Введение
Несмотря на кардинальные изменения в понимании патогенеза и принципов терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), направленные на улучшение прогноза, за 16 лет (с 1998 по 2014 г.) увеличилось число пациентов с любым функциональным классом (ФК) ХСН в 2 раза (с 7,18 млн до 14,92 млн), а пациентов с тяжелой ХСН III–IV ФК — в 3,4 раза (с 1,76 млн до 6,0 млн человек). При этом каждый третий пациент с ХСН имеет тяжелый ФК и связанный с этим высокий риск декомпенсации. Профилактика декомпенсации ХСН, которая часто заканчивается гибелью больного, остается важной задачей здравоохранения. Результаты исследования «ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН» показали, что основными проявлениями декомпенсации ХСН, потребовавшими госпитализации, были в 58,5% случаев увеличение отеков, появление застойных хрипов в легких, нестабильная гемодинамика; в 21,1% случаев — прогрессирование асцита и анасарки; в 18,5% — развитие острой левожелудочковой недостаточности [1].Патогенез развития отечного синдрома при ХСН
В основе формирования отечного синдрома при СН лежит снижение сократительной способности миокарда с уменьшением сердечного выброса и увеличением конечно-диастолического объема и давления. При этом повышается давление в левом предсердии и легочных венах с последующим развитием явлений венозного застоя в малом круге кровообращения, отека легких. Увеличение давления в малом круге кровообращения, в свою очередь, приводит к росту постнагрузки на правый желудочек. Это способствует снижению выброса, росту конечного диастолического объема и давления в правом желудочке, в системе верхней и нижней полых вен. Затем происходит перемещение жидкости из сосудистого русла в интерстициальную ткань с развитием периферических отеков. Снижение сердечного выброса автоматически приводит к уменьшению почечного кровотока и активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Вырабатываемый ангиотензин ІІ вызывает спазм отводящей (эфферентной) артериолы нефрона с увеличением проксимальной реабсорбции и возможным повреждением клубочкового фильтра. Констрикция артериолы проксимального канальца приводит к падению давления в капиллярах и увеличению реабсорбции. В дистальных канальцах нефрона за счет действия альдостерона увеличивается реабсорбция натрия и жидкости, идущей за ним по осмотическому градиенту. В медуллярной части собирательных трубочек происходит увеличение проницаемости эпителия для воды с усилением реабсорбции. Исходя из этого, при ХСН происходит снижение натрийуреза как при концентрировании, так и при разведении мочи. В итоге отмечается избыточная задержка жидкости в сосудистом русле с увеличением объема циркулирующей крови. Повышение гидростатического давления способствует формированию отечного синдрома. Его дополнительный компонент обусловлен снижением онкотического давления в сосудистом русле из-за потери белка «застойной почкой» и феномена разведения. Схема формирования отеков при ХСН представлена на рисунке 1.
Принципы диуретической терапии
Согласно результатам трех эпидемиологических исследований («ЭПОХА-ХСН», «ЭПОХА-Госпиталь-ХСН» и «ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН»), назначение рекомендованной терапии ХСН в полном объеме на госпитальном этапе лечения происходит чаще, чем на амбулаторном. После выписки из стационара, где больные находились на лечении по поводу декомпенсации ХСН, более половины пациентов (54,7%) прекращали прием антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Отсутствие адекватного проведения базисной и диуретической терапии ХСН является одной из причин повторных госпитализаций. Установлено, что с каждой последующей госпитализацией значительно возрастает риск смерти. Прибавка в весе более 2 кг за неделю, появление ортопноэ, кашля, приступов одышки в ночные часы, влажных хрипов в легких, набухания яремных вен, периферических отеков у больных с ХСН являются признаками задержки жидкости в организме и требуют незамедлительной коррекции проводимой терапии. При синдроме задержки жидкости препаратами выбора являются диуретики, которые назначаются всем пациентам при ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) с отечным синдромом вне зависимости от ФК, обязательно в сочетании с блокаторами РААС для уменьшения симптомов, повышения толерантности к физической нагрузке и сокращения риска госпитализации. Пациентам с ХСН с сохранной ФВ или СН с промежуточной ФВ применение диуретиков рекомендуется только при наличии застойных явлений для уменьшения симптомов [2]. Диуретики восстанавливают нормальное соотношение натрия и воды в моче. Выделяют несколько групп мочегонных препаратов в зависимости от точки приложения воздействия в нефроне. Характеристика основных представителей различных групп мочегонных средств дана в таблице 1 [3, 4].
На начальных стадиях ХСН возможно эффективное назначение тиазидных диуретиков. Однако при более тяжелых стадиях ХСН и значительном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), когда тиазидные диуретики перестают работать, целесообразно применение петлевых мочегонных средств. Ведение больных с декомпенсацией ХСН требует обязательного соблюдения основных принципов диуретической терапии. Начинать лечение следует с минимальных доз с постепенным повышением до эффективной под контролем клинического статуса, суточного диуреза, электролитного баланса, СКФ. Дегидратационная терапия включает два этапа. На первом этапе желательно избегать применения ударных доз и быстрой дегидратации, чтобы не спровоцировать гиперактивацию нейрогормонов с развитием синдрома «рикошета» и дизэлектролитемии. Целью активного этапа лечения является достижение положительного диуреза: количество выделенной мочи должно превышать объем выпитой жидкости на 1–2 л с ежедневной потерей массы тела примерно на 1 кг. Как правило, это достигается назначением средних или иногда максимальных доз диуретиков. На втором этапе поддерживающей терапии рекомендуется регулярный, желательно ежедневный, прием мочегонных препаратов в минимально эффективных дозах для поддержания сбалансированного диуреза и стабильной массы тела. Возможно развитие резистентности к диуретической терапии. Основными причинами этого состояния могут быть нарушения электролитного баланса (гипокалиемия <3,5 ммоль/л; гипонатриемия <135 ммоль/л), вторичный гиперальдостеронизм, снижение онкотического давления крови на фоне гипоальбуминемии, значимое снижение СКФ, метаболический алкалоз. Одним из вариантов преодоления резистентности может быть назначение комбинации мочегонных средств с разными точками приложения в нефроне, обязательно в сочетании с ингибиторами РААС и АМКР. По показаниям осуществляются введение альбумина или плазмы, механическое удаление жидкости, в зависимости от уровня артериального давления (АД) следует рассмотреть внутривенное капельное введение эуфиллина или допамина в малых дозах. Алгоритм назначения диуретиков при ХСН представлен в таблице 2 [5].
Особенности применения торасемида
Оптимальным препаратом из группы петлевых диуретиков для лечения больных с ХСН является торасемид, доказавший положительное влияние на процессы ремоделирования миокарда и прогноз у данной категории больных. Препарат показал преимущества клинической эффективности по сравнению с фуросемидом, который многие годы оставался эталонным диуретиком для лечения отечного синдрома при ХСН. Торасемид обратимо связывается с котранспортером натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, ингибируя реабсорбцию ионов натрия. В результате уменьшаются осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. В отличие от других петлевых диуретиков торасемид обладает антиальдостероновым действием [6].Фармакокинетические и фармакодинамические особенности торасемида
Торасемид относится к липофильным препаратам. Имеет стабильную биодоступность — в среднем 80–90%, в то время как у фуросемида наблюдается разброс показателя от 15 до 80%. Абсорбция препарата существенно не зависит от приема пищи (рис. 2) [7].
После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч, поэтому препарат начинает работать не сразу, а примерно через 1 ч после приема внутрь, максимальный эффект наблюдается через 2–3 ч. Постепенное накопление активного вещества снижает риск развития толерантности [8]. Кроме этого, плавное диуретическое действие торасемида сопровождается уменьшением количества мочеиспусканий по сравнению с таковым при приеме фуросемида и не ограничивает активность пациентов (рис. 3).
По сравнению с другими петлевыми диуретиками торасемид имеет продолжительный диуретический эффект (до 18 ч) за счет увеличенного периода полувыведения — 3,5–4 ч. Связь с белками плазмы крови — более 99 %. Торасемид в основном (до 80%) метаболизируется в печени с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 с образованием трех метаболитов (М1, М3 и М5) [9]. Только 20% препарата выводится почками в неизмененном виде. Поэтому нарушение функции почек не требует коррекции дозы препарата [10, 11]. При нарушении функции печени увеличиваются биодоступность и период полувыведения, однако кумуляция препарата не происходит за счет компенсаторного роста почечного клиренса [12]. У пожилых пациентов общий клиренс и период полувыведения препарата не меняются. Торасемид имеет меньшее сродство по сравнению с фуросемидом к альбумину, поэтому диуретический эффект препарата сохраняется у больных с гипоальбуминемией. Соотношение эквивалентных доз фуросемида и торасемида составляет 4–8:1 для здоровых лиц, 4:1 — для пациентов с СН и 2:1 — при хронической почечной недостаточности [13–15]. Основное действие препарата возрастает линейно в зависимости от увеличения дозы, но экскреция калия при этом значимо не меняется (рис. 4) [7].
Важно, что препарат существенно не влияет на выведение калия и кальция из организма, более того, длительный прием торасемида не оказывает значимого отрицательного действия на углеводный и липидный обмен. Уникальность торасемида (среди петлевых диуретиков) состоит в его влиянии на РААС. Препарат снижает чувствительность рецепторов ангиотензина II 1-го типа и уменьшает восприимчивость гладкомышечных клеток сосудистой стенки к эндогенным вазоконстрикторам за счет активации натрий-кальциевого насоса, обеспечивающего выведение ионов кальция из клетки в обмен на вход ионов натрия, а также подавления входа ионов кальция в клетку [16, 17]. На фоне приема торасемида у больных с умеренно выраженной ХСН уменьшаются уровень адреналина, образование тромбоксана, увеличивается синтез простациклина. Препарат воздействует на альдостероновые рецепторы в почечных канальцах, миокарде, сосудистой стенке и способствует устранению геномных эффектов альдостерона. Его доказанное антифибротическое действие связано с подавлением активности карбокситерминальной протеиназы проколлагена 1-го типа — фермента, который катализирует альдостеронзависимую трансформацию проколлагена 1-го типа в коллаген [18–21]. Регулярный прием торасемида приводит к сокращению объемной фракции коллагена и выраженности фиброза. В экспериментальной работе применение торасемида на модели аутоиммунного миокардита приводило к уменьшению площади миокардиального фиброза, синтеза профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1-го типа, коллагена 3-го типа, альдостерон-синтазы в миокарде левого желудочка (ЛЖ). При этом данный эффект у фуросемида и пролонгированной формы торасемида не наблюдается [22–23].
Важно отметить, что диуретическая активность и антифибротические свойства торасемида отмечаются в разные сроки лечения. Так, антигипертензивный и мочегонный эффекты возникают сразу после приема начальной дозы, а реализация антифибротического действия — через 6–9 мес. непрерывной терапии [18].
Торасемид обладает метаболической нейтральностью: не приводит к существенной гипокалиемии, гипомагниемии, гиперурикемии, нарушению липидного и углеводного обмена.
Доказательная база эффективности торасемида при ХСН
В 1999 г. были опубликованы результаты сравнительного рандомизированного исследования PEACH с оценкой клинической эффективности торасемида и фуросемида у больных ХСН II–III ФК. Торасемид в большей степени улучшал качество жизни больных с ХСН. Однако достоверных различий между группами наблюдения по их влиянию на смертность и частоту госпитализаций выявлено не было [23]. Позднее результаты исследования TORIC (Torasemide In Congestive Heart Failure) показали способность торасемида не только улучшать клиническое состояние больных с ХСН, но и положительно влиять на долгосрочный прогноз. В исследовании участвовало 1377 больных с ХСН II–III ФК. Торасемид в дозе 10 мг/сут по сравнению с фуросемидом в дозе 40 мг/сут и другими диуретиками достоверно снижал показатели общей смертности — на 51,5%, сердечно-сосудистой смерти — на 59,7%, внезапной смерти — на 65,8%. В группе торасемида наблюдалось более значимое улучшение клинического состояния больных, сопровождавшееся снижением ФК ХСН. Отмечалась и лучшая переносимость препарата с меньшим развитием побочных эффектов. Так, торасемид достоверно реже приводил к развитию гипокалиемии, чем фуросемид (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013) [24]. Последующие исследования эффективности торасемида у больных с ХСН II–III ФК показали, что 6-месячный прием препарата достоверно снижает уровень натрийуретического пептида в плазме крови, уменьшает конечно-диастолический размер, индекс массы миокарда и улучшает показатели диастолической функции ЛЖ [25].В российском рандомизированном многоцентровом исследовании «ДУЭЛЬ-ХСН» оценивалось применение торасемида у пациентов с декомпенсацией ХСН. В группе торасемида у больных ХСН II–IV ФК регресс явлений декомпенсации кровообращения происходил на 5 дней раньше, чем в группе фуросемида. Наблюдалось более существенное повышение переносимости физической нагрузки в пробе с 6-минутной ходьбой на фоне приема торасемида по сравнению с таковым при приеме фуросемида (160 и 133 м соответственно, р<0,01). Кроме этого, в группе торасемида достоверно улучшились показатели диастолической функции ЛЖ. В очередной раз подтвердилась лучшая переносимость препарата. В группе торасемида реже развивались гипокалиемия и другие побочные эффекты по сравнению с таковыми в группе фуросемида (0,3 и 4,2% соответственно) [26].
В другом российском открытом многоцентровом рандомизированном исследовании «ТРИОЛЯ» [22] с участием больных с компенсированной ХСН II–III ФК сравнивались эффективность торасемида (Тригрим, «Польфарма», Польша) и эффективность фуросемида. В обеих группах наблюдалось достоверное сопоставимое снижение ФК ХСН. Улучшение качества жизни и повышение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы в большей степени отмечались в группе торасемида. Только торасемид способствовал достоверному увеличению ФВ ЛЖ, снижению уровня натрийуретического гормона и уровня альдостерона (на 22,6%, р<0,001), улучшению диастолической функции ЛЖ. А у больных в группе фуросемида отмечалось достоверное повышение маркера синтеза коллагена на 17,8% (р<0,001).
Аналогичные результаты были получены в рандомизированном многоцентровом исследовании «ПОЭТ», в котором торасемид в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН II–III ФК по сравнению с фуросемидом приводил к более выраженному уменьшению отечного синдрома, улучшению качества жизни, показателей систолической функции ЛЖ, повышению толерантности к физической нагрузке [27].
Торасемид (Тригрим) является средством, обладающим выраженным диуретическим эффектом и способностью связывать рецепторы альдостерона и уменьшать выраженность фиброза миокарда. В связи с указанными свойствами препарат необходимо применять длительно (пожизненно) для поддержания органопротекции.
Следует отметить, что препарат хорошо переносится, обладает метаболической нейтральностью и может применяться у больных не только с ХСН, но и с артериальной гипертензией (АГ), в т. ч. при резистентной АГ, с сопутствующими заболеваниями: сахарным диабетом, подагрой, гиперлипидемией, хронической болезнью почек (ХБП), у женщин при климактерическом синдроме, циррозе печени [20, 21].
Торасемид в нашей стране длительное время отсутствовал, оригинальные европейские препараты до настоящего времени недоступны. Около 10 лет назад на российском фармацевтическом рынке были зарегистрированы дженерики (под торговыми названиями Диувер и Тригрим), которые хорошо переносятся и отвечают всем требованиям GMP. Тригрим является клинически эффективным, безопасным и более экономичным препаратом. Специальные фармакологические исследования показали, что Тригрим полностью эквивалентен препарату Торем (компания Roche), применяемому в странах Европы. В России Тригрим зарегистрирован как диуретический препарат для лечения ХСН и АГ как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами.
Таким образом, торасемид является приоритетным петлевым диуретиком в лечении отечного синдрома при ХСН с доказанным влиянием на прогноз и уникальными фармакологическими свойствами, определяющими продолжительное диуретическое и антиальдостероновое действие с уменьшением явлений фиброза миокарда. Торасемид улучшает клиническое состояние, качество жизни больных ХСН и повышает толерантность к физической нагрузке. Регулярный прием торасемида сокращает частоту и продолжительность госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Препарат показал отличную переносимость без развития значимых отрицательных метаболических и электролитных нарушений.
Эффективность антагонистов минералокортикоидных рецепторов при ХСН
Одним из принципов успешности лечения отечного синдрома у больных ХСН является совместное применение диуретиков с блокаторами РААС. Установленный феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона на фоне длительного приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и полученные результаты исследования RALES стали основанием для включения АМКР в основную группу препаратов для лечения больных тяжелой ХСН с ФВ ЛЖ < 40%. Блокада минералокортикоидных рецепторов приводит к уменьшению гипергидратации, гипокалиемии, уровня проколлагена 3-го типа, реактивного интерстициального фиброза миокарда, вариабельности ритма сердца, увеличению захвата норадреналина миокардом и барорефлекторной чувствительности. Это, в свою очередь, способствует сокращению массы миокарда, объемов ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ); улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ, снижению риска развития аритмий, показателей общей смертности, частоты госпитализаций, риска внезапной сердечной смерти у постинфарктных больных ХСН [28]. Добавление спиронолактона в дозе 12,5–50 мг/сут к комплексной терапии больных ХСН III–IV ФК достоверно снижало общую смертность на 30% (р<0,001) в исследовании RALES. В группе спиронолактона были отмечены выраженное улучшение клинического состояния больных и снижение числа госпитализаций из-за прогрессирования ХСН. Однако даже прием минимальных доз препарата приводил к развитию гинекомастии у 10% пациентов, что явилось причиной их исключения из исследования [29]. Это связано со способностью спиронолактона воздействовать не только на минералокортикоидные рецепторы, расположенные в эпителии почечных канальцев, эпителии и гладкомышечных клетках сосудов, сердца, но и на андрогенные и прогестероновые рецепторы. Решение данной проблемы реализовалось при появлении на фармацевтическом рынке селективного АМКР эплеренона.Эплеренон является селективным блокатором минералокортикоидных рецепторов с минимальной активностью в отношении андрогенных и прогестероновых рецепторов (аффинность к ним в 100 раз меньше, чем у спиронолактона). Препарат хорошо абсорбируется после приема внутрь. При этом прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет 69%. Связывается с белками на 50%. Период полувыведения составляет 4–6 ч. Максимальная концентрация препарата в плазме выявляется через 1,5–2 ч после приема пероральной формы. Метаболизм эплеренона осуществляется с помощью цитохрома Р450 (CYP3A4) с трансформацией до неактивных метаболитов. Выведение препарата в большей степени происходит с мочой — 67%, около 32% — с калом [31]. В неизмененном виде элиминируется менее 5% дозы препарата. У пациентов пожилого возраста коррекции стартовой дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль уровня калия. Тяжелые нарушения функции почек и печени являются противопоказаниями для назначения эплеренона.
Проведенные исследования доказали не только положительное влияние эплеренона на прогноз у больных с ХСН, но и способность препарата снижать риск развития ХСН. Так, в исследовании REMINDER с участием 1012 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) без проявлений СН назначение эплеренона в дозе 25–50 мг/сут приводило к снижению концентрации натрийуретических пептидов (BNP и N-терминальный фрагмент BNP), обладающих высокой отрицательной прогностической ценностью в диагностике ХСН. Через 1 мес. наблюдения концентрация натрийуретических пептидов была повышена у достоверно меньшего количества больных в группе эплеренона (16%) по сравнению с группой контроля (25,9%) (р<0,0002) [32]. Одним из первых проектов с оценкой эффективности эплеренона у больных с клиническими проявлениями ХСН и сниженной ФВ ЛЖ после перенесенного ИМ было рандомизированное плацебо-контролируемое исследование EPHESUS [33]. В исследовании приняли участие 6632 больных с ОИМ сроком от 3 до 14 сут (в среднем 7,3 сут) с ФВ ЛЖ ≤ 40% (средняя ФВ составила 33%) и клиническими проявлениями ХСН I–IV ФК по NYHA. Прогноз улучшался уже на фоне месячного приема препарата — смертность в группе эплеренона была ниже на 31% (р=0,004). К завершению наблюдения в группе эплеренона достоверно снизились сердечно-сосудистая смертность на 17%, (р=0,005); комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и частоты первой госпитализации по поводу ССЗ — на 13%, (р=0,002); общая смертность и частота любой госпитализации — на 8% (р=0,02); частота первой госпитализации по поводу ХСН — на 15% (р=0,03). В 2010 г. были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования EMPHASIS-HF, в котором приняли участие 2737 пациентов с ХСН II ФК и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ в среднем составила 26,1%) с предшествующей госпитализацией в течение ближайших 6 мес. по какой-либо сердечно-сосудистой причине или с повышенным уровнем одного из натрийуретических пептидов: BNP ≥ 250 пг/мл или N-терминальный фрагмент pro-BNP ≥ 500 пг/мл у мужчин и ≥ 750 пг/мл у женщин. Эплеренон назначался исходно в дозе 25 мг 1 р./сут с последующим увеличением через 4 нед. до 50 мг 1 р./сут под контролем уровня калия. Средняя доза эплеренона составила 39,1±3,8 мг/сут. Включение эплеренона в состав стандартной терапии ХСН способствовало достоверному снижению риска смерти по сердечно-сосудистой причине и/или госпитализации по поводу ХСН на 37% (p<0,001). По отдельным составляющим комбинированной конечной точки получена сопоставимая положительная динамика: эплеренон уменьшил риск смерти по сердечно-сосудистой причине на 24% (p=0,01), а число госпитализаций из-за прогрессирования ХСН — на 42% (p<0,001) [34].
Эффект эплеренона не зависел от возраста больных, гендерных различий, уровня АД и частоты сердечных сокращений, наличия АГ, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, почечной дисфункции, этиологии развития ХСН. Эплеренон в исследовании показал высокий профиль безопасности. Достоверно более частое развитие гиперкалиемии (уровень калия > 5,5 ммоль/л) в группе эплеренона у 158 (11,8%) пациентов по сравнению с таковым при приеме плацебо у 96 больных (7,2%) (p<0,001) требовало коррекции дозы препарата, но не явилось причиной прекращения лечения препаратом. Частота развития таких побочных эффектов, как гинекомастия и ухудшение функции почек, была схожей с таковой в группе плацебо, а эпизоды гипокалиемии (уровень калия < 3,5 ммоль/л) достоверно чаще развивались в контрольной группе (11% против 7,5%, р=0,002). Незначительная частота развития эндокринологических осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин или дисменореи у женщин — 0,7% против 1% в группе плацебо) обусловлена меньшим сродством к рецепторам прогестерона (<1%) и андрогеновым рецепторам (<0,1%).
На основании результатов проведенных исследований АМКР должны применяться у всех пациентов с симптомами ХСН II–IV ФК и ФВ ЛЖ < 40% для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (блокаторами рецепторов ангиотензина) и β-адреноблокаторами (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Назначение препаратов из этой группы следует рассмотреть у пациентов с сохраненной и промежуточной систолической функцией ЛЖ для снижения количества госпитализаций по поводу ХСН (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности B) [2]. Перед назначением диуретической терапии, в т. ч. АМКР, необходимо оценить функцию почек с определением СКФ и уровня электролитов. Поскольку ХБП широко распространена в популяции больных ХСН (от 20 до 60%), выбор препарата и коррекция дозы должны проводиться с учетом СКФ (табл. 3) [35].
