string(5) "21661"

К основным модифицируемым ФР относят дислипидемию, курение, АГ, избыточную массу тела, низкую физическую активность. Немодифицируемыми ФР являются возраст, пол, отягощенная наследственность (начало ишемической болезни сердца (ИБС) среди ближайших родственников мужчин моложе 55 лет, женщин моложе 65 лет). Сахарный диабет 2–го типа рассматривается как равноценное ИБС заболевание, при котором риск развития сосудистых осложнений чрезвычайно высок.
В соответствии с Европейскими рекомендациями выделяют 3 группы лиц, у которых риск возникновения сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) рассматривается как высокий. В первую очередь это больные с установленной ИБС и/или клиническими проявлениями атеросклероза другой локализации. Вторую категорию больных составляют лица без клинических проявлений ИБС и ее эквивалентов, но с наличием нескольких ФР, у которых риск развития ССЗ в течение 10 лет по таблице SCORE составляет 5% и выше. Опасность развития сосудистых осложнений также высока у лиц со значительным повышением хотя бы одного ФР; это может быть изолированная гиперхолестеринемия (ГХС), или выраженная АГ, или сахарный диабет (СД). Наконец, к третьей категории больных с повышенным риском развития ССЗ относятся лица, у которых среди ближайших родственников (родители, братья или сестры) было отмечено раннее начало ИБС или других сосудистых заболеваний.
Так, было показано, что при комбинации АГ, курения и ГХС риск сердечной смерти возрастает в 8 раз, при комбинации двух факторов – в 4 раза, при наличии одного фактора – в 2 раза по сравнению с таковым у людей того же возраста без упомянутых ФР [3]. Связь между повышенным уровнем холестерина (ХС) в плазме крови и атеросклерозом была установлена более 100 лет назад, однако долгое время лечение гиперхолестеринемии было ограничено в основном немедикаментозными методами, что не всегда оказывало необходимый эффект.
При АГ содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) обычно остается в пределах нормы или слегка повышено, а главными признаками дислипидемии бывают снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и повышение уровня холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП). Подобные нарушения липидного спектра крови встречаются у 40–85% больных с АГ [3,4].
У больных с АГ активное назначение статинов при сопутствующих заболеваниях, таких как ИБС, СД, высокая гиперлипидемия, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, было неоспоримо доказано в крупных исследованиях (Heart Protection Study, PROSPER, SPARCL и др.). Однако в отношении пациентов с АГ без выраженного отягощенного фона необходимость в гиполипидемической терапии обсуждается.
Так каким же больным с АГ необходимо назначение статинов? Ответ на этот вопрос четко описан в Евро­пейских рекомендациях по лечению этого заболевания [5]. Всем пациентам с АГ и другими доказанными ССЗ и/или СД рекомендовано активное назначение статинов с целью снижения общего холестерина крови <4,5 ммоль/л (<175 мг/дл), а уровня ХС ЛНП – <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл). У пациентов с АГ и нормальными показателями общего холестерина и ХС ЛНП следует оценить риск ССО по другим показателям. Если этот риск равен или превышает 20% в течение ближайших 10 лет, то, невзирая на нормальную липидограмму, данным больным следует назначать статины. У больных с риском смерти от сердечно–сосудистых осложнений равным или превышающим 5% целевые уровни общего холестерина и ХС ЛНП должны быть <5 ммоль/л (<190 мг/дл) и <3 ммоль/л (<115 ммоль/л) соответственно.
Статины являются ингибиторами фермента ГМГ–КоА–редуктазы, одного из ключевых ферментов синтеза ХС. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности; последние распознают, связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП, таким образом снижая концентрацию ХС в крови.
Как уже было сказано ранее, одной из важнейших задач при лечении АГ является протективное воздействие на органы–мишени. Рассмотрим подробнее механизмы действия и эффекты статинов, оказываемые в данном направлении. Статины являются основными препаратами в лечении нарушений липидного обмена. В рандомизированных клинических исследованиях 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF/Tex CAPS, HPS, ASCOT–LLA была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению общего ХС и ХС ЛПНП [6–10]. В этих же исследованиях наблюдалось снижение частоты повторных осложнений ИБС, таких как инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, внезапная смерть более чем на 25–40%. Снижалась смертность и от всех других причин.
Однако нельзя результаты исследований по одному статину автоматически переносить на остальные. Все статины различны по химической структуре, пространственной ориентации молекул и, следовательно, по гиполипидемическому действию. Природными (или полусинтетическими) можно назвать ловастатин, симвастатин и правастатин, остальные статины являются синтетическими.
Хотя симвастатин – не самый первый синтезированный препарат данной группы, наиболее веские доказательства эффективности этих препаратов в отношении клинически значимых исходов сердечно–сосудистых болезней были получены именно с использованием симвастатина. По мере обнародования результаты практически всех исследований симвастатина радикально изменяли современную кардиологическую практику и доказательно утверждали показания к применению этого препарата при все новых заболеваниях и синдромах. Обширные многоцентровые клинические исследования в соответствии с современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только при вторичной, но и при первичной профилактике ССЗ [11].
Симвастатин поступает в печень в виде лактоновой формы и только после первого прохождения превращается в активную форму, которая действует как ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы. Биодоступность симвастатина натощак составляет 85%, время полувыведения – 6 ч. Существенное преимущество симвастатина в том, что активные формы препарата действуют только в печени и не достигают периферических тканей, что снижает риск серьезных побочных эффектов, таких как миопатия. Симвастатин по сравнению с другими препаратами данной группы оказывает наименьшее количество побочных эффектов. Так, например, период полувыведения синтетического препарата аторвастатина (в виде активного метаболита) составляет 14 ч. Эта особенность его катаболизма, по всей видимости, связана с несколько большим числом побочных эффектов, что было показано в одном из сравнительных исследований действия симвастатина и аторвастатина (IDEAL) [12]. Гипохолестеринемический эффект симвастатина появляется уже через 3 дня лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный гиполипидемический эффект развивается через 4 нед. Кратность приема препарата составляет 1 раз/сут. Выводится препарат печенью (60–85%) и почками (10–15%). Действие симвастатина (как и других статинов) является дозозависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы симвастатина, начиная с 20 мг/сут., позволяет дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 6%.
Максимальный период непрерывного назначения симвастатина в настоящее время достигает 15 лет. Количество больных в мире, которые лечились симвастатином, составляет более 40 млн человек. Симва­статин является бесспорным лидером в группе статинов, учитывая результаты крупных клинических исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность при длительном применении.
В последнее время все более детально изучается механизм действия статинов, оказывающий органопротективное, в частности ангиопротективное действие. Широкое распространение получила концепция о важной роли эндотелия как органа мишени при АГ и атеросклерозе. Выделение понятия о дисфункции эндотелия изменило привычные взгляды на патогенез этого процесса и на подходы к терапии.
Дисфункция эндотелия – важнейший и первый этап развития атеросклеротического процесса – сегодня рассматривается как самостоятельный объект медикаментозной коррекции [13]. В настоящее время в литературе все чаще используется термин «единый сердечно–сосудистый континуум», под которым понимают своеобразный порочный круг: непрерывное развитие ССЗ от ФР к основным заболеваниям, их осложнениям и гибели пациента. Для успешного лечения больных целесообразно воздействовать на более ранние звенья этой цепи [14]. Одной из наиболее частых причин, инициирующих нарушение функции эндотелия, является гиперхолестеринемия, поэтому гиполипидемические препараты, и прежде всего статины, составляют основу патогенетической терапии [15]. Улучшение местного сосудистого гомеостаза происходит на уровне выработки оксида азота (NO–зависимая вазодилатация) [16]. Барьерная роль эндотелия как активного органа определяет его главную роль – поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация и вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (синтез и угнетение ростовых факторов), гемостаза (синтез и ингибирование фибринолитических и агрегационных факторов) и местного воспаления (секреция про– и противовоспалительных субстанций). Очевидно, что каждая из перечисленных функций эндотелия напрямую или косвенно связана с развитием и прогрессированием атеросклероза, артериальной гипертонии и их осложнений [2]. Улучшение функционального состояния эндотелия сосудов на фоне терапии статинами связывают не только их с основным действием, но и с плеотропными эффектами. К таким эффектам также относятся: уменьшение агрегации тромбоцитов, тромбогенности, активация фибринолиза, уменьшение гипертрофии левого желудочка, антипролиферативный (по отношению к гладкомышечным клеткам), противовоспалительный, антиаритмический, антихолелитиазный и некоторые другие эффекты [17]. Многие из этих свойств являются общими для всех статинов, хотя и существуют индивидуальные различия, как в числе плеотропных эффектов, так и в степени их выраженности. Другим, наиболее важным, универсальным ангиопротективным механизмом является антиоксидантное действие статинов, основанное на устранении негативного влияния свободных радикалов кислорода на эндотелиальные клетки [17,18].
Так, в многоцентровом открытом рандомизированном сравнительном проспективном исследовании «ЭЛАСТИКА» [19] изучались положительные сосудистые эффекты у больных с АГ и умеренной гиперлипидемией при применении симвастатина (Симвастол, «Гедеон Рихтер») и ингибитора АПФ лизиноприла. Данная комбинация является наиболее актуальной для изучения, т.к. довольно–таки часто встречается в повседневной клинической практике. В исследование были включены 130 мужчин и женщин 40–80 лет с АГ 1–3–й степени и умеренной ГЛП (уровнем сывороточного холестерина <6,5 ммоль/л). Помимо повышенного АД и умеренной ГЛП обязательным условием было наличие у пациента «отягощающего» фактора в виде или сочетанного заболевания (сахарного диабета 2–го типа, клинически выраженного атеросклероза периферических артерий), или признака поражения одного из органов–мишеней (гипертрофии левого желудочка, по данным ЭКГ или ЭхоКГ, микроальбуминурии или нарушения мозгового кровообращения в анамнезе), или наличия 2 или более сопутствующих ФР ССО (возраст для мужчин > 55 лет и для женщин > 65 лет, курение, индекс массы тела > 30 кг/м2, нарушенный тест толерантности к глюкозе, семейный анамнез ранних ССЗ у родственников). В исследование не включались больные с доказанной ИБС, а также с гипертриглицеридемией, вторичной гиперлипидемией. Боль­ные были рандомозированны на 2 группы: в 1–й группе (n=65) был назначен лизиноприл в возрастающих дозах от 5 до 40 мг/сут.; во 2–й группе (n=65) сразу была назначена комбинация лизиноприла также в возрастающих дозах от 5 до 40 мг/сут. с симвастатином (Симва­стол, «Гедеон Рихтер») в постоянной дозе 20 мг/сут. Контрольные и финальные клинические исследования проводились исходно и спустя 3 и 6 мес. после начала лечения и включали в себя: общеклиническое обследование с оценкой переносимости терапии, измерение АД, ЭКГ и определение стандартного биохимического профиля; определение риска смерти от ССЗ по SCORE. Ультразвуковое исследование бедренных артерий с определением ригидности сосудистой стенки по индексу жесткости, а также проба с реактивной гиперемией с определением прироста диаметра плечевой артерии (поток – зависимая вазодилатация – ПЗВД) проводились исходно и спустя 24 нед. Кроме этого, всем больным в эти же сроки выполнялась объемная сфигмография с определением плече–лодыжечной скорости пульсовой волны. О степени выраженности процессов окислительного стресса судили исходно и также через 6 мес. по содержанию малонового диальдегида в изолированных липопротеинах низкой плотности. Для оценки состояния антиокислительной сис-темы определяли эритроцитарную активность супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО), участвующую в утилизации липидных гидропероксидов. Кроме того, для каждого больного высчитывали индекс окислительной устойчивости ЛНП как соотношение ГПО/МДА. По завершении исследования были получены следующие результаты: в обеих группах лечения к концу исследования было достигнуто сопоставимое и достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД. Процент больных, достигших целевого уровня АД < 140 и 90 мм рт.ст., в 1–й и 2–й группах составил 98,3 и 95,2% соответственно (p>0,1). В обеих группах отмечалось достоверное снижение как ОХС, так и ХС ЛНП. Однако степень этого снижения была достоверно больше в группе лизиноприл + симвастатин. Процент больных, достигших уровня ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л, также был больше в группе комбинированной терапии: 37,7% против 10,7% в первой группе, причем данное превышение было статистически значимым. При комбинированной терапии наметилась тенденция к снижению уровня СРБ. Прово­димое лечение сопровождалось достоверным снижением индекса SCORE в обеих группах, но степень этого снижения была более выраженной в группе комбинированного лечения (33,3% против 55,1% соответственно). При проведении пробы с реактивной гиперемией через 6 мес. лечения степень увеличения вазодилатации в группе комбинированной терапии имела тенденцию к превышению по сравнению с группой монотерапии лизиноприлом (16,1% против 6,0% соответственно, р=0,1). Показатель СПВ, отражающий жесткость сосудистой стенки, достоверно снижался как в группе моно–, так и комбинированной терапии (на –5,6% и –3,6% соответственно). Индекс жесткости достоверно не менялся ни в одной из групп. Монотерапия лизиноприлом практически не влияла на уровень окислительного стресса, однако сопровождалась повышением активности антиоксидантных ферментов: ГПО (p=0,051) и СОД (p=0,0000). В то же время в группе комбинированного лечения отмечалось достоверное изменение обоих. В результате индекс окислительной устойчивости ЛПНП в первой группе практически не изменялся (4,1%, р=0,16), а в группе комбинированной терапии достоверно возрастал в среднем на 22,7% (различия между группами недостоверны). Полученные данные показали, что у больных с АГ, умеренной ГЛП и высоким риском ССО комбинированное применение лизиноприла с симвастатином имеет преимущество по сравнению с терапией одним лишь иАПФ. Это проявляется более выраженной динамикой практически всех исследуемых показателей. Таким образом, следует подчеркнуть, что у больных с АГ и умеренной ГЛП в полной мере защита возможна лишь при комбинации антигипертензивной терапии со статином. При аналогичном по силе гипотензивном воздействии на фоне комбинированного лечения наблюдается суммация ангиопротективных эффектов каждого из препаратов, что проявляется более выраженным, чем при монотерапии, восстановлением функциональных свойств эндотелия сосудов и снижением жесткости сосудистой стенки. Способ-ность статинов улучшать функциональные способности сосудистого эндотелия была подтверждена огромным числом исследований и даже легла в основу концепции «плеотропных» эффектов этого класса препаратов [17].
Таким образом, применение симвастатина у больных с АГ оказывает существенную помощь в лечении данной патологии, главным образом за счет ангиопротективного эффекта. С экономической точки зрения наиболее выгодным для больных является применение дженериков. Рекомендуется назначать препараты, доказавшие свою эффективность и безопасность в сравнительных исследованиях, например Симвастол («Гедеон Рихтер»).

Литература
1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии (третий пересмотр)//Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7(6).
2. Бойцов С.А. «Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии». Consilium Medicum, 2006;№3:С.2—9.
3. Balantyne C., et al. Lipids and CVD management: towards a global consensus. Eur Heart J, 2005;26:2224—2231.
4. Чазова И.Е., и соавт «Лечение дислипидемий у больных с артериальной гипертонией». Тер. Архив, 2007;79 №4, С.53—57.
5. Giuseppe Mancia, et al “2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)” Eur Heart J 2007 28: 1462–1536.
6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomized placebocontrolled trial // Lancet. — 2002. — 360.— 7–22.
7. Wood D et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention // Atherosclerosis. — 1998 — 140— 199–270.
8. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N.B. et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel II/ guidelines // Circulation. — 2004 — 110 — 227–39 (Erratum, Circulation.— 2004. — 110. — 763.).
9. Smith S.C.Jr., Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update // Circulation. — 2006. — 113. — 2363–72.
10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — 344. — 1383–9.
11. Pedersen T.R., Tobert J.A. Simvastatin: a review // Expert Opin Pharmacother. 2004 Dec;5(12):2583–96.
12. Pedersen T.R., Faergeman О., Kastelein J.J.P. et al. for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High–Dose Atorvastatin vs Usual–Dose Simvastatin for Secondary Prevention After Myocardial Infarction. The IDEAL Study: A Randomized Controlled Trial // JAMA. — 2005. — 294 — 2437–45.
13. Drexler H, Horning B. Endothelial dysfunction in human disease. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 51–60.
14. Подзолков В.И., Булатов В.А., Можарова Л.Г. и др. Лечение артериальной гипертонии и ИБС: две болезни – единый подход. РМЖ. 2003; 11: 28.
15. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно–сосудистый риск. РМЖ. 2001; 9 (9): 352–3.
16. Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences. Recenti Prog Med. 2005 Oct;96(10):499–507.
17. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов. РМЖ. 2001; 9: 13–4.
18. О.П.Шевченко, А.О.Шевченко. Статины. Ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы// Реафарм, Москва, 2003.
19. Агеев Ф.Т., Плисюк А.Г., Кулев Б.Д., Азизова О.А., Волкова Э.Г., Гапон Л.И., Сусликов А.В., Асейчев A.В. Эффективность и безопасность комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином – результаты исследования «ЭЛАСТИКА». Российский кардиологический журнал № 1 (75) / 2009.