Тромбозы как артериальные, так и венозные представляют собой важную проблему современной медицины. Следствием артериальных тромбозов является развитие таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей. Венозные тромбозы объединяют два тесно связанных друг с другом по условиям возникновения и клинической манифестации заболевания: тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Эти связанные между собой заболевания часто приводят к фатальному исходу и развитию таких осложнений, как легочная гипертензия и посттромбофлебитический синдром.
Несмотря на имеющиеся существенные различия в патогенезе артериальных и венозных тромбозов, общим для них является активация системы гемокоагуляции. Ключевыми ферментами каскада коагуляции являются тромбин и фактор Ха. Тромбин – многофункциональный фермент и, помимо превращения фибриногена в фибрин, он является мощным индуктором агрегации тромбоцитов, способен усиливать свое собственное образование, а при взаимодействии с рецепторами на неповрежденном эндотелии активирует также противосвертывающую систему. Тромбин принимает участие и в процессах заживления тканей, регулирует систему фибринолиза. Фактор Ха является общим для внешнего и внутреннего пути активации свертывания крови. Этот фактор в составе протромбиназного комплекса активирует образование тромбина. Известно, что количество активированного фактора, образуемого из неактивных предшественников, существенно увеличивается на каждом уровне каскада коагуляции [1]. В частности, было подсчитано, что одна молекула фактора Ха катализирует образование около 1000 молекул тромбина. Таким образом, инактивация Ха фактора представляется предпочтительнее прямого воздействия на тромбин, и в связи с этим неудивительно, что именно он выбран в качестве основной мишени для современных антикоагулянтов.
Антикоагулянтные препараты являются обязательным компонентом терапии артериальных и венозных тромбозов. Инъекционные формы антикоагулянтов представлены нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (НМГ), пентасахаридами (фондапаринукс, идрапаринукс) и прямыми ингибиторами тромбина (гирудин, аргатробан, бивалирудин). Для осуществления антикоагулянтной функции гепаринам и пентасахаридам необходим кофактор – антитромбин III, поэтому их еще называют непрямыми ингибиторами тромбина. Эффективность инъекционных форм антикоагулянтов доказана при всех формах острого коронарного синдрома (ОКС) и венозных тромбозах. Гепарины и бивалирудин также необходимы при проведении коронароангиографии (КАГ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), а также для антикоагулянтной поддержки при кардиоверсии у больных мерцательной аритмией (МА).
Антагонисты витамина К (варфарин), традиционно называемые в нашей стране непрямыми антикоагулянтами, угнетая образование в печени четырех витамин К–зависимых белков, в конечном итоге также уменьша­ют тромбинообразование. Эти препараты на сегодняшний день являются единственными оральными антикоагулянтами, продемонстрировавшими свою эффективность с точки зрения доказательной медицины. Анта­го­нисты витамина К показаны при длительном лечении больных, переживших эпизод ТГВ/ТЭЛА, а также для профилактики инсульта и системных эмболий при МА и у пациентов с искусственными кла­панами сердца. В на­стоящее время проводятся крупные клинические испытания с использованием пероральных прямых ингибиторов Х фактора (апиксабана и ривароксабана) при различных состояниях, требующих длительной антитромботической терапии (ОКС, МА, ТГВ/ТЭЛА).
Гепарин (НФГ) – наиболее «старый» представитель группы антикоагулянтов, известен более 90 лет. В 1970 г. Rosenberg с соавт. описали его антикоагулянтное дей­ствие, связанное со взаимодействием с антитромби­ном III. Гепарин представляет собой гетерогенную смесь полисахаридов, отличающихся друг от друга: молекулярным весом, фармакологическими свойствами, антикоагулянтной активностью. Только около трети молекул НФГ связывается с антитромбином III и обеспе­чи­вает его основной антикоагулянтный эффект. Ком­плекс гепарин–антитромбин III инактивирует не­сколько активированных факторов свертывания: тромбин, Ха, IXa, XIa, ХIIa. Однако наиболее чувствительными к ингибированию комплексом гепарин–анти­тромбин III явля­ют­ся тромбин и Ха–фактор. Моле­кулярные механизмы ин­гибирования тромбина и Ха–фактора отличаются друг от друга. Для ингибирования тромбина гепарин дол­жен связаться как с антитромбином III, так и с тромбином. Причем для связи с тромбином молекула гепарина должна быть длинной и содержать не менее 18 са­ха­розных остатков. Это необходимо, так как гепарин в дан­ном случае выполняет роль не только активатора ан­ти­тромбина III, но и матрицы, обеспечивающей эффек­тивное взаимодействие ингибитора и фермента. В то же время для ингибирования Ха–фактора необходима только связь гепарина с антитромбином III – связь гепарина с Ха фактором не нужна. Для активации антиромбина III гепарином достаточно только наличия высокоаффинного пентасахарида, синтетическая модифицированная мо­лекула которого и представляет собой новый антикоагулянтный препарат – фондапаринукс (Арикстра).
К сожалению, у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них – вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Внутривенный (в/в) способ введения препарата предпочтителен, так как биодоступность при подкожном (п/к) способе введения еще ниже. При проведении терапии НФГ следует избегать назначения фиксированных доз препарата, а подбирать ее в соответствии с массой тела больного, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Терапевтическое «окно» значений АЧТВ достаточно узкое – 50–75 с, или 1,5–2,5 раза от существующей в лаборатории нормы. Более высокие значения АЧТВ ассоциируются с увеличением риска кровотечений, без дополнительных клинических преимуществ, а при значениях АЧТВ менее 50 с терапевтический эффект сомнителен. Следствием этого является необ­хо­димость частого мониторирования значений АЧТВ. Дополнительная трудность заключается также и в том, что тест определения АЧТВ не стандартизован. Име­ют­ся различия в чувствительности определения АЧТВ среди реактивов, выпускаемых разными производителями. В настоящее время рекомендуется калибровать диапазон терапевтических значений АЧТВ для каждого используемого реактива.
Антикоагулянтный эффект НФГ прекращается через несколько часов после окончания в/в инфузии, и нередки случаи возникновения «синдрома отмены» препарата, который связан с реактивацией системы гемокоагуляции, несмотря на сопутствующую антитромбоцитарную терапию. НФГ связывается не только с белками плазмы, но также с эндотелиальными клетками, тромбоцитами, макрофагами и др., что вызывает определенную непредсказуемость действия препарата. Помимо хорошо известных геморрагических осложнений, на фоне терапии НФГ могут наблюдаться артериальные и венозные тромбозы. Следует упомянуть о гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), которая может возникнуть через 5–10 дней лечения гепарином. ГИТ в три раза чаще возникает при использовании НФГ, чем при применении НМГ, и связана с образованием аутоантител к 4–тромбоцитарному фактору, измененному под действием гепарина. Критерием ГИТ является снижение тромбоцитов на 50% от исходного уровня через 5–10 суток терапии гепарином. Опасность ГИТ заключается в возникновении тромботических осложнений или некрозов кожи вследствие тромбозов мироциркуляторного русла. Тромбозы, возникающие на фоне ГИТ, связаны с активацией тромбоцитов циркулирующими в кровотоке антителами и могут быть как артериальными, так и венозными. Примерно у 25–30% от всех случаев ГИТ тромбоциты снижаются в самом начале лечения гепарином и, как правило, это случается у пациентов, недавно получавших гепарин и имеющих антитела к тромбоцитам.
Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и надропарин) лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении артериальных и венозных тромбозов. Они в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ – 38%), позволяющей вводить эти препараты п/к без уменьшения эффекта в сравнении с в/в введением. Низкомо­лекулярные гепарины обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. В отличие от нефракционированного НМГ обладают преимущественно анти–Ха–фактор активностью. НМГ менее чувствительны к 4–тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений. Следует отметить, что способы получения НМГ отличаются друг от друга, что сказывается на их фармакокинетических свойствах и антикоагулянтной активности. Соотношение анти–Ха– и антитромбиновой активностей также различается и колеблется от 2:1 до 4:1. Несмотря на объединяющее название НМГ, каждый препарат данной группы обладает своими уникальными свойствами, поэтому нельзя автоматически экстраполировать ре­зультаты клинических исследований с применением одного препарата на другой. Так, например, клинические преимущества перед НФГ в отношении снижения риска смерти, инфаркта миокарда и потребности в экстренной реваскуляризации у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ были отмечены только при применении эноксапарина [2]. Относительно использования дальтепарина и надропарина у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ известно только то, что по эффективности они не уступают внутривенному введению НФГ [3,4].
Фондапаринукс (Арикстра) – первый синтетический селективный ингибитор активированного Х–факто­ра, одобренный к клиническому применению. Хими­ческая структура фондапаринукса базируется на природной структуре высокоаффинного к антитромбину III пентасахарида, содержащегося в НФГ и НМГ [5]. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс потенциирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтра­лизация фактора Ха прерывает каскад коагуляции, ингибирует генерацию тромбина и, следовательно, тромбообразование. Фондапаринукс не инактивирует уже образовавшийся тромбин и не влияет на тромбоциты. Вследствие 100%–ной биодоступности после подкожного введения и периода полужизни 17 ч препарат достаточно назначать один раз в день. Фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как тромбиновое, протромбиновое время/МНО, активированное время свертывания. В высоких концентрациях препарат способен слабо влиять на значения АЧТВ. Фондапаринукс не образует комплексов с 4–тромбоцитарным фактором, и не описано ни одного случая ГИТ при его применении. Около 70% фондапаринукса выводится в неизмененном виде через почки. Выведение фондапаринукса уменьшается при нарушении функции почек и может повышать риск развития кровотечений.
Фондапаринукс изучался в 5 исследованиях у больных ОКС [6–10], из которых два – OASIS–5 и OASIS–6 [9–10] – были крупномасштабными исследованиями 3 фазы, давшими начало последующим рекомендациям по применению препарата. Доза фондапаринукса в 2,5 мг/сут. была признана лучшей по профилю эффективность/безопасность в исследованиях 2–й фазы [7,8] и в последующем применялась в OASIS–5 и 6.
В исследовании OASIS–5 [9] сравнивалась эффективность и безопасность применения фондапаринукса в сравнении с эноксапарином у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Было включено 20 078 больных с клинической картиной ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ в течение 24 ч от появления симптомов. Они были рандомизированы на две группы: получавших эноксапарин 1 мг/кг – 2 раза/сут. или фондапаринукс 2,5 мг/сут. Продолжительность назначения обоих препаратов в среднем составила 5, максимум 8 дней, период наблюдения – 180 дней. По влиянию на первичную конечную точку (смерть, инфаркт миокарда, рефрактерная ишемия за 9 дней) эффективность обоих лекарств оказалась одинаковой, но применение фондапаринукса в сравнении с эноксапарином сопровождалось достоверным уменьшением числа крупных кровотечений за тот же период времени (2,2% vs 4,1%, p<0,001 соответственно). Снижение количества больших кровотечений на фоне фондапаринукса отмечалось как у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. (2,4% против 9,9%, p–0,001), так и у лиц c клиренсом креатинина > 30 мл/мин (2,2% против 4,0%, p<0,001).
Большие кровотечения являются независимым предиктором смертельных исходов, количество которых достоверно уменьшилось на терапии фондапаринуксом за 30 дней и 6 мес. наблюдения в сравнении с эноксапарином (2,9% против 3,5%, p–0,02 и 5,8% против 6,5%, p–0,05) соответственно. Суммарное количество случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта за 6 ме­с. наблюдения также оказалось ниже при назначении фондапаринукса. Единственной клинической проблемой при применении фондапаринукса оказалось существенное относительное увеличение частоты тромбозов катетеров при проведении ЧКВ, хотя их абсолютное количество было небольшим в обеих группах (8/3104 – при назначении эноксапарина, 29/3135 – фондапаринукса).
Результаты исследования OASIS–5, а также данные международных регистров, выявившие негативное влияние геморрагических осложнений на исходы больных ОКС, потребовали выработки новых подходов к решению данной проблемы. Актуальность проблемы геморрагических осложнений также подкрепляется фактом все более широкого внедрения инвазивной тактики лечения больных ОКС и необходимости сопутствующей агрессивной антитромботической терапии. В 2007 г. в рекомендациях Европейского общества кардиологов впервые было указано, что при выборе антикоагулянтного препарата для лечения пациентов с ОКС следует учитывать риск развития кровотечений [11]. Риск кровотечений возрастает с увеличением доз и длительности лечения, при комбинировании нескольких антитромботических препаратов, при смене антикоагулянтов, у лиц пожилого возраста, при нарушении функции почек, небольшой массе тела, у больных женского пола, при сниженном уровне гемоглобина и инвазивных вмешательствах. Подчеркивается, что у больных с высоким риском кровотечений следует отдавать предпочтение препаратам, обладающим минимальным риском геморрагических осложнений.
Выбор антикоагулянтного препарата также основывается на трех возможных стратегиях ведения больных ОКС без подъемов сегмента ST: неотложной инвазивной, ранней инвазивной и консервативной [11]. При неотложной инвазивной стратегии, которая предусматривает проведение КАГ или ЧКВ в течение первых двух часов у больных высокого риска сосудистых осложнений (с рефрактерной стенокардией, развивающимся мелкоочаговым ИМ, рецидивирующей стенокардией, наличием депрессий сегмента ST или отрицательных зубцов T на ЭКГ, признаками сердечной недостаточности, кардиогенного шока, жизнеугрожающими аритмиями) начинать антикоагулянтную терапию с назначения фондапаринукса не рекомендуется. В данной ситуации предпочтительнее использовать другие антикоагулянты – эноксапарин, НФГ и бивалирудин.
В неургентных ситуациях, когда речь идет о выборе между ранней инвазивной и консервативной стратегией, рекомендуется назначение фондапаринукса как препарата, обладающего лучшим профилем эффективности/безопасности. При проведении ЧКВ рекомендовано продолжать лечение во время процедуры тем антикоагулянтным препаратом, которым был выбран изначально (это может быть НФГ, эноксапарин или бивалирудин). Но в случае начатой терапии фондапаринуксом при ЧКВ дополнительно вводится болюс НФГ из расчета 50–100 ед. на кг веса для профилактики риска развития тромбоза катетера. Для уменьшения риска кровотечения плановое ЧКВ следует проводить по возможности не ранее чем через 24 ч после введения последней дозы фондапаринукса. После проведения ЧКВ антикоагулянты могут быть отменены в течение 24 ч. При консервативной стратегии продолжительность назначения антикоагулянтного препарата, в том числе фондапаринукса, должна составлять не менее 5 дней или до выписки больного из стационара. Учитывая данные о связи нарушения функции почек с частотой кровотечений и исходами больных ОКС без подъема сегмента ST, рекомендовано перед назначением антикоагулянтной терапии исследовать клиренс креатинина у каждого больного. Особое внимание следует обращать на пограничные значения креатинина, так как они часто ассоциируются со значимыми снижениями клиренса, особенно у пожилых пациентов, женщин, а также больных с небольшой массой тела. По данным исследования OASIS–5, назначение фондапаринукса по сравнению с эноксапарином сопровождалось значительно меньшим риском кровотечений, в том числе и у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Тем не менее у больных с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. или СКФ <30 мл/мин./1,73 м2 в настоящее время в качестве антикоагулянта рекомендован НФГ под контролем АЧТВ.
В исследовании OASIS–6 сравнивалось назначение фондапаринукса с обычной тактикой ведения больных ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ [10]. В исследование было включено 12 092 больных, из которых 4300 было с развитием симптомов заболевания в течение 24 ч, остальные – менее 12 ч. Рандомизация была осуществлена по показаниям к назначению НФГ. В первую группу вошли 5658 больных, которым НФГ не был показан: они получали фондапаринукс 2,5 мг подкожно или плацебо на протяжении 8 суток или до момента выписки. Во второй группе 6434 больным назначался фондапаринукс/плацебо внутривено 2,5 мг, затем 2,5 мг подкожно в течение 8 дней или до даты выписки. Кон­троль­ная подгруппа получала НФГ болюсно 60 ЕД/кг, затем в виде инфузии 12 ЕД/кг в течение 24–48 ч. Эквивалент­ная доза плацебо болюса и инфузий назначалась в подгруппе фондапаринукса. Более высокие дозы фондапаринукса и НФГ внутривенно использовались при первичной ЧКВ. Тромболитическая терапия, в основном с использованием стрептокиназы, применялась у 36,6% больных. Первичная ЧКВ проводилась у 28,4% больных. Снижение суммарной частоты смерти и повторного инфаркта миокарда на фоне лечения фондапаринуксом составило 17% в течение первых 9 дней наблюдения, 14% – 30 дней и 12% – к окончанию исследования (3–6 мес.), что было статистически значимо. Терапия фондапаринуксом приводила к снижению смерти именно от сердечно–сосудистых причин: новых случаев инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и кардиогенного шока, асистолии. На некардиальную смертность значимого влияния оказано не было. Положительное влияние фондапаринукса отличалось по подгруппам: наибольший эффект был отмечен у лиц, получавших тромболитическую терапию и у не получавших реперфузионную терапию вообще. В то же время достоверного снижения смертности и повторного инфаркта миокарда в подгруппе подвергнутых первичному ЧКВ не наблюдалось. Пациенты, подвергнутые ЧКВ, отличались меньшим риском сердечно–сосу­дистых осложнений (по шкале GRACE) и продолжительность антитромботической терапии у них была меньшей. При назначении фондапаринукса в сравнении с плацебо наблюдалось статистически незначимое увеличение числа серьезных геморрагические осложнений и значимое фатальных. Вместе с тем разницы по количеству кровотечений у тех, кому назначался фондапаринукс или НФГ, отмечено не было. Как и в OASIS–5, у получавших фондапаринукс зафиксировано увеличение частоты тромбозов катетеров при проведении ЧКВ, однако дополнительное введение НФГ перед процедурой позволило в значительной степени снизить количество данных осложнений.
Результаты исследований OASIS–6, CREATE, EXTRACT TIMI 25 позволили пересмотреть подход к использованию антикоагулянтной терапии у больных ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ, подвергнутых тромболизису [10–13]. Признано целесообразным увеличить минимальную продолжительность антикоагулянтной терапии после тромболизиса до 48 ч – для НФГ (из–за опасности ГИТ), а для эноксапарина и фондапаринукса – до 8 суток или окончания срока госпитализации [14–15]. Предполагается, что более длительная антикоагулянтная терапия предотвращает развитие ретромбоза инфаркт–связанной артерии, а также возникновения «синдрома отмены» НФГ. При проведении ЧКВ к фондапаринуксу должен быть добавлен препарат с антитромбиновой активностью (НФГ или бивалирудин). Фондапаринукс также рекомендован больным ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ, у которых реперфузионная терапия не проводилась. Подчеркивается, что эффективность фондапаринукса установлена только у больных с уровнем креатинина менее 3 мг/дл [14]. Первую дозу фондапаринуса (только у больных ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ) 2,5 мг следует вводить в/в, остальные подкожно.
Эффективность и безопасность фондапаринукса при профилактике венозных тромбозов в ортопедии, абдоминальной хирургии, неврологии была установлена значительно раньше, чем при ОКС. Для лечения ТГВ и ТЭЛА препарат применялся в исследованиях Matisse в сравнении с эноксапарином у больных ТГВ и НФГ у пациентов с ТЭЛА [16–17]. Фондапаринукс назначался в фиксированных дозах, соответствовавших весу больного: <50 кг – 5 мг, от 50 до 100 кг – 7,5 мг, >100 кг – 10 мг, и вводился однократно п/к в течение 5 дней. Эноксапарин применялся в дозе 1 мг/кг веса каждые 12 ч. Нефракционированный гепарин вводился в/в болюсно 5000 ЕД, затем в/в капельно под контролем АЧТВ с целевым уровнем увеличения в 1,5–2,5 раза от исходного. Антагонисты витамина К назначались во всех группах через 72 ч с дальнейшим контролем МНО. На протяжении трех последующих месяцев наблюдения не было выявлено существенной разницы в частоте повторных ВТ, больших кровотечений и смерти у пациентов ТГВ, получавших фондапаринукс, в сравнении с эноксапарином, а также у больных ТЭЛА, получавших фондапаринукс в сравнении с НФГ.
Доза фондапаринукса для профилактики ТГВ/ТЭЛА составляет 2,5 мг/сут. подкожно на протяжении 5–9 суток. Для лечения уже существующего ТГВ/ТЭЛА доза подбирается из расчета веса больного ( ≤50 кг – 5 мг, от 50 до 100 кг – 7,5 мг, >100 кг – 10 мг) и вводится однократно. Согласно рекомендациям продолжительность применения НФГ, НМГ, фондапаринукса у больных с остро возникшем ТГВ/ТЭЛА должна составлять не менее 5 суток и продолжаться до тех пор, пока не будет подобрана адекватная доза антагонистов витамина К (варфарина) с целевым уровнем МНО ≥ 2,0 на протяжении 24 ч [18].
Заключение. Новый синтетический селективный ингибитор Х–фактора фондапаринукс доказал свою эффективность и безопасность и согласно существующим рекомендациям одобрен к клиническому применению у больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ, а также при ТГВ/ТЭЛА. При проведении ЧКВ на фоне фондапаринукса существует риск развития тромбоза катетера – в этом случае следует дополнительно назначать НФГ или бивалирудин. Имеются огра­ниченные сведения о применении препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью. В настоящее время проводятся клинические исследования, которые, возможно, расширят перечень клинических показаний к использованию фондапаринукса. Кроме того, активно изучается другой представитель этого класса – идрапаринукс, который имеет период полувыведения около 80 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз в неделю. Таким образом, появляются новые возможности более эффективного лечения больных с повышенным риском тромбообразования.


Литература
1. Turpie A.G.G. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Aheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27: 1238–47.
2. Antman E.M., Cohen M., Radley D. et. al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable angina/non–Q–wave myocardial infarction. TIMI 11B–ESSENCE meta–analysis. Circulation 1999; 100: 1602–8, and Antman E.M et. al. Eur. Heart J. 2002; 23: 308–314.
3. FRAXIS study group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6 day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non–Q–wave myocardial infarction. FRAXIS. Eur. Heart J. 1999; 20: 1553–62.
4. Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et. al. Comparison of low–molecular–weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. FRagmin in unstable Coronary artery disease study (FRIC). Circulation 1997; 95: 61–8.
5. Hirsh J. Fondaparinux. BC Decker Inc 2007 – 58p.
6. Coussement P.K., Bassand J.P., Convens C. et. al. A syntthetic factor Xa inhibitor as an adjunct to fibrinolysis in acute myocardial infarction: the PENTALYSE study. Eur. Heart J. 2001; 22: 1716–24.
7. Simoons M.L., Bobbink I.W., Bolland J. et. al. A dose–finding study of fondaparinux in patients with non ST–segment elevation acute coronary syndromes (PENTUA) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 2183–90.
8. Mehta S.R., Steg P.G., Granger C.B. et. al. ASPIRE Investigators. Randomized, blinded trial comparing fondaparinux with unfractionated heparin in patients undergoing contemporary percutaneous coronary intervention. Circulation 2005; 111: 1390–7.
9. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S. et. al. Efficacy and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20078 patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. The OASIS–5 Investigators. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1464–76.
10. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S. et. al OASIS–6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST–segment elevation myocardial infarction. JAMA 2006; 295: 1519–30.
11. Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST–segment elevation acute coronary syndromes. European Heart J. 2007; 28: 1598–1660.
12. The CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low molecular weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST–segment elevation. JAMA 2005; 293: 427–36.
13. Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H. et. al. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST–segment elevation myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2006; 354.
14. Antman EM, Hand M, Anbe DT, Armstrong PW et. al. 2007 Focused Update of ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST–elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 2008; 117: 296–329
15. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Москва 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007 № 8 Приложение.
16. Buller H.R., Davidson B.L., Decousus H. et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep vein thrombosis: a randomized trial. ANN. Intern. Med. 2004; 140: 867–73.
17. Buller H.R., Davidson B.L., Decousus H. et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1695–1702.
18. Kearon C., Kahn S.R., Angelli G. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 454–545.