Оптимизация лечения отечного синдрома у больных с хронической сердечной недостаточностью

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №11(I) от 25.10.2018 стр. 47-53
Рубрика: Кардиология
В статье представлены механизмы развития синдрома задержки жидкости у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Приводится классификация диуретических средств в зависимости от точек приложения их действия в нефроне. Особое внимание уделено негативной роли гиперальдостеронизма при ХСН и возможности его контроля при применении торасемида и эплеренона. На основании многочисленных многоцентровых клинических исследований показано преимущество применения петлевого диуретика с антиальдостероновым эффектом — торасемида и антагониста минералокортикоидных рецепторов — эплеренона в комплексной терапии ХСН. Подчеркивается, что после приема начальной дозы торасемида диуретические и антигипертензивные эффекты проявляются сразу, а реализиция антифибротического действия требует определенного времени, что обусловлено сменой коллагена, происходящей за 6–9 мес. непрерывной терапии препаратом. В связи с этим необходимо учитывать длительное, порой пожизненное, применение торасемида при ведении больных с ХСН, артериальной гипертонией и поражением органов-мишеней. В статье представлены данные в рамках доказательной медицины о высокой клинической эффективности применения эплеренона у больных с ХСН и сниженной фракцией выброса при наличии или отсутствии инфаркта миокарда. Таким образом, применение торасемида и эплеренона приводит к улучшению не только качества жизни тяжелых больных, но и прогноза заболевания.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, отечный синдром, торасемид, Тригрим, эплеренон, Эспиро.

Для цитирования: Евдокимова А.Г., Коваленко Е.В., Евдокимов В.В., Михайлова И.М. Оптимизация лечения отечного синдрома у больных с хронической сердечной недостаточностью. РМЖ. 2018;26(11(I)):47-53.
Optimization of the treatment of edema syndrome in patients with chronic heart failure
A.G. Yevdokimova, E.V. Kovalenko, V.V. Yevdokimov, I.M. Mikhailova

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

The article considers the mechanisms of the fluid retention syndrome in patients with chronic heart failure (CHF). The classification of diuretics is given depending on the points of application of their action in the nephron. Particular attention is paid to the negative role of hyperaldosteronism in CHF and the possibility of its control when using torasemide and eplerenone. Based on numerous, multicenter clinical studies, the advantage of using a loop diuretic with an antialdosterone effect — torasemide and an antagonist of mineral corticoid receptors — eplerenone in the complex therapy of CHF is shown. It is emphasized that after intaking the initial dose of torasemide, diuretic and antihypertensive effects appear immediately, and the antifibrotic effect requires a certain time, which is due to a change in collagen occurring during 6-9 months of continuous drug therapy. In connection with this, it is necessary to take into account the long-term, sometimes lifelong, use of torasemide in the management of patients with CHF, arterial hypertension and defeat of target organs. The article presents data, within the framework of evidence-based medicine, on the high clinical efficacy of eplerenone in patients with CHF and a reduced ejection fraction with or without myocardial infarction. Thus, the use of torasemide and eplerenone helps not only to improve the quality of life of serious patients, but also the prognosis.

Key words: chronic heart failure, edema syndrome, torasemide, Trigrim, eplerenone, Espiro.
For citation: Yevdokimova A.G., Kovalenko E.V., Yevdokimov V.V., Mikhailova I.M. Optimization of the treatment of edema syndrome in patients with chronic heart failure // RMJ. 2018. № 11(I). P. 47–53.

В статье представлены механизмы развития синдрома задержки жидкости у больных ХСН. Показано преимущество применения петлевого диуретика с антиальдостероновым эффектом — торасемида и антагониста минералокортикоидных рецепторов — эплеренона в комплексной терапии ХСН.

    Введение

    Несмотря на кардинальные изменения в понимании патогенеза и принципов терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), направленные на улучшение прогноза, за 16 лет (с 1998 по 2014 г.) увеличилось число пациентов с любым функциональным классом (ФК) ХСН в 2 раза (с 7,18 млн до 14,92 млн), а пациентов с тяжелой ХСН III–IV ФК — в 3,4 раза (с 1,76 млн до 6,0 млн человек). При этом каждый третий пациент с ХСН имеет тяжелый ФК и связанный с этим высокий риск декомпенсации. Профилактика декомпенсации ХСН, которая часто заканчивается гибелью больного, остается важной задачей здравоохранения. Результаты исследования «ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН» показали, что основными проявлениями декомпенсации ХСН, потребовавшими госпитализации, были в 58,5% случаев увеличение отеков, появление застойных хрипов в легких, нестабильная гемодинамика; в 21,1% случаев — прогрессирование асцита и анасарки; в 18,5% — развитие острой левожелудочковой недостаточности [1].

    Патогенез развития отечного синдрома при ХСН

    В основе формирования отечного синдрома при СН лежит снижение сократительной способности миокарда с уменьшением сердечного выброса и увеличением конечно-диастолического объема и давления. При этом повышается давление в левом предсердии и легочных венах с последующим развитием явлений венозного застоя в малом круге кровообращения, отека легких. Увеличение давления в малом круге кровообращения, в свою очередь, приводит к росту постнагрузки на правый желудочек. Это способствует снижению выброса, росту конечного диастолического объема и давления в правом желудочке, в системе верхней и нижней полых вен. Затем происходит перемещение жидкости из сосудистого русла в интерстициальную ткань с развитием периферических отеков. Снижение сердечного выброса автоматически приводит к уменьшению почечного кровотока и активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Вырабатываемый ангиотензин ІІ вызывает спазм отводящей (эфферентной) артериолы нефрона с увеличением проксимальной реабсорбции и возможным повреждением клубочкового фильтра. Констрикция артериолы проксимального канальца приводит к падению давления в капиллярах и увеличению реабсорбции. В дистальных канальцах нефрона за счет действия альдостерона увеличивается реабсорбция натрия и жидкости, идущей за ним по осмотическому градиенту. В медуллярной части собирательных трубочек происходит увеличение проницаемости эпителия для воды с усилением реабсорбции. Исходя из этого, при ХСН происходит снижение натрийуреза как при концентрировании, так и при разведении мочи. В итоге отмечается избыточная задержка жидкости в сосудистом русле с увеличением объема циркулирующей крови. Повышение гидростатического давления способствует формированию отечного синдрома. Его дополнительный компонент обусловлен снижением онкотического давления в сосудистом русле из-за потери белка «застойной почкой» и феномена разведения. Схема формирования отеков при ХСН представлена на рисунке 1.
Рис. 1. Механизм развития отечного синдрома при ХСН

   Принципы диуретической терапии

   

Согласно результатам трех эпидемиологических исследований («ЭПОХА-ХСН», «ЭПОХА-Госпиталь-ХСН» и «ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН»), назначение рекомендованной терапии ХСН в полном объеме на госпитальном этапе лечения происходит чаще, чем на амбулаторном. После выписки из стационара, где больные находились на лечении по поводу декомпенсации ХСН, более половины пациентов (54,7%) прекращали прием антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Отсутствие адекватного проведения базисной и диуретической терапии ХСН является одной из причин повторных госпитализаций. Установлено, что с каждой последующей госпитализацией значительно возрастает риск смерти. Прибавка в весе более 2 кг за неделю, появление ортопноэ, кашля, приступов одышки в ночные часы, влажных хрипов в легких, набухания яремных вен, периферических отеков у больных с ХСН являются признаками задержки жидкости в организме и требуют незамедлительной коррекции проводимой терапии. При синдроме задержки жидкости препаратами выбора являются диуретики, которые назначаются всем пациентам при ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) с отечным синдромом вне зависимости от ФК, обязательно в сочетании с блокаторами РААС для уменьшения симптомов, повышения толерантности к физической нагрузке и сокращения риска госпитализации. Пациентам с ХСН с сохранной ФВ или СН с промежуточной ФВ применение диуретиков рекомендуется только при наличии застойных явлений для уменьшения симптомов [2]. Диуретики восстанавливают нормальное соотношение натрия и воды в моче. Выделяют несколько групп мочегонных препаратов в зависимости от точки приложения воздействия в нефроне. Характеристика основных представителей различных групп мочегонных средств дана в таблице 1 [3, 4].
Таблица 1. Классификация диуретических препаратов
    На начальных стадиях ХСН возможно эффективное назначение тиазидных диуретиков. Однако при более тяжелых стадиях ХСН и значительном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), когда тиазидные диуретики перестают работать, целесообразно применение петлевых мочегонных средств. Ведение больных с декомпенсацией ХСН требует обязательного соблюдения основных принципов диуретической терапии. Начинать лечение следует с минимальных доз с постепенным повышением до эффективной под контролем клинического статуса, суточного диуреза, электролитного баланса, СКФ. Дегидратационная терапия включает два этапа. На первом этапе желательно избегать применения ударных доз и быстрой дегидратации, чтобы не спровоцировать гиперактивацию нейрогормонов с развитием синдрома «рикошета» и дизэлектролитемии. Целью активного этапа лечения является достижение положительного диуреза: количество выделенной мочи должно превышать объем выпитой жидкости на 1–2 л с ежедневной потерей массы тела примерно на 1 кг. Как правило, это достигается назначением средних или иногда максимальных доз диуретиков. На втором этапе поддерживающей терапии рекомендуется регулярный, желательно ежедневный, прием мочегонных препаратов в минимально эффективных дозах для поддержания сбалансированного диуреза и стабильной массы тела. Возможно развитие резистентности к диуретической терапии. Основными причинами этого состояния могут быть нарушения электролитного баланса (гипокалиемия <3,5 ммоль/л; гипонатриемия <135 ммоль/л), вторичный гиперальдостеронизм, снижение онкотического давления крови на фоне гипоальбуминемии, значимое снижение СКФ, метаболический алкалоз. Одним из вариантов преодоления резистентности может быть назначение комбинации мочегонных средств с разными точками приложения в нефроне, обязательно в сочетании с ингибиторами РААС и АМКР. По показаниям осуществляются введение альбумина или плазмы, механическое удаление жидкости, в зависимости от уровня артериального давления (АД) следует рассмотреть внутривенное капельное введение эуфиллина или допамина в малых дозах. Алгоритм назначения диуретиков при ХСН представлен в таблице 2 [5].
Таблица 2. Диуретическая терапия в зависимости от функционального класса ХСН

    Особенности применения торасемида

    Оптимальным препаратом из группы петлевых диуретиков для лечения больных с ХСН является торасемид, доказавший положительное влияние на процессы ремоделирования миокарда и прогноз у данной категории больных. Препарат показал преимущества клинической эффективности по сравнению с фуросемидом, который многие годы оставался эталонным диуретиком для лечения отечного синдрома при ХСН. Торасемид обратимо связывается с котранспортером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, ингибируя реабсорбцию ионов натрия. В результате уменьшаются осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. В отличие от других петлевых диуретиков торасемид обладает антиальдостероновым действием [6].

   Фармакокинетические и фармакодинамические особенности торасемида

   Торасемид относится к липофильным препаратам. Имеет стабильную биодоступность — в среднем 80–90%, в то время как у фуросемида наблюдается разброс показателя от 15 до 80%. Абсорбция препарата существенно не зависит от приема пищи (рис. 2) [7].
Рис. 2. Фармакокинетика торасемида и фуросемида в зависимости от приема пищи
    После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч, поэтому препарат начинает работать не сразу, а примерно через 1 ч после приема внутрь, максимальный эффект наблюдается через 2–3 ч. Постепенное накопление активного вещества снижает риск развития толерантности [8]. Кроме этого, плавное диуретическое действие торасемида сопровождается уменьшением количества мочеиспусканий по сравнению с таковым при приеме фуросемида и не ограничивает активность пациентов (рис. 3).
Рис. 3. Динамика частоты мочеиспусканий на фоне длительного приема торасемида и фуросемида
    По сравнению с другими петлевыми диуретиками торасемид имеет продолжительный диуретический эффект (до 18 ч) за счет увеличенного периода полувыведения — 3,5–4 ч. Связь с белками плазмы крови — более 99 %. Торасемид в основном (до 80%) метаболизируется в печени с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 с образованием трех метаболитов (М1, М3 и М5) [9]. Только 20% препарата выводится почками в неизмененном виде. Поэтому нарушение функции почек не требует коррекции дозы препарата [10, 11]. При нарушении функции печени увеличиваются биодоступность и период полувыведения, однако кумуляция препарата не происходит за счет компенсаторного роста почечного клиренса [12]. У пожилых пациентов общий клиренс и период полувыведения препарата не меняются. Торасемид имеет меньшее сродство по сравнению с фуросемидом к альбумину, поэтому диуретический эффект препарата сохраняется у больных с гипоальбуминемией. Соотношение эквивалентных доз фуросемида и торасемида составляет 4–8:1 для здоровых лиц, 4:1 — для пациентов с СН и 2:1 — при хронической почечной недостаточности [13–15]. Основное действие препарата возрастает линейно в зависимости от увеличения дозы, но экскреция калия при этом значимо не меняется (рис. 4) [7].
Рис. 4. Экскреция электролитов на фоне различных доз торасемида
    Важно, что препарат существенно не влияет на выведение калия и кальция из организма, более того, длительный прием торасемида не оказывает значимого отрицательного действия на углеводный и липидный обмен. Уникальность торасемида (среди петлевых диуретиков) состоит в его влиянии на РААС. Препарат снижает чувствительность рецепторов ангиотензина II 1-го типа и уменьшает восприимчивость гладкомышечных клеток сосудистой стенки к эндогенным вазоконстрикторам за счет активации натрий-кальциевого насоса, обеспечивающего выведение ионов кальция из клетки в обмен на вход ионов натрия, а также подавления входа ионов кальция в клетку [16, 17]. На фоне приема торасемида у больных с умеренно выраженной ХСН уменьшаются уровень адреналина, образование тромбоксана, увеличивается синтез простациклина. Препарат воздействует на альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, миокарде, сосудистой стенке и способствует устранению геномных эффектов альдостерона. Его доказанное антифибротическое действие связано с подавлением активности карбокситерминальной протеиназы проколлагена 1-го типа — фермента, который катализирует альдостеронзависимую трансформацию проколлагена 1-го типа в коллаген [18–21]. Регулярный прием торасемида приводит к сокращению объемной фракции коллагена и выраженности фиброза. В экспериментальной работе применение торасемида на модели аутоиммунного миокардита приводило к уменьшению площади миокардиального фиброза, синтеза профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1-го типа, коллагена 3-го типа, альдостерон-синтазы в миокарде левого желудочка (ЛЖ). При этом данный эффект у фуросемида и пролонгированной формы торасемида не наблюдается [22–23].
    Важно отметить, что диуретическая активность и антифибротические свойства торасемида отмечаются в разные сроки лечения. Так, антигипертензивный и мочегонный эффекты возникают сразу после приема начальной дозы, а реализация антифибротического действия — через 6–9 мес. непрерывной терапии [18].
    Торасемид обладает метаболической нейтральностью: не приводит к существенной гипокалиемии, гипомагниемии, гиперурикемии, нарушению липидного и углеводного обмена.

    Доказательная база эффективности торасемида при ХСН

   В 1999 г. были опубликованы результаты сравнительного рандомизированного исследования PEACH с оценкой клинической эффективности торасемида и фуросемида у больных ХСН II–III ФК. Торасемид в большей степени улучшал качество жизни больных с ХСН. Однако достоверных различий между группами наблюдения по их влиянию на смертность и частоту госпитализаций выявлено не было [23]. Позднее результаты исследования TORIC (Torasemide In Congestive Heart Failure) показали способность торасемида не только улучшать клиническое состояние больных с ХСН, но и положительно влиять на долгосрочный прогноз. В исследовании участвовало 1377 больных с ХСН II–III ФК. Торасемид в дозе 10 мг/сут по сравнению с фуросемидом в дозе 40 мг/сут и другими диуретиками достоверно снижал показатели общей смертности — на 51,5%, сердечно-сосудистой смерти — на 59,7%, внезапной смерти — на 65,8%. В группе торасемида наблюдалось более значимое улучшение клинического состояния больных, сопровождавшееся снижением ФК ХСН. Отмечалась и лучшая переносимость препарата с меньшим развитием побочных эффектов. Так, торасемид достоверно реже приводил к развитию гипокалиемии, чем фуросемид (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013) [24]. Последующие исследования эффективности торасемида у больных с ХСН II–III ФК показали, что 6-месячный прием препарата достоверно снижает уровень натрийуретического пептида в плазме крови, уменьшает конечно-диастолический размер, индекс массы миокарда и улучшает показатели диастолической функции ЛЖ [25].
    В российском рандомизированном многоцентровом исследовании «ДУЭЛЬ-ХСН» оценивалось применение торасемида у пациентов с декомпенсацией ХСН. В группе торасемида у больных ХСН II–IV ФК регресс явлений декомпенсации кровообращения происходил на 5 дней раньше, чем в группе фуросемида. Наблюдалось более существенное повышение переносимости физической нагрузки в пробе с 6-минутной ходьбой на фоне приема торасемида по сравнению с таковым при приеме фуросемида (160 и 133 м соответственно, р<0,01). Кроме этого, в группе торасемида достоверно улучшились показатели диастолической функции ЛЖ. В очередной раз подтвердилась лучшая переносимость препарата. В группе торасемида реже развивались гипокалиемия и другие побочные эффекты по сравнению с таковыми в группе фуросемида (0,3 и 4,2% соответственно) [26].
    В другом российском открытом многоцентровом рандомизированном исследовании «ТРИОЛЯ» [22] с участием больных с компенсированной ХСН II–III ФК сравнивались эффективность торасемида (Тригрим, «Польфарма», Польша) и эффективность фуросемида. В обеих группах наблюдалось достоверное сопоставимое снижение ФК ХСН. Улучшение качества жизни и повышение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы в большей степени отмечались в группе торасемида. Только торасемид способствовал достоверному увеличению ФВ ЛЖ, снижению уровня натрийуретического гормона и уровня альдостерона (на 22,6%, р<0,001), улучшению диастолической функции ЛЖ.     А у больных в группе фуросемида отмечалось достоверное повышение маркера синтеза коллагена на 17,8% (р<0,001).
    Аналогичные результаты были получены в рандомизированном многоцентровом исследовании «ПОЭТ», в котором торасемид в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН II–III ФК по сравнению с фуросемидом приводил к более выраженному уменьшению отечного синдрома, улучшению качества жизни, показателей систолической функции ЛЖ, повышению толерантности к физической нагрузке [27].
    Торасемид (Тригрим) является средством, обладающим выраженным диуретическим эффектом и способностью связывать рецепторы альдостерона и уменьшать выраженность фиброза миокарда. В связи с указанными свойствами препарат необходимо применять длительно (пожизненно) для поддержания органопротекции.
    Следует отметить, что препарат хорошо переносится, обладает метаболической нейтральностью и может применяться у больных не только с ХСН, но и с артериальной гипертензией (АГ), в т. ч. при резистентной АГ, с сопутствующими заболеваниями: сахарным диабетом, подагрой, гиперлипидемией, хронической болезнью почек (ХБП), у женщин при климактерическом синдроме, циррозе печени [20, 21].
   Торасемид в нашей стране длительное время отсутствовал, оригинальные европейские препараты до настоящего времени недоступны. Около 10 лет назад на российском фармацевтическом рынке были зарегистрированы дженерики (под торговыми названиями Диувер и Тригрим), которые хорошо переносятся и отвечают всем требованиям GMP. Тригрим является клинически эффективным, безопасным и более экономичным препаратом. Специальные фармакологические исследования показали, что Тригрим полностью эквивалентен препарату Торем (компания Roche), применяемому в странах Европы. В России Тригрим зарегистрирован как диуретический препарат для лечения ХСН и АГ как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами.
    Таким образом, торасемид является приоритетным петлевым диуретиком в лечении отечного синдрома при ХСН с доказанным влиянием на прогноз и уникальными фармакологическими свойствами, определяющими продолжительное диуретическое и антиальдостероновое действие с уменьшением явлений фиброза миокарда. Торасемид улучшает клиническое состояние, качество жизни больных ХСН и повышает толерантность к физической нагрузке. Регулярный прием торасемида сокращает частоту и продолжительность госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Препарат показал отличную переносимость без развития значимых отрицательных метаболических и электролитных нарушений.

    Эффективность антагонистов  минералокортикоидных рецепторов при ХСН

    Одним из принципов успешности лечения отечного синдрома у больных ХСН является совместное применение диуретиков с блокаторами РААС. Установленный феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона на фоне длительного приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и полученные результаты исследования RALES стали основанием для включения АМКР в основную группу препаратов для лечения больных тяжелой ХСН с ФВ ЛЖ < 40%. Блокада минералокортикоидных рецепторов приводит к уменьшению гипергидратации, гипокалиемии, уровня проколлагена 3-го типа, реактивного интерстициального фиброза миокарда, вариабельности ритма сердца, увеличению захвата норадреналина миокардом и барорефлекторной чувствительности. Это, в свою очередь, способствует сокращению массы миокарда, объемов ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ); улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ, снижению риска развития аритмий, показателей общей смертности, частоты госпитализаций, риска внезапной сердечной смерти у постинфарктных больных ХСН [28]. Добавление спиронолактона в дозе 12,5–50 мг/сут к комплексной терапии больных ХСН III–IV ФК достоверно снижало общую смертность на 30% (р<0,001) в исследовании RALES. В группе спиронолактона были отмечены выраженное улучшение клинического состояния больных и снижение числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН. Однако даже прием минимальных доз препарата приводил к развитию гинекомастии у 10% пациентов, что явилось причиной их исключения из исследования [29]. Это связано со способностью спиронолактона воздействовать не только на минералокортикоидные рецепторы, расположенные в эпителии почечных канальцев, эпителии и гладкомышечных клетках сосудов, сердца, но и на андрогенные и прогестероновые рецепторы. Решение данной проблемы реализовалось при появлении на фармацевтическом рынке селективного АМКР эплеренона.
    Эплеренон является селективным блокатором минералокортикоидных рецепторов с минимальной активностью в отношении андрогенных и прогестероновых рецепторов (аффинность к ним в 100 раз меньше, чем у спиронолактона). Препарат хорошо абсорбируется после приема внутрь. При этом прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет 69%. Связывается с белками на 50%. Период полувыведения составляет 4–6 ч. Максимальная концентрация препарата в плазме выявляется через 1,5–2 ч после приема пероральной формы. Метаболизм эплеренона осуществляется с помощью цитохрома Р450 (CYP3A4) с трансформацией до неактивных метаболитов. Выведение препарата в большей степени происходит с мочой — 67%, около 32% — с калом [31]. В неизмененном виде элиминируется менее 5% дозы препарата. У пациентов пожилого возраста коррекции стартовой дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль уровня калия. Тяжелые нарушения функции почек и печени являются противопоказаниями для назначения эплеренона.
    Проведенные исследования доказали не только положительное влияние эплеренона на прогноз у больных с ХСН, но и способность препарата снижать риск развития ХСН. Так, в исследовании REMINDER с участием 1012 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) без проявлений СН назначение эплеренона в дозе 25–50 мг/сут приводило к снижению концентрации натрийуретических пептидов (BNP и N-терминальный фрагмент BNP), обладающих высокой отрицательной прогностической ценностью в диагностике ХСН. Через 1 мес. наблюдения концентрация натрийуретических пептидов была повышена у достоверно меньшего количества больных в группе эплеренона (16%) по сравнению с группой контроля (25,9%) (р<0,0002) [32]. Одним из первых проектов с оценкой эффективности эплеренона у больных с клиническими проявлениями ХСН и сниженной ФВ ЛЖ после перенесенного ИМ было рандомизированное плацебо-контролируемое исследование EPHESUS [33]. В исследовании приняли участие 6632 больных с ОИМ сроком от 3 до 14 сут (в среднем 7,3 сут) с ФВ ЛЖ ≤ 40% (средняя ФВ составила 33%) и клиническими проявлениями ХСН I–IV ФК по NYHA. Прогноз улучшался уже на фоне месячного приема препарата — смертность в группе эплеренона была ниже на 31% (р=0,004). К завершению наблюдения в группе эплеренона достоверно снизились сердечно-сосудистая смертность на 17%, (р=0,005); комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и частоты первой госпитализации по поводу ССЗ — на 13%, (р=0,002); общая смертность и частота любой госпитализации — на 8% (р=0,02); частота первой госпитализации по поводу ХСН — на 15% (р=0,03). В 2010 г. были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования EMPHASIS-HF, в котором приняли участие 2737 пациентов с ХСН II ФК и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в среднем составила 26,1%) с предшествующей госпитализацией в течение ближайших 6 мес. по какой-либо сердечно-сосудистой причине или с повышенным уровнем одного из натрийуретических пептидов: BNP ≥ 250 пг/мл или N-терминальный фрагмент pro-BNP ≥ 500 пг/мл у мужчин и ≥ 750 пг/мл у женщин. Эплеренон назначался исходно в дозе 25 мг 1 р./сут с последующим увеличением через 4 нед. до 50 мг 1 р./сут под контролем уровня калия. Средняя доза эплеренона составила 39,1±3,8 мг/сут. Включение эплеренона в состав стандартной терапии ХСН способствовало достоверному снижению риска смерти по сердечно-сосудистой причине и/или госпитализации по поводу ХСН на 37% (p<0,001). По отдельным составляющим комбинированной конечной точки получена сопоставимая положительная динамика: эплеренон уменьшил риск смерти по сердечно-сосудистой причине на 24% (p=0,01), а число госпитализаций из-за прогрессирования ХСН — на 42% (p<0,001) [34].
    Эффект эплеренона не зависел от возраста больных, гендерных различий, уровня АД и частоты сердечных сокращений, наличия АГ, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, почечной дисфункции, этиологии развития ХСН. Эплеренон в исследовании показал высокий профиль безопасности. Достоверно более частое развитие гиперкалиемии (уровень калия > 5,5 ммоль/л) в группе эплеренона у 158 (11,8%) пациентов по сравнению с таковым при приеме плацебо у 96 больных (7,2%) (p<0,001) требовало коррекции дозы препарата, но не явилось причиной прекращения лечения препаратом. Частота развития таких побочных эффектов, как гинекомастия и ухудшение функции почек, была схожей с таковой в группе плацебо, а эпизоды гипокалиемии (уровень калия < 3,5 ммоль/л) достоверно чаще развивались в контрольной группе (11% против 7,5%, р=0,002). Незначительная частота развития эндокринологических осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин или дисменореи у женщин — 0,7% против 1% в группе плацебо) обусловлена меньшим сродством к рецепторам прогестерона (<1%) и андрогеновым рецепторам (<0,1%).
    На основании результатов проведенных исследований АМКР должны применяться у всех пациентов с симптомами ХСН II–IV ФК и ФВ ЛЖ < 40% для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (блокаторами рецепторов ангиотензина) и β-адреноблокаторами (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Назначение препаратов из этой группы следует рассмотреть у пациентов с сохраненной и промежуточной систолической функцией ЛЖ для снижения количества госпитализаций по поводу ХСН (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности B) [2]. Перед назначением диуретической терапии, в т. ч. АМКР, необходимо оценить функцию почек с определением СКФ и уровня электролитов. Поскольку ХБП широко распространена в популяции больных ХСН (от 20 до 60%), выбор препарата и коррекция дозы должны проводиться с учетом СКФ (табл. 3) [35].
Таблица 3. Дозировки диуретиков при ХСН с учетом СКФ

    Заключение

    Оптимизация лечения пациентов с ХСН — трудная и не до конца решенная задача. В клинической практике ежедневно приходится сталкиваться с проблемой выбора оптимального лекарственного средства. В этом случае целесообразно отдавать предпочтение препаратам с доказанной клинической эффективностью, положительным влиянием на прогноз, предсказуемым действием, хорошей переносимостью и экономически более доступным для больного. В нашей стране торасемид и эплеренон с доказанной биоэквивалентностью оригинальным препаратам зарегистрированы под торговыми названиями: Тригрим с дозировками 2,5 мг, 5 мг, 10 мг; Эспиро («Польфарма», Польша) с дозировками 25 мг и 50 мг. Разнообразие дозировок в реальной клинической практике облегчит титрацию препаратов на разных этапах диуретической терапии, а приемлемая цена и количество таблеток в упаковке (Тригрим № 30) повысят приверженность пациента лечению.

Литература
1. Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать // Российский кардиологический журнал. 2016. № 8(136). С. 7–13 [Fomin I.V. Hronicheskaya serdechnaya nedostatochnost’ v Rossijskoj Federacii: chto segodnya my znaem i chto dolzhny delat’ // Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2016. № 8(136). S. 7–13 (in Russian)].
2. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) // Сердечная недостаточность. 2017. № 18(1). C. 3–40 [Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T., Arutyunov G.P., Begrambekova Yu.L., Belenkov Yu.N. i dr. Klinicheskie rekomendacii. Hronicheskaya serdechnaya nedostatochnost’ (HSN) // Serdechnaya nedostatochnost’. 2017. № 18(1). S. 3–40 (in Russian)].
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е изд. М., 2005. 1536 с. [Metelitsa V.I. Spravochnik poklinicheskoi farmakologii serdechno-sosudistykh lekarstvennykh sredstv. 3-e izd. M., 2005. 1536 s. (in Russian)].
4. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Шилов Е.М. и др. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2006. 896 с. [Muhin N.A., Kozlovskaja L.V., Shilov E.M. i dr. Racional’naja farmakoterapija v nefrologii: rukovodstvo dlja praktikujushhih vrachej. M.: Litterra, 2006. 896 s. (in Russian)].
5. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (4-й пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. № 14(7). C. 379–472 [MareevV.Iu., Ageev F.T., Arutiunov G.P. i dr. Natsional’nye rekomendatsii OSSN, RKO i RNMOT po diagnostike I lecheniiu khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti (chetvertyi peresmotr) // Serdechnaia nedostatochnost’. 2013. № 14(7). S. 379–472 (in Russian)].
6. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use // Drugs Today. 1994. Vol. 8. P. 1–28.
7. Barr W.H., Smith H.L., Karnes H.A.T. et al. Torasemide dose proportionality of pharmacokinetics and pharmacodynamics // Prog Pharmacol Clinl Pharmacol, Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart, New York. 1990. Vol. 8(1). P. 29–37.
8. Castañeda-Hernández G., Caillé G. du Souich P. Influence of drug formulation on drug concentration-effect relationships // Clin Pharmacokinet. 1994. Vol. 26(2). P. 135–143.
9. Miners J.O., Rees D.L., Valente L. et al. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism // J Pharmacol Exp Ther. 1995. Vol. 272. P. 1076–1081.
10. Spahn H., Knauf H., Mutschler E. Pharmacokinetics of torasemide and its metabolites in healthy controls and in chronic renal failure // Eur J ClinPharmacol. 1990. Vol. 39. P. 345–348.
11. Gehr T.W., Rudy D.W., Matzke G.R. et al. The pharmacokinetics of intravenous and oral torsemide in patients with chronic renal insufficiency // Clin Pharmacol Ther. 1994. Vol. 56. P. 31–38.
12. Schwartz S., Brater D.C., Pound D. et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide in patients with cirrhosis // Clin Pharmacol Ther. 1993. Vol. 54. P. 90–97.
13. Murray M.D., Haag K.M., Blak P.K. et al. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients // Pharmacotherapy. 1997. Vol. 17. P. 98–106.
14. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure // BiochemPharmacol. 2007. Vol. 23. P. 143–148.
15. Noe L.L., Vreeland M.G., Pezzella S.M., Trotter J.P. A pharmaco economic аssessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure // Clin Ther. 1999. Vol. 21(5). P. 854–856.
16. Harada K., Izawa H., Nishizawa T. et al. Beneficial effects of torasemide on systolic wall stress and sympathetic nervous activity in asymptomatic or mildly symptomatic patients with heart failure: comparison with azosemide // J Cardiovasc Pharmacol. 2009. Vol. 53(6). P. 468–473.
17. Kasama S., Toyama T., Hatori T. et al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure // Heart. 2006. Vol. 92. P. 1434–1440.
18. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 43(11). P. 2028–2035.
19. Lopez B., Gonzalez A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2007. Vol. 50(9). P. 859–867.
20. Евдокимова А.Г. Особенности применения торасемида в практике терапевта // Cправочник поликлинического врача. 2017. № 4. С. 26–31 [Evdokimova A.G. Osobennosti primenenija torasemida v praktike terapevta. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2017. № 4. S. 26–31 (in Russian)].
21. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Коваленко Е.В., Шуйская О.А. Возможности применения диуретической терапии в клинике внутренних болезней // Терапия. 2017. № 2. С. 84–94 [Evdokimova A.G., Evdokimov V.V., Kovalenko E.V., Shujskaja O.A. Vozmognosti primenenija diureticheskoy terapii v klinike vnutrennich bolezney // Terapija. 2017. № 2. S. 84–94 [in Russian].
22. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Гиляревский С.Р. и др. Сравнительная эффективность и безопасность длительного применения торасемида у больных с компенсированной сердечной недостаточностью. Влияние на маркеры фиброза миокарда // Сердечная недостаточность. 2013. № 14(2). C. 55–62 [Ageev F.T., Zhubrina E.S., Giliarevskii S.R. i dr. Sravnitel’naia effektivnost’ i bezopasnost’ dlitel’nogo primeneniia torasemida u bol’nykh s kompensirovannoi serdechnoi nedostatochnost’iu. Vliianie na markery fibroza miokarda // Serdechnaia nedostatochnost’. 2013. № 14(2). S. 55–62 (in Russian)].
23. The TORAFIC Investigators Group. Effects of Prolonged-Release Torasemide Versus Furosemide on Myocardial Fibrosis in Hypertensive Patients with Chronic Heart Failure: A Randomized, Blinded-End Point, Active-Controlled Study // Clin Ther. 2011. Vol. 33(9). P. 1204–1213.
24. Cosin J., Diez J., TORIC Investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur J Heart Fail. 2002. Vol. 4(4). P. 507–513.
25. Yamato M., Sasaki T., Honda M. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure // Circulat J. 2003. Vol. 67(5). P. 384–390.
26. Мареев В.Ю., Выгодин В.А., Беленков Ю.Н. Диyретическая терапия эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением хронической сердечной недостаточности (ДУЭЛЬ-ХСН) // Сердечная недостаточность. 2013. № 12(3). C. 3–10 [MareevV.Iu., Vygodin V.A., BelenkovIu.N. Diyreticheskaia terapiia effektivnymi dozami peroral’nykh diuretikov torasemida (diuvera) i furosemida v lechenii bol’nykh s obostreniem Khronicheskoi Serdechnoi Nedostatochnosti (DUEL’’-KhSN) // Serdechnaia nedostatochnost’. 2013. № 12(3). C. 3–10 (in Russian)].
27. Беркинбаев С.Ф., Джунусбекова Г.А., Исабекова А.Х. Клиническая эффективность петлевого диуретика торасемида в лечении больных хронической сердечной недостаточностью. Результаты казахстанского многоцентрового исследования «ПОЭТ» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. № 10(5). C. 495–499 [Berkinbaev S.F., Dzhunusbekova G.A., Isabekova A.Kh. Klinicheskaia effektivnost’ petlevogo diuretika torasemida v lechenii bol’nykh khronicheskoi serdechnoi nedostatochnost’iu. Rezul’taty kazakhstanskogo mnogotsentrovogo issledovaniia «POET» // Ratsional’naiafarmakoterapiia v kardiologii. 2014. № 10(5). S. 495–499 (in Russian)].
28. Кириченко А.А. Кардиопротективные эффекты эплеренона // Consilium Medicum. 2018. № 20(1). C. 15–20 [Kirichenko A.A. Kardioprotektivnye ehffekty ehplerenona. // Consilium Medicum. 2018. № 20(1). S. 15–20 (in Russian)].
29. Pitt B., Zannand F., Remme W. et al. The effect of spirоnоlactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure // N Engl J Med. 1999. Vol. 341. P. 709–717.
30. Delyani J., Myles K., Funder J. et al. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosteron antagonist // Am J Hypertens. 1998. Vol. 11. P. 94A.
31. Cook C.S., Berry L.M., Kim D.H. et al. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5 // DrugMetabDispo. 2002. Vol. 30(12). P. 1344–1351.
32. Montalescot G., Pitt B., Lopez de Sa E. et al. Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: The Randomized Double-Blind Reminder Study // European Heart Journal. 2014. Vol. 35(34). P. 2295–2302.
33. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction // N Engl J Med. 2003. Vol. 348. P. 1309–1321.
34. Zannad F., McMurray J.J.V., Drexler H. et al. Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) // Eur J Heart Fail. 2011. Vol. 12 (6). P. 617–622.
35. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Рабочая группа членов правления Научного общества нефрологов России. Руководитель группы А.В. Смирнов. СПб.: Левша, 2012. 54 c. [Nacional’nye rekomendacii. Hronicheskaya bolezn’ pochek: osnovnye principy skrininga, diagnostiki, profilaktiki i podhody k lecheniyu. Rabochaya gruppa hlenov Pravleniya Nauchnogo obshchestva nefrologov Rossii. Rukovoditel’ gruppy A.V. Smirnov. SPb.: Levsha, 2012. 54 s. (in Russian)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?