Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является основной модифицируемой причиной сердечно-сосудистой и общей смертности [1]. В то же время контроль артериального давления (АД) остается неадекватным во всем мире, в том числе в Российской Федерации. Для снижения сердечно-сосудистого риска крайне важно достижение целевых значений АД. Новые, 2024 г., клинические рекомендации по лечению АГ [1] предписывают достижение уровня АД менее 140/90 мм рт. ст., а оптимально, при хорошей переносимости терапии — ниже 130/80 мм рт. ст. для всех пациентов моложе 65 лет. Однако в мире только 23% женщин и 18% мужчин, больных АГ, достигают этого уровня [2]. В Российской Федерации, по данным регистра, опубликованного в 2022 г. [3], этот показатель составлял 47%. На самом деле проблема намного глубже. В эти 47% входит большая категория больных, достигших целевого АД по данным офисного измерения, но с сохраняющимися периодическими подъемами АД выше целевых значений, которые они фиксируют при самоконтроле.

Насколько важны эти подъемы? Доказано, что протективный эффект антигипертензивной терапии (АГТ) в значительной степени зависит от времени, в течение которого АД находится в пределах целевых значений [4]. Колебания АД, выявленные при его длительном измерении самими пациентами, показали высокую прогностическую значимость в общей популяции [5, 6]. Более того, ряд исследований подтвердил, что АД, измеренное в домашних условиях, в большей степени определяет прогноз заболевания, чем офисное АД [7–11].

Самоконтроль АД (СКАД), проводимый при помощи домашнего тонометра, прост и доступен, не требует больших финансовых затрат, может использоваться длительное время и позволяет оценивать межсуточную вариабельность АД, выявить маскированную АГ и гипертонию «белого халата». Этот метод делает пациента активным участником процесса лечения, что значительно повышает приверженность терапии. Однако метод имеет и ряд минусов. Главные из них: возможные ошибки при получении данных и их интерпретации и вольное или невольное искажение информации пациентами при ведении дневника.

Преодолеть эти недостатки позволяет новая методика дистанционного мониторинга и контроля АД и частоты пульса (ДМиКАДиЧП) с использованием автоматических тонометров, осуществляющих передачу полученных данных с обработкой в специализированной информационной системе. Использование этой методики позволяет объективно оценить степень контроля АД в течение длительного времени.

Цель исследования: оценка эффективности АГТ с использованием методики дистанционного контроля АД и ЧСС в домашних условиях.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты старше 18 лет с неконтролируемой по данным офисного измерения и/или домашнего мониторирования АД эссенциальной АГ на фоне приема 1–3 антигипертензивных препаратов, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Обязательным условием было наличие технической возможности для дистанционного мониторинга АД.

В исследование не включались пациенты с состояниями или заболеваниями, которые можно расценить как нестабильные (острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до включения, эндокринные заболевания в стадии декомпенсации, острые инфекционные заболевания). Также критериями невключения в исследование были все состояния, при которых противопоказан или ограничен прием азилсартана или хлорталидона (хроническая болезнь почек IV–V стадии, печеночная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки, гиперурикемия и подагра, гипер- и гипокалиемия, гипонатриемия, беременность, лактация и др.). В исследование не включались пациенты, состояние которых затрудняло использование ДМиКАДиЧП (с психическими заболеваниями и когнитивными нарушениями, препятствующими адекватному проведению мониторинга АД, выраженными нарушениями ритма сердца, кожными заболеваниями на плечах обеих рук, заболеваниями с поражением сосудов верхних конечностей и др.). В исследование не включались пациенты с большими отличиями в значениях офисного АД, измеренного медперсоналом, и данных автоматического измерения АД, выявленных при контрольных измерениях: более 10 мм рт. ст. для систолического АД (САД) и более 5 мм рт. ст. для диастолического (ДАД).

В качестве АГТ использовалась фиксированная комбинация (ФК) азилсартан медоксомил / хлорталидон (Аз+ХЛТ, Эдарби® Кло^[1]).

Всем пациентам проводилось физикальное исследование, сбор анамнеза с определением риска сердечно-сосудистых осложнений, измерение офисного АД, а также анкетирование с оценкой качества жизни по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) [12] и приверженности терапии по шкале Мориски — Грина [13]. Для оценки психологического статуса использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) [14]. Результаты HADS оцениваются следующим образом: 0–7 баллов по каждой из подшкал соответствуют норме (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии), 8–10 баллов — субклинически выраженная тревога/депрессия, ≥11 баллов — клинически выраженная тревога/депрессия.

Методика ДМиКАДиЧП

Всем пациентам выдавались электронные тонометры с функцией автоматической передачи данных АД и ЧП. Данные о результатах измерения пациентом АД и ЧП, полученные с персонального медицинского помощника (ПМП), передаются в Платформу ПМП, которая обеспечивает их обработку (в том числе усреднение значений САД, ДАД, ЧСС утренних и вечерних измерений) и передачу в медицинские организации (рис. 1).

Пациенты были проинструктированы относительно правил измерения АД. Согласно клиническим рекомендациям [1] «должно быть проведено не менее двух измерений АД с интервалом в 1–2 мин и еще одно дополнительное измерение при разнице между первыми двумя более 10 мм рт. ст. Уровень АД — это среднее из последних двух измерений». Эти два-три измерения называют «серийными». Согласно мнению экспертов [15–18] для наиболее адекватной оценки АД желательно достижение 12 так называемых серийных измерений. Для обеспечения этого оптимального числа измерений достаточно 7 дней с начала мониторирования с последними 6 днями «успешных» утренних и вечерних серийным измерений. Данные первого дня исключаются из анализа для нивелирования «эффекта привыкания». Данные за эти 6 дней усредняются. Для оценки динамики АД в дальнейшем необходимость в исключении данных первого дня из семи отпадает. В нашем исследовании мы рассчитывали среднее САД и ДАД 14 серийных измерений со 2-го по 7-й день (до начала терапии), а затем 14 серийных измерений на 4-й и 8-й неделях терапии.

Для офисного АД целевое значение определялось согласно клиническим рекомендациям [1]. Целевые значения АД при домашним мониторировании (в т. ч. с использованием дистанционных технологий) в настоящее время окончательно не установлены. Однако они могут быть оценены исходя из целевых значений для офисного АД и «таблицы соответствия» [1]. Для большинства пациентов оно совпадает с пороговыми значениями при диа­гностике АГ и составляет 135/85 мм рт. ст. АД офисное — 130/80 мм рт. ст., согласно таблицам, соответствует АД 130/80 мм рт. ст. при домашнем измерении.

Превышение целевых значений САД и ДАД в пределах 5 мм рт. ст. укладывается в оценку точности измерения АД автоматическими приборами, воспроизводимости и естественной вариабельности АД [15].

Признак «удержания целевого уровня АД» – не менее 90% серийных измерений за 7 дней — должен быть в пределах целевых значений при условии, что 70% измерений были успешными [15, 18]. Помимо среднего АД мы оценивали индекс нагрузки (ИН) давлением (ИН САД и ИН ДАД), который рассчитывается как относительное число дней с АД выше целевого уровня [15].

Дизайн

Дизайн исследования представлен на рисунке 1. На визите 0 проводился скрининг для выявления факторов риска и имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний, оценка критериев включения и исключения. Пациентам выдавались автоматические тонометры для дистанционного мониторирования АД и ЧП, оснащенные GSM-модулем. Проводился тест работоспособности прибора и инструктаж пациента. В течение 7 дней проводилось наблюдение без коррекции терапии. При выявлении значений АД по данным ДМиКАДиЧП, соответствующих критериям включения, дистанционно назначался визит 1 для включения пациентов в исследование. На этом визите назначалась ФК азилсартан медоксомил / хлорталидон (Аз+ХЛТ) 40+12,5 мг (Эдарби® Кло). При этом отменялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), сартаны (БРА) и диуретики, если они принимались ранее. Прочая АГТ оставалась неизменной. Визит 2 проводился очно или дистанционно через 4 нед. приема Аз+ХЛТ, при необходимости проводилась коррекция терапии. Визит 3 проводился через 8 нед. после начала терапии.

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ Statistica 8.0 for Windows. Гипотеза о нормальном распределении проверялась с использованием критерия Шапиро — Уилка. Непрерывные переменные, имеющие нормальное распределение или умеренно отклоняющиеся от нормального, представлялись как М±σ, где М — среднее и σ — стандартное отклонение. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлены медианой (Mе) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Сравнение значений с распределением признаков, отличным от нормального, проводилось с помощью критерия Уилкоксона. Сравнение показателей с нормальным распределением проводилось с использованием критерия Стьюдента.

Результаты исследования

Скрининг прошел 41 пациент с офисным САД ≥140 мм рт. ст. У 11 из них при проведении ДМиКАДиЧП первые 7 дней без коррекции терапии была определена нормотония, вследствие чего эти пациенты не были включены в исследование.

В итоге в исследование было включено 30 пациентов: 11 мужчин и 19 женщин. Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Всем пациентам назначался прием Аз+ХЛТ 40+12,5 мг. На визите 2 у 2 больных проводилась коррекция терапии — увеличение дозы до максимальной 40+25 мг (Эдарби® Кло) согласно инструкции. Побочных эффектов исследуемого препарата зафиксировано не было.

Динамика офисного АД и ЧСС отражена в таблице 2. Отмечается статистически значимое снижение офисного САД, ДАД и ЧСС на фоне терапии.

На фоне приема Аз+ХЛТ и нормализации АД отмечалось снижение уровня тревоги и депрессии по опроснику HADS. Однако следует учесть, что исходно уровень этих показателей был в рамках нормальных значений. Также отмечалось улучшение качества жизни.

По данным ДМиКАДиЧП на фоне приема ФК Аз+ХЛТ отмечалось снижение показателей средненедельного уровня САД и ДАД, измеряемых на 4-й и 8-й неделях терапии по сравнению с исходными значениями (рис. 2), ЧП значимо не изменялась. Показатели АД снижались уже к концу 3-й недели и оставались на этом уровне до конца наблюдения.

Также на фоне приема ФК Аз+ХЛТ статистически значимо снижалась нагрузка давлением (табл. 3).

По данным офисного измерения все пациенты достигли целевого АД (≤130/80 мм рт. ст.). Если ориентироваться на средненедельный показатель АД по данным ДМиКАДиЧП, то целевого уровня достигли 81,8% при «целевой отсечке» ≤135/85 мм рт. ст. и 63,6% при «целевой отсечке» ≤130/80 мм рт. ст.

Доля лиц, у которых через 2 мес. исследования был достигнут показатель «удержания целевого уровня АД» при цели <135/85 мм рт. ст., составила 43,3% (13 человек) (рис. 3).

Обсуждение

В ходе исследования были проанализированы данные о динамике АД и ЧСС, полученные посредством автоматизированного многосуточного домашнего мониторирования показателей АД и ЧСС валидированными тонометрами с автоматической передачей объективных данных у больных АГ, получающих терапию ФК Аз+ХЛТ. Такой метод контроля АД объединяет плюсы методик самоконтроля АД с ведением дневника и суточного мониторирования АД (СМАД) и позволяет преодолеть их ограничения. Метод дает возможность объективно оценить не только динамику офисного АД, но и способность препарата удерживать целевые значения АД в течение длительного времени.

В первую очередь обращает на себя внимание тот факт, что у 11 пациентов (26,8% от всех обследованных), у которых по данным предоставленного дневника наблюдения отмечались подъемы АД, по данным ДМиКАДиЧП при неизменной АГТ АД удерживалось на целевом уровне. Причин может быть несколько. Одна из них — нарушение методики измерения, которое было устранено после инструктажа. Так, многие пациенты не знали, что необходимо усреднять результаты 2–3 измерений. Второй причиной может быть повышение приверженности терапии после мотивирующей беседы с лечащим врачом. Таким образом, ДМиКАДиЧП позволил избежать излишней интенсификации терапии.

Пациенты, включенные в исследование, исходно получали АГТ, причем больше половины (56,6%) – многокомпонентную, согласно актуальным клиническим рекомендациям [1]. Пациенты были переведены на ФК Аз+ХЛТ. По данным многочисленных рандомизированных исследований [19–28], Аз показал большую эффективность в плане снижения АД, как офисного, так и амбулаторного, по сравнению с другими БРА. По результатам метаанализа J.G. Whang et al. [20], в котором сравнивалась гипотензивная эффективность Аз, ирбесартана, олмесартана, телмисартана, валсартана, кандесартана и лозартана, первое место по степени снижения АД, как офисного, так и амбулаторного, занял Аз. Аз является модифицированной версией кандесартана, обладающей уникальным фрагментом (5-оксо-1,2,4-оксадиазол) вместо тетразоль-ного кольца. Благодаря этому он образует более сильную связь с рецептором по сравнению с другими БРА, что, по-видимому, и вызывает более сильный гипотензивный эффект [21]. ХЛТ, в свою очередь, показал большую гипотензивную эффективность в сравнении с гидрохлортиазидом (ГХТ). ХЛТ и ГХТ имеют значительные фармакокинетические и фармакодинамические различия: 1 мг ХЛТ в 1,5–2,0 раза эффективнее, чем 1 мг ГХТ, имеет значительно более длительный период полувыведения (45–60 ч против 8–15 ч) и продолжительность действия (48–72 ч против 16–24 ч) при длительном приеме. ХЛТ обычно приводит к несколько большему снижению САД, чем ГХТ, что было показано для рекомендованных низких доз в диапазоне 12,5–25 мг [22–24]. В крупном ретроспективном когортном исследовании (126 808 человек) устойчивое снижение АД при 5-летнем наблюдении чаще наблюдалось в группе ХЛТ, чем в группе ГХТ [25]. В исследовании с прямым сравнением тиазидных диуретиков у пожилых больных снижение среднесуточного и амбулаторного САД чаще наблюдалось в группе ХЛТ (12,5–25 мг/сут), чем в группе ГХТ (25–50 мг/cут) [26]. ФК Аз+ХЛТ, в свою очередь, доказала безопасность и большую гипотензивную эффективность по сравнению как с комбинацией олмесартан медоксомил / ГХТ, так и с комбинацией Аз медоксомил / ГХТ [27, 28].

Таким образом, достоверное снижение САД и ДАД у пациентов можно считать закономерным. Более того, целевого уровня офисного АД достигли все 30 больных, причем интенсификация терапии понадобилась только 2 пациентам. Побочных эффектов у пациентов отмечено не было. Отмечалось улучшение качества жизни по ВАШ, что свидетельствует как об эффективности, так и о хорошей переносимости терапии.

Большой интерес представляют данные ДМиКАДиЧП. Показатели, рассчитываемые по итогам многосуточного мониторирования, можно разделить на 2 группы. Первая — те, чья прогностическая ценность подтверждена популяционными и проспективными исследованиями и которые получили одобрение в национальных и международных рекомендациях [15–18, 29]. В эту группу на сегодняшний день входит всего один показатель — усредненное АД за 7 дней, то есть средненедельный уровень САД и ДАД, причем без разделения на утренние и вечерние часы. В нашем исследовании применение Аз+ХЛТ привело к статистически значимому снижению этих показателей уже на 4-й неделе с сохранением эффекта на 8-й. Однако если при офисном измерении целевого уровня АД достигли все пациенты, закончившие исследование, то по данным ДМиКАДиЧП достигших целевого уровня было только 81,8%, если ориентироваться на целевое средненедельное АД ≤135/85 мм рт. ст. Оптимального уровня средненедельного АД ≤130/80 мм рт. ст. достигли только 63,6% респондентов. Таким образом, почти 20% больных, чья АГ могла бы считаться контролируемой, если ориентироваться только на офисные показатели, на самом деле АД в полной мере не контролируют. По данным крупного исследования T.J. Niiranen et al. [7], только домашнее АД, а не офисное, было независимым прогностическим показателем сердечно-сосудистых осложнений. САД, измеренное в домашних условиях, было единственным фактором, определяющим общую смертность (отношение рисков 1,11; 95% ДИ 1,01–1,23). АД в домашних условиях в этом исследовании определяли как среднее значение из 14 серийных измерений, что соответствует средненедельному АД в нашей работе.

Ко второй группе показателей относятся те, чья ценность пока подтверждена только в клинико-физиологических и/или отдельных проспективных клинических исследованиях. В нашей работе мы использовали признанный эффективным при анализе данных СМАД и представляющийся перспективным при интерпретации данных дистанционного мониторирования АД (ДМАД) показатель нагрузки давлением ИН САД и ИН ДАД [15]. Терапия Аз+ХЛТ позволила снизить ИН САД с 23 до 3,7%, то есть более чем в 6 раз. ИН ДАД снизился с 29,8 до 7,5%, то есть почти в 4 раза.

Только чуть больше 40% пациентов соответствовало критериям «удержания АД» в последний месяц исследования. Значение этого показателя для прогноза АГ пока не изучено.

Эффективность терапии в нашем исследовании может объясняться не только эффективностью назначенного препарата, но и непосредственным положительным влиянием ДМиКАДиЧП на приверженность терапии. Целый ряд исследований [30, 31] продемонстрировал, что ДМАД не только улучшает контроль за терапией АГ, но и повышает ее эффективность. В 6-месячном исследовании A. Stoddart et al. [30] сравнивалась эффективность стандартного лечения АГ и лечения с применением ДМАД. У больных с неконтролируемой АГ ДМАД сопровождалось ростом эффективности терапии. По данным системного метаанализа 46 рандомизированных контролируемых исследований [31], включавших в общей сложности 13 875 пациентов, ДМАД снижало САД на 3,99 мм рт. ст. и ДАД на 1,99 мм рт. ст. по сравнению с обычным лечением. В группе вмешательства снижение АД наблюдалось у большего числа пациентов (ОР 1,16; 95% ДИ 1,08–1,25; р<0,001).

Соответственно, увеличение приверженности терапии, достигнутое в нашем исследовании, может быть связано как с высокой эффективностью и благоприятным профилем переносимости используемого препарата, так и с непосредственным воздействием методики ДМиКАДиЧП. Так, отечественное исследование [32] подтвердило, что использование системы ДМАД способствует увеличению приверженности лечению и сокращению сроков подбора фармакотерапии. Аналогично снижение уровня тревожности и депрессии по HADS может быть обусловлено использованием методики и возможностью непосредственного контакта с врачом.

Заключение

Таким образом, ДМиКАДиЧП является эффективным инструментом контроля терапии и повышения ее эффективности. ФК Аз+ХЛТ эффективна как по данным измерения офисного АД, так и по данным длительного активного мониторинга АД при помощи дистанционных технологий. Кроме того, терапия этой ФК ассоциируется с улучшением качества жизни и приверженности терапии, что подтверждается снижением уровня тревожности и депрессии по HADS.      

Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм». Мнение ав­торов может не совпадать с мнением компании.

^[1]    Инструкция по применению лекарственного препарата Эдарби® Кло, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ЛП-002941 от 02.04.2015.