Быстрый успех в устранении или уменьшении частоты приступов стенокардии принесли нитраты. В последние годы появились новые формы нитратов, расширяющие спектр их применения, найдены способы преодоления их толерантности [1].
Вместе с тем, несмотря на комбинированное применение нитратов с β–блокаторами, антагонистами кальциевых каналов и новых ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающий ферменты), нитраты остаются основным методом лечения стенокардии, без которых лечение ишемической болезни сердца значительно бы ухудшило прогноз лечения.
Вместе с тем выявлены и существенные недостатки в лечении нитратами: ухудшение липидного спектра, привыкание, непереносимость у части больных, при длительном применении снижение содержания антиоксидантов в организме и увеличение липоперекисей, избыточное образование свободных радикалов [2,3], могут разрушать клеточные мембраны кардиомиоцитов, что нарушает, в свою очередь, оптимальное функционирование сердечно–сосудистой системы [4,5]. Это касается в первую очередь эндогенного оксида азота, который вырабатывается клетками сосудистого эндотелия и является важнейшим сосудорасширяющим агентом [6,7].
Поиск новых фармакологических средств, позволяющих уменьшить прием нитратов или заменить их, не ухудшая прогноз больных, а улучшая качество их жизни, является актуальной проблемой современной кардиологии.
Настоящее исследование посвящено изучению влияния аминокислоты L–аргинин («Nitroxx») производства компании Gematria Products Inc. (США) на функциональные показатели и клиническое течение заболевания у больных ишемической болезнью сердца.
«Nitroxx», представляет собой желатиновые капсулы массой 875 мг, следующего состава:
– витамин В6 – 2 мг,
– пантотеновая кислота – 14,5 мг,
– хелатный комплекс глицината магния – 206 мг (содержание магния – 16 мг),
– хелатный комплекс глицината цинка – 13 мг (содержание цинка – 1,0 мг),
– селенометионин – 0,17 мг (содержание селена – 0,013 мг),
– L–аргинин – 470 мг.
Материал и методы исследования
Исследование степени выраженности окклюзии коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца, толщины слоя интим–медиа (ВКИМ) в мм и величины стеноза проводилось на американском ультразвуковом сканере экспертного класса «Zonar» с использованием конвексного допплеровского датчика с частотой 7 мгц.
Функциональная проба с физической нагрузкой проводилась в полуавтоматическом режиме с использованием отечественного компьютерного комплекса «Валента», с традиционным набором ступенчатой последовательной нагрузкой измеряемой мощности в ваттах (ВТ), контролем артериального давления с помощью ручного измерителя артериального давления и мониторированием эхокардиограммы в трех стандартных грудных отведениях.
Различные виды нарушения ритма оценивались с помощью Холтеровского монитора марки КТ–04–8М фирмы «Inkart» с полным обрабатывающим комплексом. Обработка данных и их интерпретация производились с помощью программы «Result–эксперт».
Участие пациентов в клинических исследованиях проводилось на основе информированного согласия больных в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ, предъявляемыми к медицинским исследованиям с участием человека (Женева, 1993 г.).
В исследовании приняли участие 20 пациентов. Все пациенты – лица мужского пола в возрасте от 46 до 74 лет с диагнозом ишемическая болезнь сердца, перенесшие в анамнезе крупноочаговый инфаркт миокарда. В исследование были включены пациенты, имевшие на момент исследований приступы стенокардии различной частоты и дополнительно употреблявшие нитраты в различной дозировке во время физической нагрузки или в покое регулярно.
Исследование продолжалось 2 месяца. Первые 30 дней 20 пациентов принимали традиционную общепринятую терапию с использованием нитратов пролонгированного действия β–адреноблокаторов и антоганистов кальция. Перед началом исследования всем пациентам было проведено ультразвуковое допплеровское исследование брахиоцефальных сосудов с определением величины ВКИМ интим–медиа, а также определялась толерантность к физической нагрузке в ВТ. Через 30 дней (срок начала исследования) эти исследования проводились повторно. Данные этих исследований (пациентов контрольной группы) были взяты за основу перед назначением «Nitroxx». Таким образом, все эти 20 пациентов вошли в основную группу исследования и к традиционной терапии им был добавлен исследуемый препарат. Пациентам (n=20) основной группы также в динамике были проведены исследования УЗИ брахиоцефальных сосудов и через 30 дней – повторно велоэргометрическая проба.
Критерии отбора пациентов:
– наличие приступов стенокардии и перенесенный ИМ (инфаркт миокарда);
– степень поражения атеросклерозом по ВКИМ брахиоцефальных сосудов выше 1,3 мм;
– отсутствие на момент исследования частых политопных желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, а также отсутствие постоянной формы мерцательной аритмии или частых срывов нарушения ритма.
Характеристика основных клинических показателей обследуемого контингента представлена в таблице 1.
Все пациенты с ишемической болезнью сердца перенесли крупноочаговый инфаркт миокарда различной степени тяжести и предъявляли на момент исследования жалобы на стенокардию напряжения, несмотря на ежедневный прием нитратов пролонгированного действия. Из них 50±12% пациентов предъявляли жалобы и на приступы стенокардии в покое в ночное время или при эмоциональном напряжении. 90±10% принимали ежедневно антигипертензивные средства и, тем не менее, предъявляли жалобы на повышение артериального давления, которое, в свою очередь, вызывало чувство нехватки воздуха и провоцировало приступы стенокардии. У 75±10% на эхокардиограмме были зарегистрированы суправентрикулярные экстрасистолы. У 40±11% – единичные желудочковые экстрасистолы. 56% пациентов принимали ежедневно противоаритмическую терапию (амиодарон, атенолол, небивалол).
Средняя степень (II) сердечной недостаточности по NYHA определена у большинства пациентов обеих групп. У 20±9% СН (сердечная недостаточность) была выражена. Начальная степень (легкая) СН определена у 10±7% обеих групп.
Степень окклюзии коронарных артерий и выраженность толщины ВКИМ по брахиоцефальным сосудам были идентичны в обеих группах и распределились следующим образом: начальное проявление выраженности атеросклероза (нестенозирующий атеросклероз) у 80±10% (ВКИМ 1,2–1,3). Выраженные проявления (стенозирующий атеросклероз, более 50% окклюзии) выявлен у большинства пациентов обеих групп 55±11%. У 15±8% пациентов стенозирующий атеросклероз был ярко выражен. Эта группа пациентов предъявляла жалобы на приступы стенокардии в покое, несмотря на ежедневный прием нитратов пролонгированного действия. Пациенты были вынуждены дополнительно по несколько раз день принимать нитраты под язык, что сопровождалось шумом в голове или головокружением.
Результаты исследования
Результаты сравнительного исследования контрольной и основной групп показали явное преимущество приема «Nitroxx» перед традиционной общепринятой терапией у пациентов с ишемической болезнью сердца. В отличие от пациентов контрольной группы в основной группе между 2 и 3–й неделей приема «Nitroxx» достоверно наблюдалась положительная динамика уменьшения частоты приступов стенокардии. Причем подавляющее число пациентов основной группы перестали пользоваться нитроглицерином при физической нагрузке. Три из четырех пациентов, предъяв­ляющих жалобы на боли за грудиной во время сексуальных контактов, отметили исчезновение болей за грудиной без применения нитратов. Частые головные боли у пациентов с ишемической болезнью сердца обусловлены не только повышением артериального давления, но и приемом нитратов. В связи с отсутствием необходимости в большинстве случаев приема нитратов у пациентов наблюдалась положительная динамика и в отношении головных болей. Что касается динамики артериального давления, то в основной группе отмечена стабилизация артериального давления как систолической, так и диастолической составляющей. Однако достоверного снижения артериального давления у пациентов сравниваемых групп мы не обнаружили. Подъем артериального давления наблюдали в основной группе, как реакцию на физическую нагрузку.
Несмотря на достоверное уменьшение потребления нитратов как пролонгированного, так и быстрого действия, которые влекут за собой, как правило, и снижение артериального давления, в основной группе артериальное давление не только не повысилось, но и имело некоторую тенденцию к его уменьшению.
Для статистической обработки материала мы использовали специально разработанную 7–балльную оценку указанных в таблице 2 клинических симптомов, где
0 – отсутствие симптома,
– 1 – умеренная выраженность симптома,
– 2 – средняя степень выраженности симптома,
– 3 – выраженный симптом,
+ 1 – умеренно положительная динамика,
+ 2 – положительная динамика средней степени,
+ 3 – выраженная положительная динамика.
Динамика инструментальных
показателей
Динамика толерантности к физической нагрузке по данным ВЭМ у пациентов сравниваемых групп. На рисунке 1 показаны результаты велоэргометрической пробы у пациентов сравниваемых групп. У подавляющего числа пациентов проба была прекращена ввиду снижения интервала ST на эхокардиограмме до возникновения приступа загрудных болей. Пациенты предъявляли жалобы во время нагрузки на возникновение одышки, дискомфорта, головных болей или чувство сильной усталости. Через 30 дней традиционной терапии толерантность к физической нагрузке оставалась низкой, показатели не носили достоверный характер (32±5ВТ против 36±8ВТ первоначальной нагрузки). Через 30 дней применения «Nitroxx» переносимость нагрузочной пробы достоверно увеличилась до 53,3±6ВТ, причем ни у одного пациента во время нагрузки не было зафиксировано снижение интервала ST или его повышение.
Таким образом, курсовой прием аминокислотного комплекса «Nitroxx» оказывает достоверное положительное действие, увеличивая толерантность к физической нагрузке, причем показания нагрузочных проб были значительно лучше у пациентов с величиной окклюзии брахиоцефальных сосудов с ВКИМ, равной либо меньше 1,4 мм.
Обсуждение
Таким образом, проведенные клинические исследования показали клиническую эффективность применения «Nitroxx» у больных ишемической болезнью сердца. Эффект действия, проявляющийся в уменьшении частоты и продолжительности приступов загрудных болей, связан прежде всего с активацией аминокислоты L–аргинина влиять на выработку [8] окисла азота, который, в свою очередь, вызывает расширение сосудистого русла мозговых и коронарных сосудов [8]. Поскольку у подавляющего числа больных ишемической болезнью сердца наблюдается выраженное уменьшение продукции эндогенного азота за счет атеросклероза, дополнительное назначение L–аргинина увеличивает содержание оксида азота [9], что приводит не только к уменьшению частоты спазмов сосудистого русла, но и уменьшает, по данным [10–12], агрегационную способность тромбоцитов, а это приведет к вазодилатации коронарных сосудов и уменьшению частоты приступов стенокардии.
Вазодилатация сосудистого русла улучшает клиническое состояние пациентов и в отношении уменьшения симптомов сердечной недостаточности [13]. Имеются многочисленные данные [14–16] и о влиянии L–ар­ги­ни­на на снижение показателей артериального давления, однако в настоящем исследовании достоверных данных о снижении артериального давления не было зафиксировано, хотя такая тенденция была нами замечена. По–видимому, для значимого эффекта в снижении артериального давления пациентам требуются б|ольшие дозы и б|ольший интервал времени. Подтверждением противоишемического эффекта в настоящем исследовании служат данные достоверно меньшего использования и применения нитратов пациентами с ишемической болезнью сердца и увеличение переносимости физической нагрузки (p<0,05) у пациентов после курсового применения «Nitroxx» без изменения интервала ST на эхокардиограмме во время нагрузки (табл. 1).
Улучшение клинического состояния больных основной группы было связано не только с противоишемическим эффектом. Улучшение либидо и других показателей при симптомах эректильной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца связано с наличием в составе «Nitroxx» не только L–аргинина, но и витаминов В3, В6, минералов цинка, магния и селена.
Оригинальные технологии обработки состава сырья с помощью лазера позволили усилить действие L–аргинина и сильнее воздействовать на выработку окиси азота.
Результаты исследований позволяют надеяться на внедрение «Nitroxx» в практическую отечественную кардиологию, что обеспечит значительное улучшение качества жизни пациентов с ишемической болезнью сердца и сократит число и количество приемов нитратов, обладающих довольно выраженными побочным действием на организм [17].
Выводы
Проведенные клинические исследования показали: аминокислотный комплекс «Nitroxx» производства компании Gematria Products Inc. (США) оказывает достоверный клинический эффект у больных ишемической болезнью сердца, проявляющийся в уменьшении числа приступов стенокардии и повышении толерантности к физической нагрузке.

Литература
1. Марцевич С.Ю. «Терапия нитратами больных ИБС в условиях поликлиники» (Пособие для врачей) М. 2001 с.16
2. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics// Circulation – 1995; 91:2488–96.
3. Quinn M.T., Parthasarathy S., Fong L.G., Steinberg D. Oxidatively modified low–density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherosclerosis//Proc Natl Acad Sci U S A. 1987; 84:2995–8.
4. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. – Л.: Наука, 1985. – 230 с.
5. Vereckei A., Blazovics A., Gyorgy I., Feher E., Toth M., Szenasi G., ZsinkaA., Foldiak G., Feher J. The role of free radicals in the pathogenesis of amiodarone toxicity//J Cardiovasc Electrophysiol. 1993 Apr; 4(2):161–77.
6. Galley H.F., Thornton J., Howdle P.D. et al. Combination oral antioxidant supplementation reduces blood pressure//Clinical Sci. 1997; 92:361–5.
7. Robak J., Gryglewsky R.J. Flavonoids are scavengers of superoxide anions// Biochem Pharmacol. 1988; 37:837–41.
8. Moncada S., Higgs A. The L–arginine–nitric oxide pathway//N Engl J Med. 1993; 329:2002–2012.
9. Bode–Boger S.M., Boger R.H., Kienke S. et al. Elevated L–arginine/ dimethylarginine ratio contributes to enhanced ystemic NO production by dietary L–arginine in hypercholesterolemic rabbits//Biochem Biophys Res Commun. 1996; 219:598–603.
10. Tsao P. S., Theilmeier G., Singer A.H. et al. L–arginine attenuates platelet reactivity in hypercholesterolemicrabbits//Arterioscler Thromb. 1994Oct; 14(10):1529–33.
11. Wolf A., Zalpour C, Theilmeier G. et al. Dietary L–arginine supplementation normalizes platelet aggregation in hypercholesterolemic humans//J Am Coll Cardiol. 1997 Mar 1; 29(3):479–85.
12. Tsao P.S. Theithmeter J 1995
13. Rector T.S., Bank A.J., Mullen K.A. et al. Randomized, double–blind, placebo–controlled study of supplemental oral L–arginine in patients with heart failure// Circulation. 1996 Jun 15; 93(12):2135–41.
14. Wolf A., Zalpour C, Theilmeier G. et al. Dietary L–arginine supplementation normalizes platelet aggregation in hypercholesterolemic humans//J Am Coll Cardiol. 1997 Mar 1; 29(3):479–85.
15. Cooke J.P., Dzau J., Creager A. Endothelial dysfunction in hypercholeste–rolemia is corrected by L–arginine//Basic Res Cardiol. 1991; 86 Suppl 2:173–81.
16. Drexler H., Fischefl T.A., Pinto F.J. et al. Effect of L–arginine on coronary endothelial function in cardiac transplant recipients. Relation to vessel wall morphology// Circulation. 1994 Apr; 89(4):1615–23.
17. Гичев Ю.Ю., Гичев Ю.П. Руководство по биологически активным пищевым добавкам. 2001; с.83–106.