40% за счет декарбоксилирования ПВК. Примерно половина внутриклеточной ПВК образуется в цепи гликолиза, вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует больше кислорода для синтеза эквивалентного количества АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия.
При СД повышается содержание СЖК в крови, при отсутствии кетоза ускоряется процесс их окисления [2]. Кетоновые тела также могут окисляться до ацетилкоэнзима А. Однако при нормальном углеводном обмене, даже при очень выраженном кетозе их концентрация в артериальной крови мала, чтобы считать значимым энергетическим субстратом для миокарда. При СД кетоз развивается часто и кетоновые тела становятся важным источником ацетил–КоА.
Снижение скорости гликолиза при СД связано не только с уменьшением поступления глюкозы в клетку, но и с уменьшением экспрессии основных ферментов гликолиза. Мощными ингибиторами гликолиза в миокарде являются высокие концентрации СЖК и кетоновых тел. Таким образом, при СД синтез ацетил–КоА идет в основном за счет окисления СЖК и кетоновых тел. При этом уменьшается поглощение глюкозы клетками и снижается скорость гликолиза.
Триметазидин (ТМЗ) изменяет метаболизм миокарда за счет переориентации метаболического пути образования энергии от жирных кислот в сторону глюкозы. При ишемии ТМЗ увеличивает общую утилизацию глюкозы за счет окислительного декарбоксилирования и гликолиза. Предполагают, что увеличение метаболизма глюкозы происходит за счет гликолиза или увеличения окислительного декарбоксилирования параллельно со снижением окисления СЖК. ТМЗ во время ишемии уменьшает b-окисление СЖК. В начале 2000 года был установлено, что ТМЗ ингибирует 3-кетоацилКоАтиолазу - последний фермент в цепи митохондриального b-окисления СЖК [3]. Сохраняющиеся при этом СЖК используются клеткой для восстановления фосфолипидных мембран [4].
Принимая во внимание нарушения метаболизма кардиомиоцитов при СД и особенно при сочетании его с ИБС, есть основания полагать, что применение ТМЗ будет эффективным при указанной патологии. На сегодняшний день клиническая эффективность ТМЗ у больных стабильной стенокардией доказана не только в сравнении с плацебо, но и при сравнении с антагонистами кальция и b-блокаторами [5,6], показана его адитивная эффективность в комбинированной терапии с основными классами антиангинальных препаратов [7], что позволило Европейской ассоциации кардиологов рекомендовать его в качестве антиангинального препарата [8].
Об эффективности ТМЗ у больных ИБС в сочетании можно судить по результатам фрагмента исследования TRIMPOL, организованного в Польше и включившего в себя 700 больных стабильной стенокардией. В исследование включали больных с ангиографически документированным коронарным атеросклерозом или после перенесенного инфаркта миокарда [9]. Протокол исследования предусматривал две последовательные нагрузочные пробы, проведенные на обычной для больного терапии нитратами, b-блокаторами, нитратами и антагонистами кальция, которые должны были быть воспроизводимы (различия Ј 20%). После чего на 4 недели больным к подобранной терапии добавлялся ТМЗ в суточной дозе 60 мг, а при завершении курса повторялась нагрузочная проба. После 4-х недельной терапии ТМЗ отмечалось увеличение времени до появления депрессии ST на 1 мм с 301,6±129,4 до 358,3±145,8 секунд, p<0,01, а также времени до появления симптомов стенокардии с 238,3±171,6 до 400,0±153,0 секунд, p<0,01. Кроме того, месячный курс терапии ТМЗ способствовал снижению ФК стенокардии в среднем по группе с 1,78 до 1,39, p<0,01, среднему количеству приступов стенокардии за неделю с 4,79 до 3,06, p<0,01 и количеству потребленного нитроглицерина с 4,2 до 2,29 таблеток, p<0,01. Большинство больных (98%) отметили хорошую или очень хорошую переносимость препарата, 8% больных отметили побочные эффекты в виде желудочно-кишечных расстройств и запоров. Ни у одного из больных не было отмечено влияния препарата на показатели гемодинамики и уровень глюкозы. Результаты исследования TRIMPOL показали эффективность и хорошую переносимость триметазидина в комбинации с другими антиангинальными препаратами.
1. Jonas M., Reicher-Reiss H., Boyko V. et al. Usefulness of beta-blocker therapy in patients with non-insulinin-dependent diabetes mellitus and coronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 77: 1273-7.
2. Stanley W.C. Metabolic dysfunction in the diabetic heart. In: The diabetic coronary patient. London: Science Press, 1999; 13-28.
3. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial Long-Chain 3-Ketoacyl-Coenzym A Thiolase. Circ Res. 2000; 8в: 580-8.
4. Setex E., Grynberg A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mollecular and cellular biochemistry 1997; 175: 153-62
5. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P., Viena P., Disederi A. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study. Cardiovasc Drugs Ther. 1990; 4: 853-9.
6. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S., Cokkinos D., Dargie H., Mathes P.
Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina: comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol. 1994; 3: 279-88.
7. Michaelides A.P. Antianginal efficacy of the combination trimetazidine- propranolol compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina. Clin Drug Invest. 1997; 13: 8-14.
8. Task forse of the European Society of Cardiology. Management of stable angina. Eur Heart J. 1997; 18: 394-413.
9. Szwed H., Pachocki R. Domzal-Bochenska M. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronaray diabetic patients: a substudy from TRIMPOL-1. Cardiovasc Drug Ther 1999; 13: 217-22.
Триметазидин –
Предуктал (торговое название)
(Servier)
