Введение
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается существенной проблемой здравоохранения, т. к. сопряжена с высокой частотой госпитализаций, смертностью и высокими затратами, несмотря на достигнутые успехи в лечении ХСН и управлении факторами риска, с ней связанными. Пример таких успехов приводил профессор A.P. Maggioni в докладе на Европейском конгрессе кардиологов в Барселоне (2017): если за период 1995–2000 гг. годовая смертность при ХСН составляла 10,7%, то за период2009–2012 гг. — уже 4,8%. При этом снижение риска летального исхода за данный промежуток времени составило 0,44 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–0,55) [1]. Подобная тенденция наблюдалась в эти годы и в США — смертность, связанная с ХСН, снизилась с 103,1 смертельного случая на 100 000 населения в 2000 г. до 89,5 на 100 000 в 2009 г. [2]. Однако на самом деле проблема далека от разрешения. Во-первых, данная тенденция в США оказалась неустойчивой: отмечен рост смертности от ХСН-связанных заболеваний с 89,5 смертельного случая на 100 000 населения в 2009 г. до 96,9 на 100 000 в 2014 г. [2], кроме того, отмечается существенная вариабельность в смертности от ХСН в зависимости от пола, возраста и расы [3]. Во-вторых, в исследовании INTER-CHF [4] были выявлены заметные различия в частоте смертности больных ХСН в странах со средним и низким уровнем доходов и в высокоразвитых странах. Общая годичная смертность составила 16,5%, однако наивысшей она была в Африке (34%) и Индии (23%), промежуточной — в Юго-Восточной Азии (15%) и наименьшей — в Китае (7%), Южной Америке (9%) и на Ближнем Востоке (9%). Понятно, что возможность получить современную медицинскую помощь играет существенную роль в качестве лечения ХСН.
Значимость оптимальной медикаментозной терапии ХСН
Насколько важно получение оптимальной медикаментозной терапии ХСН? На этот вопрос было призвано ответить исследование QUALIFY [5], в которое было включено 6669 амбулаторных больных с ХСН и низкой фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ), проходивших лечение в 547 центрах в 36 странах. В этой работе оценивали результаты лечения в течение 6 мес. в зависимости от следования лечащих врачей рекомендациям по назначению основных групп препаратов (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)/антагонисты рецепторов альдостерона (АРА), бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ивабрадин). Индекс следования рекомендациям рассчитывали для каждого пациента по следующей схеме: 0 баллов за неназначение препарата при отсутствии противопоказаний, 0,5 балла за использование <50% целевой дозы (<100% целевой дозы для АМКР) и 1 балл за использование ≥50% целевой дозы (для АМКР ≥ целевой дозы). Неназначение рекомендованных препаратов ввиду специфических противопоказаний или непереносимости расценивалось как следование рекомендациям. Соответственно индекс следования рекомендациям мог варьировать от 0 (очень плохое) до 1 (отличное). Авторы выделили три уровня приверженности рекомендациям: хорошая (индекс 1), умеренная (индекс >0,5 и <1) и плохая (индекс ≤0,5). В целом хорошая приверженность рекомендациям отмечена у 23% больных, умеренная — у 55% и плохая — у 22%. При 6-месячном наблюдении плохое следование рекомендациям было ассоциировано с большим риском общей смертности (относительный риск (ОР) 2,21; 95% ДИ 1,42–3,44; р=0,001), кардиоваскулярной смертности (ОР 2,27; 95% ДИ 1,36–3,77; р=0,003), смертность от ХСН (ОР 2,26; 95% ДИ 1,21–4,2; р=0,032), госпитализаций и смертности от ХСН (ОР 1,26; 95% ДИ 1,08–1,71; p=0,024) и кардиоваскулярной госпитализации и смертности (ОР 1,35; 95% ДИ 1,08–1,69; p=0,013). Также отмечена ассоциация между плохой приверженностью и частотой госпитализации вследствие ХСН (ОР 1,32; 95% ДИ 1,04–1,68; p=0,069) [5].На Европейском конгрессе в Барселоне профессором M. Komajda были доложены результаты уже 18-месячного наблюдения за данной когортой пациентов [6]: отмечено, что полученные ранее закономерности были подтверждены и при более длительном наблюдении. Вполне согласуются с этими результатами приведенные в отечественных рекомендациях данные о том, что тройная нейрогормональная блокада: иАПФ (при непереносимости иАПФ применяются АРА) в сочетании с бета-блокаторами и АМКР — является основой терапии и суммарно на 45% снижает смертность пациентов с ХСН I–IV функционального класса (ФК) [7].
Причины недостаточного использования АМКР
Возникает вопрос: какая группа препаратов чаще всего остается без внимания у клиницистов в реальной практике? В настоящее время признается, что в лечении больных ХСН три ключевые составляющие лечения недостаточно используются: 1) АМКР, 2) кардиоресинхронизирующая терапия у пожилых и 3) титрование иАПФ и бета-блокаторов до максимально переносимых дозировок [8]. Действительно, по данным A.P. Maggioni et al. [1], если частота использования ИАПФ/АРА с 1995 по 2012 г. сохранялась на высоком уровне — в пределах 91,4–89,3% (т. е. снижение было незначительным, р=0,09), частота приема бета-блокаторов возросла с 25,2% до 84,7% (р<0,0001), то для группы АМКР динамика была не столь однозначной — в первый период (1995–2004) произошел рост их использования (с 24,1% до 37,0%), затем частота приема снижалась и к 2012 г. составила всего 30,9%.
Несмотря на доказанную эффективность и наличие показаний класса IA в рекомендациях, только 32,2% из тех, у кого есть показания к его приему, действительно получали АМКР. Кроме того, препараты этой группы чаще всего прекращали принимать после назначения (в 13,2% случаев) и чаще всего никогда не назначались, несмотря на отсутствие документированных противопоказаний [8, 9]. Похожие данные о различиях в назначении основных трех групп препаратов при лечении ХСН отмечены в исследовании A.P. Maggioni et al. [10], в котором было показано, что если неназначение иАПФ/АРА или бета-блокаторов в Heart Failure Long-Term Registry носило единичный характер (7,8% и 7,3% соответственно), то для АМКР эта цифра составила 33%. Может показаться, что данные работы выполнены уже достаточно давно (5 и более лет назад) и не отражают нынешнего состояния дел в данном вопросе. Однако в текущем году опубликованы результаты регистра CHAMP-HF, в котором оценивалось качество лекарственной терапии больных СНнФВ в условиях амбулаторной практики [11]. В данном проспективном обсервационном исследовании, включавшем 150 учреждений первичного звена здравоохранения и кардиологических практик, оценивали частоту назначения препаратов первого ряда для лечения больных с СНнФВ в условиях амбулаторной практики, а также используемые дозы этих препаратов. В анализ были включены данные о 3518 пациентах (возраст которых составил 66±13 лет) со средней фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 29±8%. В результатах исследования отмечено, что не принимали иАПФ/АРА или сакубитрил/валсартан, бета-блокаторы и АМКР 26, 33 и 66% больных соответственно (причем для АМКР наличие противопоказаний выявлено только у 1,1% пациентов). Кроме того, при назначении препаратов указанных групп, целевые дозы были достигнуты лишь у 17, 28 и 77% больных соответственно. Очень мало пациентов принимали препараты, относящиеся ко всем трем группам (иАПФ/АРА или сакубитрил/валсартан, бета-блокаторы и АМКР), — только 22,1%, а целевую дозу всех указанных препаратов — лишь 1,1%. Дополнительный анализ показал, что кардиологи чаще врачей общей практики назначали АМКР больным с СНнФВ — в 35,2% и 14,4% соответственно. По данным многофакторного регрессионного анализа, пожилой возраст, принадлежность к выходцам из Южной Америки и хроническая почечная недостаточность были связаны с меньшей вероятностью использования АМКР. Среди пациентов, применявших АМКР, женский пол и артериальная гипертензия были связаны с назначением более высоких доз препарата, более низкие дозы назначали при фибрилляции предсердий [11]. После получения таких результатов амбулаторного лечения больных в США уже не приходится удивляться приведенным выше данным о повышении смертности от ХСН в последние годы в этой стране. В целом становится понятно, что проблема оптимальной медикаментозной терапии ХСН далека от разрешения даже в развитых странах Запада.
Одной из возможных причин нечастого назначения больным с СНнФВ препаратов АМКР могут служить существующие рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению больных острой и хронической СН от 2016 г. [8]. Дело в том, что в них предлагается назначение АМКР (спиронолактон или эплеренон) «всем пациентам с симптоматикой (несмотря на лечение иАПФ и бета-блокаторами) СНнФВ и ФВЛЖ ≤35%, с целью снижения смертности и госпитализации по поводу СН» [12]. Другими словами, АМКР являются, по мнению европейских экспертов, препаратами второй линии, которые надо использовать только при сохранении симптомов у больных, получающих первые две группы препаратов. Насколько это мнение оправданно? Эти рекомендации основываются прежде всего на исследованиях RALES trial [13] (для спиролонактона) и EMPHASIS-HF [14] (для эплеренона). Действительно, дизайн этих исследований подразумевал назначение АМКР на фоне оптимальной медикаментозной терапии, которая на тот момент заключалась в применении иАПФ/АРА и бета-блокаторов. Собственно, такая схема назначения АМКР без изменений перекочевала и в европейские рекомендации.
Тем не менее анализ исследования RALES, проведенный W.A. Heggermont et al. [8], показал, что хотя почти все пациенты группы плацебо и группы спиронолактона (94% и 95% соответственно) получали иАПФ, только меньшинство из них (10% и 11% соответственно) получали бета-блокаторы. В исследовании EMPHASIS-HF trial и в группе плацебо, и в группе эплеренона использование бета-блокаторов составило около 86% (86,6% и 86,9% соответственно) [14]. Кроме того, в исследование RALES были включены преимущественно пациенты с III–V ФК по NYHA, а в исследование EMPHASIS-HF — только со II ФК по NYHA. Несмотря на то что данные исследования были проведены с интервалом в 10 лет и с разными препаратами АМКР, можно заключить, что независимо от приема бета-блокаторов и ФК ХСН АМКР оказывают существенный благоприятный эффект на симптомы СН, прогрессирование ХСН, число госпитализаций по поводу ХСН и кардиоваскулярную смертность. Оба этих исследования были прекращены досрочно ввиду выраженного благоприятного эффекта АМКР на фоне оптимальной на тот момент медикаментозной терапии ХСН [8].
Соответственно выглядит вполне разумным назначение АМКР в лечении СНнФВ раньше, чем указано в европейских рекомендациях [12], а именно до или одновременно с титрацией иАПФ и бета-блокаторов. Если в 2016 г. W.A. Heggermont et al. [8] пришли к такому выводу в результате экспериментальных работ, анализа подгрупп в исследованиях и практических соображений, то за последние годы ситуация поменялась. В частности, проведены рандомизированные исследования лечения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), где оценивали эффективность назначения АМКР без наличия симптомов ХСН.
Роль АМКР при инфаркте миокарда
В исследовании REMINDER [15] участвовали 65 центров из 11 стран, объединивших 1012 больных с ОИМ с подъемом сегмента ST, без признаков СН. Критериями исключения были: зафиксированная ранее ФВЛЖ <40%, имплантация кардиовертера-дефибриллятора, гемодинамически значимые стенозы аортального или митрального клапанов, наличие почечной недостаточности. Пациенты получали эплеренон 25 мг/сут в первые 24 часа от развития заболевания или плацебо на фоне стандартной терапии. Повышение дозы эплеренона до 50 мг осуществлялось начиная со вторых суток в соответствии с уровнем калия в сыворотке и функцией почек. К концу исследования 88,6% пациентов в группе эплеренона получали 50 мг/сут. В качестве первичной конечной точки рассматривали как минимум одно из следующих событий: смерть от сердечно-сосудистой причины, повторная госпитализация, увеличение длительности данной госпитализации в связи с развитием СН, устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков, а также ФВЛЖ ≤40% или повышение уровня натрийуретических пептидов через месяц после развития заболевания.При наблюдении в среднем в течение 10,5 мес. первичная конечная точка отмечена у 92 больных (18,2%) в группе эплеренона и у 149 больных (29,4%) в группе плацебо (ОР 0,58; 95% ДИ 0,45–0,76; p<0,0001). Различия в развитии первичной конечной точки между группами были обусловлены за счет более выраженного повышения через месяц уровня натрийуретических пептидов (BNP) в группе плацебо (в 25,9% случаев) по сравнению с получавшими эплеренон (в 16% случаев; p<0,0002), это различие сохранялось и в последующем (через 6, 12 и 18 мес.). По другим компонентам первичной конечной точки различий между группами не выявлено [15]. Таким образом, поскольку BNP обладает высокой отрицательной прогностической ценностью (>90%) в диагностике СН и используется в качестве суррогатного маркера дисфункции левого желудочка, то благоприятное изменение профиля натрийуретических пептидов может свидетельствовать об эффективности назначения эплеренона для предотвращения появления признаков СН у пациентов после ОИМ, и это является важным результатом исследования REMINDER. Однако хотелось бы иметь сведения о благоприятном влиянии этого препарата и на более жесткие конечные точки у данной категории больных.
Для этого недавно был проведен метаанализ [16] двух исследований (REMINDER [15] и ALBATROSS [17]), которые по отдельности были недостаточно масштабными для оценки твердых клинических конечных точек. В этих исследованиях использовали два режима назначения АМКР у больных в первые 72 часа после развития ОИМ: 1) внутривенное введение канреноата калия (potassium canrenoate, 200 мг) с последующим назначением спиронолактона (25 мг 1 р./сут) против стандартной терапии; 2) пероральный прием эплеренона (25–50 мг) против плацебо. Первичной конечной точкой данного анализа была смертность от всех причин, вторичной — смертность от всех причин + внезапная смерть с успешными реанимационными мероприятиями. В группе АМКР было 1118 больных, в группе контроля — 1123. После наблюдения в течение полугода первичная конечная точка зафиксирована у 5 (0,4%) больных в группе АМКР и у 17 (1,5%) больных в контроле соответственно (ОР 0,31; 95% ДИ 0,11–0,86; p=0,03), вторичная — у 6 (0,5%) и 22 (2%) больных соответственно (ОР 0,26; 95% ДИ 0,10–0,65; p=0,004). То есть данный анализ убедительно показал, что назначение АМКР у больных с ОИМ на фоне стандартной терапии приводит к улучшению прогноза [16].
Возможный механизм благоприятного действия АМКР следующий: в остром периоде ИМ отмечается повышение уровня альдостерона, что ведет к неблагоприятным последствиям, в частности к развитию фиброза миокарда, и в конечном счете ремоделированию сердца и развитию СН [18]. У части пациентов в исследовании REMINDER оценивали уровень биомаркеров, ассоциированных с фиброзом миокарда [19]. В данной работе удалось показать, что у больных с ИМ и повышенным уровнем N-концевого пропептида проколлагена III типа (PIIINP) — маркера внеклеточного матрикса — его снижению способствовал эплеренон. Эти данные свидетельствуют о том, что АМКР могут ограничивать «профибротические» отложения во внеклеточном матриксе и неблагоприятное ремоделирование сердца независимо от возраста, пола и функции почек [19]. Антифибротическое действие АМКР заставляет исследователей изучать и другие возможные механизмы их благоприятного действия у больных ишемической болезнью сердца. В обзоре J. Dutzmann et al. [20] обсуждалось влияние АМКР на процессы сосудистого ремоделирования. Авторы указывают, что формирование атеросклеротической бляшки проходит через ряд событий (повреждение сосуда, инфильтрация макрофагов, воспаление и пролиферация гладкомышечных клеток), приводящих в итоге к сужению артерии. Убедительные доказательства указывают на опосредованную альдостероном активацию минералокортикоидных рецепторов в качестве одного из триггерных факторов атеросклероза, и в нескольких экспериментальных исследованиях было показано четкое защитное действие АМКР на ремоделирование сосудов. Кроме того, показано, что в отличие от спиронолактона эплеренон смог снизить образование сосудистого коллагена при развитии неоинтимальных поражений после стентирования сосудов [20].
Преимущества эплеренона при ХСН
В исследовании REMINDER также был продемонстрирован высокий профиль безопасности эплеренона, уровень гиперкалиемии был сравним в группе эплеренона и группе плацебо, не было отмечено существенных различий в изменении артериального давления (АД) или лабораторных маркеров почечной недостаточности, не было неблагоприятных событий, ведущих к прекращению приема препарата, смерти или гинекомастии [15]. Поскольку АМКР применяются в отдельных случаях для лечения артериальной гипертензии (АГ) (например, при резистентной АГ), то закономерно возникают опасения, не обладают ли они избыточным гипотензивным действием на пациентов с СНнФВ? Для ответа на данный вопрос G. Bazoukis et al. [21] провели метаанализ с включением 7 исследований (13 354 пациентов). В целом АМКР незначительно снижали уровень как систолического (-1,8; 95% ДИ — 8,0; 4,4 мм рт.ст.), так и диастолического (-0,3; 95% ДИ — 3,4; 2,7 мм рт. ст.) АД. Авторы метаанализа пришли к заключению, что АМКР следует назначать больным при наличии показаний независимо от уровня АД [21].Следует отметить, что в отечественных рекомендациях нет упоминания о назначении АМКР только после титрования дозы иАПФ/АРА и бета-блокаторов, все три группы препаратов относятся к основным препаратам в лечении ХСН [7]. В наших условиях на первый план выходят другие факторы, в частности социально-экономические. В уже упоминавшемся исследовании INTER-CHF были выявлены существенные различия в частоте смертности больных ХСН в странах с разным уровнем доходов [4]. Понятно, что невозможность приобрести эффективные препараты по доступной цене является одним из факторов, определяющих такие различия. Например, при рассмотрении соотношения цены и эффективности для эплеренона убедительно показано, что по этому параметру он превосходит другие препараты или плацебо [22]. Однако все исследования, включенные в данный анализ, были проведены в странах с высоким экономическим развитием (США, Западная Европа, Австралия). Авторы обзора признают, что в менее богатых странах население не может покупать данный препарат по причине высокой цены [22]. Использование более дешевого АМКР, спиронолактона, не является оптимальным выбором, поскольку при длительном применении этот препарат оказывает ряд побочных эффектов, обусловленных взаимодействием с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами (к ним относятся гинекомастия, мастодиния, импотенция и нарушения менструального цикла). Аффинность к этим рецепторам у эплеренона в 100–1000 раз ниже, чем у спиронолактона, поэтому частота развития подобных побочных эффектов не выше, чем в группе плацебо. Период полувыведения эплеренона составляет 4–6 часов, у спиронолактона — 1,4 часа. Однако эплеренон не имеет активных метаболитов в отличие от спиронолактона, у которого они действуют более 10 часов [23]. Экскреция эплеренона происходит через почки (около 67%) и через желудочно-кишечный тракт (около 33%) [24]. Это позволяет более безопасно использовать эплеренон при декомпенсации ХСН. Именно у данной категории больных при интенсивной мочегонной терапии петлевыми диуретиками в сочетании со спиронолактоном (даже при тщательном мониторировании диуреза и веса больного) часто происходит нарастание уровня креатинина и калия даже спустя несколько дней после отмены спиронолактона из-за наличия активных метаболитов препарата и длительного периода их полувыведения (от 12 до 96 часов). В такой ситуации период выведения спиронолактона из организма может значительно возрастать, т. к. пациенты с декомпенсированной ХСН, как правило, имеют нарушение функции не только почек, но и печени, чего не отмечается у эплеренона [25]. Несомненными преимуществами эплеренона по сравнению со спиронолактоном являются меньший риск развития гиперкалиемии, меньший риск снижения скорости клубочковой фильтрации, отсутствие влияния на уровень кортизола и гликированного гемоглобина (предикторов ухудшения прогноза при ХСН).
Возможным решением проблемы высокой стоимости эплеренона может являться включение его в различные программы добровольного медицинского страхования, однако приобретение такой страховки также может быть затруднительно для пациента [22].
