Оценка влияния терапии никорандилом на показатели качества жизни и прогноза у больных стабильной стенокардией

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 30.03.2017 стр. 247-251
Рубрика: Кардиология
Цель: изучить влияние никорандила на эластичность магистральных сосудов, функциональные показатели сердца и качество жизни у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
Материал и методы: в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании никорандила приняли участие 154 пациента со стабильной стенокардией III функционального класса (ФК), разделенные на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы. Длительность исследования составила 12 мес.
Результаты: в группе, получавшей никорандил, по сравнению с плацебо достоверно уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, повысилось качество жизни. В когорте больных ИБС с фракцией выброса левого желудочка менее 45% добавление никорадила к стандартной терапии позволило улучшить систолическую функцию сердца и уменьшить ремоделирование левого желудочка.
Заключение: применение никорандила в добавление к стандартной терапии позволяет не только улучшить качество жизни пациентов с ИБС, но и положительно повлиять на состояние эластичности сосудов и морфофункциональные параметры сердца.

Ключевые слова: жесткость сосудов, ишемическая болезнь сердца, качество жизни, никорандил.
Для цитирования: Рябихин Е.А., Можейко М.Е., Красильникова Ю.А. Оценка влияния терапии никорандилом на показатели качества жизни и прогноза у больных стабильной стенокардией // РМЖ. 2017. №4. С. 247-251
Assessment of the Impact of Nicorandil on the Quality of Life and Prognosis Indicators in Patients With Stable Angina
Ryabikhin E.А., Mozheiko M.E., Krasilnikova Yu.А.

Yaroslavl Regional Clinical Hospital of Wars Veterans
International Center for Elderly Problems «Zdorovoe Dolgoletie», Yaroslavl

Objective. To study the effect of nicorandil on the elasticity of the great vessels, cardiac functional parameters and quality of life in patients with coronary heart disease (CHD).
Patients and methods. In a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of nicorandil was attended by 154 patients with stable angina III functional class (FC), divided into 2 comparable age and sex group. Study duration was 12 months.
Results. In the group treated with nicorandil compared with placebo, the number of angina attacks and nitrate intake of short-significantly reduced, improved elastic properties of large arteries, improved quality of life. In a cohort of patients with CHD and left ventricular ejection fraction less than 45% nikorandil addition to standard therapy has improved the systolic function of the heart and reduce left ventricular remodeling.
Conclusion. The use of nicorandil in addition to standard therapy can not only improve the quality of life in patients with coronary artery disease, but also a positive impact on the state of elasticity of blood vessels and morpho-functional parameters of the heart.

Key words: vascular stiffness; CAD, quality of life, nicorandil.
For citation: Ryabikhin E.А., Mozheiko M.E., Krasilnikova Yu.А. Assessment of the Impact of Nicorandil on the Quality of Life and Prognosis Indicators in Patients With Stable Angina // RMJ. 2017. № 4. P. 247–251.

Статья посвящена оценке влияния терапии никорандилом на показатели качества жизни и прогноза у больных стабильной стенокардией

    В данной работе показаны безопасность и эффективность лечения новым для России антиангинальным препаратом — никорандилом, который пациенты получали на фоне назначенной оптимальной медикаментозной терапии [1, 2]. Антиангинальный и антиишемический препарат никорандил одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует АТФ-зависимые калиевые каналы. Прием никорандила эффективно уменьшает ишемию миокарда, обеспечивает одновременное снижение пред- и посленагрузки на левый желудочек (ЛЖ) при минимальном влиянии на гемодинамику. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы митохондрий, никорандил воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования [3]. При однократном приеме никорандила в дозе 10 или 20 мг за 2 ч до процедуры коронарной ангиопластики у больных с острым коронарным синдромом по сравнению с контрольной группой снижались частота повышения уровня тропонина I, а также частота увеличения уровня тропонина в 3 и 5 раз по сравнению с верхней границей нормы [4]. Доказано также, что никорандил способен уменьшать риск тромбообразования [5], стабилизировать коронарную бляшку [6, 7], нормализовать функцию эндотелия [8] и симпатическую нервную активность в сердце [9, 10].
     Никорандил не вызывает развития толерантности, не влияет на артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда, липидный обмен и метаболизм глюкозы. Рекомендуется для лечения больных с микроваскулярной стенокардией (при неэффективности β-адреноблокаторов и антагонистов кальция). Препарат может также использоваться для купирования приступов стенокардии [2].
     В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IONA добавление никорандила к оптимальной медикаментозной терапии снизило риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной стенокардией напряжения [11]. C учетом сопутствующей патологии и лучшей переносимости при длительном приеме никорандил можно использовать в качестве препарата первой линии в лечении больных со стабильной стенокардией. В этом случае назначение никорандила имеет максимальный уровень доказанности и соответствует первому классу, т. е. улучшает прогноз пациента [1]. В исследовании JCAD подтвердилась возможность снижения частоты инфаркта миокарда с зубцом Q у лиц, принимающих никорандил [12]. В других исследованиях [13, 14] у пациентов с острым инфарктом миокарда при хирургическом вмешательстве на коронарных сосудах препарат снижал риск развития осложнений. Эффекты обусловлены возможностью уменьшать контрактильность кардиомиоцитов после эпизодов ишемии, оказывая прекондиционирующее действие, улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов [15]. Рандомизированные клинические исследования с использованием никорандила отечественного производства (кординик, компания «ПИК-ФАРМА», Россия) выявили дополнительные клинические эффекты у больных со стабильной формой ИБС по отношению к изосорбида-5-мононитрату: увеличение скорости мозгового кровотока, улучшение эректильной функции [16]. Добавление никорандила к стандартной терапии стабильной стенокардии напряжения сопровождалось достоверным снижением концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (р=0,003) и уровня фибриногена (р=0,042) на фоне приема розувастатина, что подтверждает положительное влияние никорандила на процессы системного воспаления [17]. Показана возможность применения никорандила для коррекции коронарного резерва и дисфункции эндотелия у больных ИБС [18], для улучшения эластичности артериальной стенки [19, 20].
     Цель исследования: изучить влияние никорандила на эластичность магистральных сосудов, функциональные показатели сердца и качество жизни (КЖ) больных ИБС.

    Материал и методы

     Исследование проводилось с 2013 по 2015 г. как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ЯОКГВВ МЦ «Здоровое долголетие». За период наблюдения в течение 48 нед. пациенты совершили 5 визитов к врачу: визит включения, контрольные визиты через 2, 12, 24 и 48 нед. В течение этого времени каждому пациенту в дополнение к его стандартной терапии добавляли исследуемый препарат никорандил или плацебо по 10 мг 3 р/сут.
     Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет с диагнозом «стабильная стенокардия напряжения III функционального класса (ФК)», установленным не позднее чем за 6 мес. до включения в исследование, среднее число приступов стенокардии в неделю не меньше 3.
     Критерии исключения: прием никорандила в последние 3 мес., повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в последние 6 мес., инфаркт миокарда в последние 3 мес., инсульт в последние 6 мес., тяжелые нарушения ритма сердца и проводимости, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии в последние 6 мес., хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии согласно классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко, период беременности и лактации у женщин, выраженные нарушения функции почек и печени, онкологические заболевания, сахарный диабет, требующий приема препаратов сульфонилмочевины; прием препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования, таких как: глибенкламид, амиодарон, ипидакрин, метаболические препараты: триметазидин, мельдоний, левокарнитин, ацетил-левокарнитин, открыватели (активаторы) калиевых каналов.
     Все пациенты в качестве базовой терапии получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или сартаны, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины, антиагреганты, при необходимости – короткодействующие нитраты. Статистически значимых различий в лечении между группами выявлено не было. В таблице 1 представлена медикаментозная терапия пациентов препаратами основных групп.
Таблица 1. Медикаментозная терапия обследованных пациентов (n=150)*
     Эффективность терапии определяли на основе анализа влияния терапии на ФК стабильной стенокардии, среднее число приступов стенокардии и потребление короткодействующих нитратов в неделю, КЖ пациента. Пациентам проводили стандартное обследование, включавшее трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) в М- и В-режимах. Прибор «ТензиоКлиник» типа TL1 вместе с программой «ТензиоМедтм» применяли для измерения АД и жесткости артерий. Эластические свойства артерий исследовали методом сфигмографии, оценивали скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и индекс аугментации на аорте. В артериографе реализован метод, основанный на идентификации пульсовой волны, отраженной от бифуркации аорты. За время распространения пульсовой волны принимают время запаздывания отраженной волны. Индекс аугментации (Aix, %) характеризует соотношение амплитуды прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется по формуле
     Aix = [(В – А)/ПАД]×100%,
     где А и В — амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих,
     ПАД — пульсовое артериальное давление.
     В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, индекс аугментации — отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую, величина Aix становится положительной. Для оценки КЖ использовали Сиэтловский опросник для больных стенокардией. Переносимость определяли на основе анализа жалоб пациентов за время терапии.
     Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программного обеспечения SAS (версия 6.12), предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценку динамики показателей на фоне лечения осуществляли с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±σ.
     Всего в исследование были включены 154 пациента. Четыре пациента выбыли в ходе исследования: 1 пациент – по причине переезда, 3 – в связи с низкой приверженностью лечению. Характеристика 150 пациентов, разделенных на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы, завершивших исследование, представлена в таблице 2.
Таблица 2. Характеристика обследованных пациентов

    Результаты и обсуждение

     Нами проанализированы частота приступов стенокардии и количество принимаемых короткодействующих нитратов у 150 пациентов обследуемых групп. На фоне терапии в обеих группах достоверно уменьшились количество приступов стенокардии и число случаев использования короткодействующих нитратов. Динамика эффективности терапии и ее влияния на КЖ пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 3.
     К 6-му мес. терапии в группе плацебо отмечались большее число приступов стенокардии (12,9±6,2 против 7,4±6,9 в группе никорандила; р<0,0001) и большее количество приемов короткодействующих нитратов (4,6±2,8 против 3,9±3,0; р<0,01). К 12-му месяцу терапии положительная динамика сохранялась в обеих группах. Межгрупповые различия носили достоверный характер, начиная с 24-й нед., и сохранялись до завершения исследования. Положительные эффекты терапии никорандилом заключались в достоверно меньшем количестве приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов (см. табл. 3).
Таблица 3. Частота приступов стенокардии и количество принимаемых короткодействующих нитратов для купирования приступов в исследуемых группах больных стенокардией напряжения III ФК
     Выраженный и стойкий антиангинальный эффект никорандила объясняется двумя механизмами коронаролитического действия препарата: эффектами органических нитратов и активацией АТФ-зависимых калиевых каналов [21]. Являясь донатором NO, никорандил приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата, что способствует увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации и приводит к преимущественно дилатации крупных сосудов, т. е. снижению преднагрузки на ЛЖ. Усиление проводимости ионов калия через мембраны гладких мышечных клеток вызывает гиперполяризацию последних и приводит к усилению расслабления гладких мышц сосудов, включая мелкие артерии, т. е. снижается посленагрузка на ЛЖ.
     Исходно у пациентов обеих групп зарегистрированы выраженные изменения эластичности крупных артерий. Достоверные позитивные изменения СРПВ и Аix отмечены в группе никорандила, начиная с 6-го мес. терапии (р<0,01), что позволяет предполагать дополнительное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [22, 23]. Динамика эффективности влияния терапии на эластичность крупных артерий отражена в таблице 4.
Таблица 4. Показатели эластичности сосудистой стенки в исследуемых группах больных стенокардией напряжения III ФК
     В группе плацебо динамика СРПВ и Аix носила положительный характер, но изменения не достигли достоверности за все время исследования.
     При проведении ЭхоКГ у 39 пациентов, включенных в исследование, была выявлена низкая фракция выброса (ФВ) – менее 45% (стенокардия напряжения при низкой фракции выброса (СН-нФВ)). У этой когорты пациентов был проведен анализ влияния никорандила на ремоделирование и функцию ЛЖ. Изменение эхокардиографических параметров у лиц с СН-нФВ представлено в таблице 5.
Таблица 5. Динамика эхокардиографических параметров в исследуемых подгруппах больных стенокардией напряжения III ФК, осложненной СН-нФВ
     По окончании исследования в подгруппе пациентов, получавших никорандил, ФВ ЛЖ возросла на 5,6% (р<0,05), конечный систолический объем уменьшился на 12,3% (р<0,05). Достоверно увеличилось отношение пиковых скоростей трансмитрального диастолического потока Е/А на 12,5% (р<0,05). В группе плацебо показатели ЭхоКГ не претерпели достоверных изменений (см. табл. 5). У пациентов с сохраненной ФВ изменений размеров сердца и функции не зарегистрировано. Объяснить влияние никорандила на морфофункциональные параметры сердца можно доказанным у него эффектом улучшать функцию эндотелия и эластичность артерий у больных ИБС. Кроме того, никорандил без непосредственного влияния на сократимость миокарда, возможно, за счет дополнительных кардиопротективных свойств, обусловленных воспроизведением эффекта ишемического прекондиционирования, привел к положительному влиянию на систолическую функцию ЛЖ. Таким образом, все описанные механизмы привели к быстрому и стойкому антиангинальному эффекту, способствовали положительному воздействию на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ.
     В группе плацебо необходимость в госпитализации за 12 мес. исследования в связи с нестабильной стенокардией составила 11 (14,6%) случаев, в группе никорандила – лишь 2 (2,6%) (р=0,016), что свидетельствует о положительном влиянии никорандила на течение ИБС. В ряде исследований отмечена способность никорандила модифицировать течение ИБС [11—13]. Одним из возможных механизмов такого действия является механизм ишемического прекондиционирования, повышающий устойчивость кардиомиоцитов к эпизодам ишемии. Защита кардиомиоцитов от некроза или апоптоза происходит за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов внутренней мембраны митохондрий, что уменьшает перегрузку последних ионами кальция. Таким образом, с одной стороны, никорандил вызывает адаптацию кардиомиоцитов к условиям длительной ишемии, с другой — улучшает кровоснабжение миокарда, оказывая вазодилатирующие эффекты [22].
     Терапия в обеих группах оказалась высокоэффективной по влиянию на КЖ. Исходно отмечалось выраженное снижение показателей КЖ всех пациентов. При анализе КЖ с использованием Сиэтловского опросника для больных стенокардией отмечалась положительная динамика показателей в обеих группах (табл. 6).
Таблица 6. Динамика показателей КЖ в исследуемых группах больных стенокардией напряжения III ФК
     В исследуемых группах отмечено увеличение оценок по шкалам «ограничения физической активности», «стабильность стенокардии» и «удовлетворенность лечением» (лучшее качество). Лучшая динамика этих показателей отмечалась в группе никорандила, где в ходе исследования значения возросли с 23,9±3,1 до 35,3±3,2%, с 53,9±6,6 до 68,8±7,1% и с 67,5±6,9 до 85,4±5,1% соответственно (р<0,01). Межгрупповые различия по этим трем показателям были достоверными с 6-го мес. терапии (р<0,01). В группе плацебо отмечена лишь тенденция к увеличению оценки по шкале «удовлетворенность лечением».
     В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Из нежелательных реакций отмечались головная боль в группе плацебо у 5 (6,6%) больных, в группе никорандила – у 6 (8%). Снижение до 90 мм рт. ст. систолического АД с появлением головокружения в группе плацебо отмечалось у 3 (4%), в группе никорандила – у 4 (5,3%) пациентов с последующей нормализацией АД, не приведшей к отмене препаратов.

    Заключение

     В обеих группах на фоне стандартного лечения больных со стабильной формой ИБС было достигнуто улучшение состояния: урежение приступов стенокардии, уменьшение потребности в приеме короткодействующих нитратов, положительное влияние терапии на физическую и психологическую составляющие качества жизни пациентов на фоне хорошей переносимости. При межгрупповом сравнении отмечены достоверные положительные эффекты: в группе, принимавшей никорандил, по сравнению с плацебо сократилось число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, повысилось качество жизни. В когорте больных ИБС, осложненной СН-нФВ, добавление никорадила к стандартной терапии позволило улучшить систолическую функцию сердца и уменьшить ремоделирование ЛЖ.
     Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что никорандил (кординик, компания «ПИК-ФАРМА», Россия) является важной составляющей комплексной терапии у больных ИБС: оказывает многоплановое корригирующее воздействие на КЖ и течение ИБС, что в сочетании с его хорошей переносимостью обеспечивает высокую приверженность больных лечению при длительной терапии.

Статья впервые была опубликована в журнале «Кардиология». 2016. №11. С. 12–17
Литература
1. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2013. Vol. 34(38). Р. 2949–3003.
2. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца // Кардиологический вестник. 2015. № 3. С. 3–33 [Clinical recommendations. Diagnostics and treatment of chronic coronary heart disease // Cardiological messenger. 2015. № 3. S. 3–33 (in Russian)].
3. Airaksinen K.E., Huikuri H.V. Antiarrhythmic effect of repeated coronary occlusion during balloon angioplasty // J Am Coll Cardiol. 1997. Vol. 29(5). Р. 1035.
4. Yang J., Zhang J., Cui W. et al. Cardioprotective effects of single oral dose of nicorandil before selective percutaneous coronary intervention // Anadolu Kardiyol Derg. 2015. Vol. 15(0). Р. 125–131.
5. Sakamoto T., Kaikita K., Miyamoto S. et al. Effects of nicorandil on endogenous fibrinolytic capacity in patients with coronary artery disease // Circ J. 2004. Vol. 68. Р. 232–256.
6. Izumiya Y., Kojima S., Araki S. et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris // Atherosclerosis. 2011. Vol. 214(2). Р. 415–421.
7. Markham A., Plosker G.L., Goa K.L. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardio-protective effects // Drugs. 2000. Vol. 60. Р. 955–974.
8. Sekiya M., Sato M., Funada J., Ohtani T. et al. Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis // J Cardiovasc Pharmacol. 2005. Vol. 46(1). Р. 63–67.
9. Kasama S., Toyama T., Sumino H. et al. Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in patients with first acute myocardial infarction // J Nucl Med. 2007. Vol. 48(10). Р. 1676–1682.
10. Kasama S., Toyama T., Hatori T. et al. Comparative effects of nicorandil with isosorbide mononitrate on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular function in patients with ischemic cardiomyopathy // Am Heart J. 2005. Vol. 150(3). Р. 477.
11. The IONA Study Grup.Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA): randomized trial // Lancet. 2002. Vol. 359(9314). Р. 1269–1275.
12. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study // Circ J. 2010. Vol. 74(3). Р. 503–509.
13. Ishihara M., Sato H., Tateishi H. et al. Implications of prodromal angina pectoris in anterior wall acute myocardial infarction: acute angiographic findings and long-term prognosis // J Am Coll Cardiol. 1997. Vol. 30(4). Р. 970–975.
14. Rezkalla S.H., Kloner R.A. Preconditioning in humans // Heart Fail Rev. 2007. Vol. 12(3–4). Р. 201–206.
15. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С., Шевелик А.Н. Феномен прекондиционирования // Сердце. 2013. № 12(4). С. 199–206 [Vatutin N.T., Kalinkina N.V., Kolesnikov V.S., Sнevelik А.N. Prekonditsionirovaniye phenomenon // Heart. 2013. № 12(4). S. 199–206 (in Russian)].
16. Булахова Е.Ю., Кореннова О.Ю., Кондрашева М.Н. и др. Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с изосорбид-5мононитратом у больных ИБС // Сердце. 2013. № 12(2). С. 83–87 [Bulakhova E.Yu., Korennova O.Yu., Kondrasheva M.N. et al. Clinical advantages of therapy nikorandily in comparison with isosorbide5mononitratom at sick IBS // Heart. 2013. № 12(2). S. 83–87 (in Russian)].
17. Резванова Ю.А., Адамчик А.С. Оценка антиишемической и кардиопротективной эффективности никорандила у пациентов со стабильной стенокардией // Кардиология. 2015. № 8(55). С. 21–25 [Rezvanova Yu.А., Аdamchik А.S. Assessment of anti-ischemic and cardioprotective efficiency nikorandit at patients with stable stenocardia // Cardiology. 2015. № 8(55). S. 21–25 (in Russian)].
18. Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Шамиева Е.С., Козлова Н.В. Возможности никорандила в коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца // Сердце. 2013. № 12(2). С. 75–82 [Sizova H.M., Zakharova V.L., Sнamieva E.S., Kozlova N. Possibilities of a nikorandil in correction of a coronary reserve and endotelialny dysfunction at patients with coronary heart disease // Heart. 2013. № 12(2). S. 75–82 (in Russian)].
19. Рябихин Е.А., Можейко М.Е., Красильникова Ю.А. Эффективность и безопасность длительной терапии никорандилом больных стабильной стенокардией // Сердце. 2014. № 13(3). С. 151–155 [Ryabikhin E.А., Mozhejko M.E., Krasil'nikova Yu.А. Efficiency and safety of long therapy nikorandily patients with stable stenocardia // Heart. 2014. № 13(3). S. 151–155 (in Russian)].
20. Рябихин Е.А., Можейко М.Е., Красильникова Ю.А., Савичева С.В., Потанина М.В. Дополнительные возможности в лечении ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка // Сердечная недостаточность. 2016. № 17(1). С. 3–9 [Ryabikhin E.А., Mozhejko M.E., Krasil'nikova Yu.А., Savicheva S.V., Potanina M.V. Additional opportunities in treatment of coronary heart disease the complicated chronic heart failure with low fraction of emission of the left ventricle. Heart failure: the magazine for the practicing doctors // 2016. № 17(1). S. 3–9 (in Russian)].
21. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization // Drugs. 2011. Vol. 71(9). Р. 1105–1119.
22. Popele van N.M., Grobbee D.E., Bots M.L. et al. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study // Stroke. 2001. Vol. 32(2). Р. 454–460.
23. Илюхин О.В., Илюхина М.В., Тарасов Д.Л., Темирсултанова Т.Х., Лопатин Ю.М. Скорость пульсовой волны как маркер риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ишемической болезнью сердца // Российский кардиологический журнал. 2013. № 5(103). С. 12–17 [Ilyukhin O. V., Ilyukhina M.V., Tarasov D.L., Temirsultanova T.H., Lopatin Yu. M. Speed of a pulse wave as a marker of risk of cardiovascular complications at patients with stable coronary heart disease // Russian cardiological magazine. 2013. № 5(103). S. 12–17 (in Russian)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?