Многие врачи под понятием «генерик» чаще всего подразумевают взаимозаменяемый с оригиналом препарат другого производителя. Однако в определениях международных организаций взаимозаменяемость не является неотъемлемым свойством воспроизведенного препарата. В настоящее время нет оснований полагать, что оригинальные и генерические лекарственные препараты, произведенные различными фирмами, будут обладать одинаковой клинической эффективностью. В последние годы даже появился термин «и мы такие же» (мe too drugs), отражающий вольную интерпретацию данных доказательной медицины и ничем не обоснованное перенесение свойств (хорошо доказанных) одного препарата на другой препарат той же группы, который мог вообще не пройти исследований.
Оригинальные лекарства – препараты, эффективность и безопасность которых тщательно изучены в контролируемых клинических испытаниях, проведенных в строгом соответствии с существующими стандартами [1].
Воспроизведенная копия (препарат-генерик) – лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным продуктом аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Препарат-генерик должен пройти три ступени испытаний на фармацевтическую, фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность [1].
Под терапевтической эквивалентностью лекарственных препаратов понимаются одинаковые свойства лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, одинаковые показатели безопасности и эффективности, одинаковые клинические эффекты лекарственных препаратов, установленные в ходе клинического исследования [1]. На сегодняшний день в РФ существуют определенные противоречия между требованиями, предъявляемыми к генерикам медицинскими работниками, и требованиями регуляторных органов, регистрирующих лекарственные средства. Назначая генерик, врач a priori рассчитывает на его терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату, эффективность и безопасность которого были доказаны в ходе доклинических и клинических предрегистрационных исследований, а также в пострегистрационных исследованиях и постмаркетинговом мониторинге безопасности [2–4]. Однако проведение рандомизированных сравнительных исследований многочисленных генериков, находящихся на фармацевтическом рынке России, практически невозможно в связи с отсутствием финансовых средств на эти цели у государства, неэтичностью спонсирования таких исследований производителями оригинальных препаратов и незаинтересованностью в их проведении большинства производителей генериков [2]. Более того, результаты таких исследований могут иметь значение лишь для отдельных партий или серий препаратов, т. к. производители генериков часто меняют поставщиков субстанций активных веществ.
Таким образом, основным источником данных об эффективности, безопасности и переносимости генериков в РФ могут быть фармакоэпидемиологические исследования, основанные, в частности, на анализе баз данных, содержащих спонтанные научно-обоснованные сообщения медицинских работников и производителей лекарственных средств о нежелательных явлениях и о случаях терапевтической неэффективности генерических лекарственных препаратов [4]. Выявление сигналов о проблемах с определенными генериками позволит проводить целенаправленное исследование, выявлять факторы риска и принимать решения регуляторных органов, направленные на минимизацию рисков. Эти базы данных могут быть также источником выявления сигналов о недоброкачественности или фальсификации лекарственных средств. При наличии в базах большого количества спонтанных сообщений они могут стать основой для проведения фармакоэкономического анализа.
Цель исследования: сравнить терапевтическую эквивалентность оригинального бисопролола (Конкор, «Мерк», Германия) и его генериков (Бипрол, ЗАО «Макиз-фарма», Россия; Биол, «Сандоз», Словения; Нипертен, «KRKA», Словения), представленных на отечественном фармацевтическом рынке, у больных стабильной стенокардией напряжения в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Исследование оценено как первичное, проспективное; тип дизайна – «сравнение результатов у одного и того же пациента» и «сравнение результатов в параллельных группах» [5].
Материал и методы
Диагноз стабильной стенокардии устанавливался на основании общепринятых критериев [6]. Использована классификация ишемической болезни сердца (ИБС), принятая ВОЗ (1979), с поправками ВКНЦ АМН СССР (1984). Сердечная недостаточность оценена по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA, 1964). Диагноз ХОБЛ определялся в соответствии с признаками, изложенными в международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD, 2014) [7]. Степень дыхательной недостаточности определялась по выраженности одышки, для количественной оценки которой использовали шкалу Британского медицинского исследовательского совета (MRS, 1999).Критериями включения в исследование были: стабильная стенокардия не выше III функционального класса (ФК), сопутствующая ХОБЛ с дыхательной недостаточностью не выше II степени вне обострения. В исследование не включались пациенты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 мес., сахарным диабетом, сердечной недостаточностью выше III ФК, дыхательной недостаточностью выше II степени, ХОБЛ в стадии обострения, а также с острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями.
Обследовано 122 больных стабильной стенокардией с сопутствующей ХОБЛ в возрасте от 42 до 69 лет (в среднем 56,8±8,1 года), в т. ч. 45 (37%) женщин, 77 (63%) мужчин. Стабильная стенокардия II ФК была у 50 (41%), III ФК – у 72 (59%). Инфаркт миокарда перенесли 55 (45%) пациентов. Длительность ИБС составила в среднем 5,3±2,4 года (от 3 до 10 лет), ХОБЛ – 8,9±5,4 года (от 3 до 15 лет). Такой фактор риска, как курение, присутствовал у 92 (75%) больных, причем индекс курильщика в среднем у них составил 10 пачко-лет, что является достоверным признаком развития ХОБЛ. Остальные 25% пациентов курение, а также вдыхание поллютантов как профессиональной вредности отрицали, таким образом, определить наиболее вероятный фактор риска развития ХОБЛ у них не удалось.
Больным проведены полное клинико-инструментальное обследование, в т. ч. офисное измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) утром в покое через 2 часа после приема бета-адреноблокатора (БАБ), суточное ЭКГ-мониторирование («Brendwood 8800», Россия), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) («Spirosift 3000», Япония), а также изучение функции эндотелия и перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) оценивали путем проведения пробы с реактивной гиперемией, возникающей в плечевой артерии после ее кратковременного пережатия, по методике D.S. Celermajer et al. [8]. Основной характеристикой была степень (в процентах) увеличения диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным. Визуализацию плечевой артерии осуществляли с помощью линейного датчика 7 МГц на ультразвуковом аппарате «Acuson 128 XP/10» (США). Патологической считали реакцию, при которой диаметр плечевой артерии увеличивался менее чем на 10% от исходного.
Для оценки ПОЛ использовали метод индуцированной хемилюминесценции [9]. С помощью биохемилюминометра БХЛ-06 определяли максимальную интенсивность свечения (I max), отражающую уровень свободнорадикальной активности плазмы.
Исходно все пациенты получали антиагреганты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), диуретики, а также препараты группы нитратов при приступах стенокардии. Из всех больных 52 (43%) пациента принимали короткодействующий антагонист кальция верапамил, который был отменен за 3 сут до включения в исследование. Бронхолитические препараты из группы м-холинолитиков, β2-агонистов или иные пациенты не получали. Все они имели ХОБЛ не выше средней степени тяжести вне обострения, что согласно рекомендациям по ведению больных ХОБЛ требует курсового (при обострении ХОБЛ I стадии) или постоянного (начиная со II стадии) приема бронхолитиков [7]. В дальнейшем, после завершения исследования, такие рекомендации были даны.
Методом случайной выборки больные разделены на 4 группы, которые оказались сопоставимы по полу, возрасту и ФК стенокардии (табл. 1).
При поступлении в клинику целевой уровень АД <130/80 мм рт. ст. был в 1-й группе у 8 (22%) больных, во 2-й группе у 6 (17%), в 3-й группе у 6 (20%), в 4-й группе у 5 (25%) больных. У остальных АД было от 145/100 до 175/100 мм рт. ст.
По данным суточного ЭКГ-мониторирования ишемическая депрессия сегмента ST зарегистрирована в 1-й группе у 25 (69%) обследованных, во 2-й группе у 29 (80%), в 3–й группе у 20 (66%), в 4-й группе у 15 (75%). Средняя ЧСС в 1-й группе была 98,6±2,5 уд/мин, во 2-й группе – 96,9±4,9 уд/мин, в 3-й группе – 94,7±7,1 уд/мин, в 4-й группе – 93,7±7,1 уд/мин.
До лечения ЭЗВД в 1-й группе была 3,22±1,51%, во 2-й группе – 3,21±1,23%, в 3-й группе – 3,69±2,03%, в 4-й группе – 3,49±2,89% .
До лечения I max в 1-й группе была 2,5±0,01 мВ, во 2-й группе – 2,3±0,21 мВ, в 3-й группе – 2,6±0,03 мВ, в 4-й группе – 2,6±0,09 мВ.
Пациентам 1-й группы назначен оригинальный бисопролол Конкор, 2-й группы – генерик Бипрол, 3-й группы – генерик Биол, 4-й группы – генерик Нипертен. Целевая доза (обеспечение 24-часовой защиты от ишемии при ЧСС 58–62 уд/мин при офисном измерении) [6] подбиралась методом титрования и составила в среднем 10 мг/сут. Больные продолжали прием антиагрегантов, иАПФ, диуретиков. Из-за гипотонии у 10 (27%) пациентов 1-й группы и у 9 (25%) пациентов 2-й группы была уменьшена доза иАПФ.
Через 12 нед. после указанного лечения всем пациентам повторно проведены суточное ЭКГ-мониторирование, проба с ЭЗВД и определены показатели ПОЛ. Для воспроизведения исходного уровня физической активности больным, согласно дневнику самоконтроля, давались рекомендации при повторном суточном ЭКГ-мониторировании выполнить такой же уровень физической активности. Принимая во внимание наличие сопутствующей ХОБЛ у всех больных, ФВД исследовали через 4 и 12 нед.
Статистическая обработка выполнена при помощи лицензионной программы STATISTICA 6.0. Результаты представлены в виде М±sd, где M – среднее значение выборки; sd – среднее квадратичное отклонение. Распределения вариант изучаемых параметров были нормальными или близкими к таковым, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Выборка пациентов была достаточной, чтобы иметь 80% шанс обнаружения достоверной разности средних величин всех изучаемых параметров при 5% уровне значимости (р<0,05).
Результаты
Через 12 нед. лечения во всех 3-х группах целевые цифры АД<130/80 мм рт. ст. достигнуты у всех обследованных (табл. 2). Больные не предъявляли жалоб на приступы стенокардии и не пользовались нитроглицерином. По данным суточного ЭКГ-мониторирования, ишемическая депрессия сегмента ST не регистрировалась ни у одного больного (см. табл. 2). Таким образом, независимо от того, оригинальный препарат бисопролол или его генерик был назначен, у всех больных наблюдался хороший гипотензивный и антиишемический эффект.
Однако обращало на себя внимание, что в результате лечения ЧСС больных в 1-й группе (принимавших оригинальный препарат) была 58,6±3,5 уд/мин, во 2-й группе (принимавших генерик Бипрол) – 66,3±5,6 уд/мин, в 3-й группе (принимавших генерик Биол) – 64,3±3,8 уд/мин, в 4-й группе (принимавших генерик Нипертен) – 60,1±5,8 уд/мин (см. табл. 1). Таким образом, уровень ЧСС в 1-й группе был достоверно меньше, чем во 2-й группе (р=0,003) и в 4-й группе (р=0,01), но достоверно не отличался от 3-й группы (р=0,1) (см. табл. 2).
Через 12 нед. лечения Конкором (1-я группа) ЭЗВД была 4,92±1,51%. Таким образом, при повторном исследовании на фоне лечения Конкором отмечено достоверное увеличение ЭЗВД (р<0,001) по сравнению с исходными величинами (см. табл. 2). Полученные данные согласуются с результатами О.Д. Остроумовой и соавт., показавших в своем исследовании улучшение, и даже у ряда больных нормализацию, эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией на фоне лечения Конкором [10].
Через 12 нед. лечения показатели ЭЗВД были следующими: при лечении Бипролом (2-я группа) – 3,99±2,12% (р=0,3 по сравнению с исходным); Биолом (3-я группа) – 3,71±4,91% (р=0,3 по сравнению с исходным); Нипертеном (4-я группа) – 3,78±1,01% (р=0,2 по сравнению с исходным) (см. табл. 2). Следовательно, значения ЭЗВД достоверно не различались при лечении генерическими препаратами и при лечении оригинальным бисопрололом.
Анализ показателей ПОЛ на фоне 12 нед. лечения в изучаемых группах показал следующее: при лечении Конкором (1-я группа) I max была 1,7±0,07 мВ; Бипролом (2-я группа) – 3,1±0,09 мВ; Биолом (3-я группа) – 2,6±0,09 мВ; Нипертеном (4-я группа) – 2,7±0,11 мВ (см. табл. 2). Достоверное снижение уровня окислительного стресса зарегистрировано только в группе больных, получающих оригинальный бисопролол Конкор (р<0,001). Обращало на себя внимание достоверное увеличение (р<0,05) свободнорадикальной активности при лечении генериком Бипролом.
Несмотря на то что с появлением кардиоселективных БАБ расширились показания к их применению у лиц с сопутствующей бронхолегочной патологией [11], ряд авторов в процессе многолетнего наблюдения за больными ИБС с сопутствующей ХОБЛ, получающими БАБ, пришли к выводу о развитии у них феномена раннего экспираторного закрытия мелких дыхательных путей [12]. Исследователи считают, что это может свидетельствовать о развитии эмфиземы легких и должно служить сигналом к уменьшению дозы БАБ, а также критерием пересмотра эффективности применяемых бронхорасширяющих средств. Эти сведения побудили нас тщательно оценить показатели, характеризующие степень бронхиальной обструкции у наблюдаемых больных. Проведено исследование ФВД через 4 и 12 нед. лечения.
У пациентов 1, 3 и 4-й групп исходно, через 4 и 12 нед. лечения не получено достоверной разницы показателей ФВД (рис. 1).
У пациентов 2-й группы через 4 нед. лечения при исследовании ФВД также не отмечено изменений (см. рис. 1), однако через 12 нед. лечения отмечалось незначительное достоверное снижение показателей ФВД, прежде всего объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, отражающего степень бронхиальной обструкции (см. рис. 1).
Обсуждение
Основным эффектом БАБ является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы. Гиперактивация симпато-адреналовой системы через развитие оксидативного стресса и дисфункцию эндотелия определяет скорость развития всех событий сердечно-сосудистого континуума. Данные литературы свидетельствуют о важности оценки функции эндотелия для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений [13–16].Эндотелиальная дисфункция является одним из главных патогенетических механизмов возникновения и развития атеросклероза, и, следовательно, ИБС. В основе ИБС лежит нарушение физиологического соотношения эндогенных вазодилатирующих (оксид азота, простациклин PGI2, простагландин E2, с-тип натрийуретического пептида и др.) и вазоконстрикторных (ангиотензин II, тромбоксан А2, супероксид анион, эндотелин и др.) факторов в сторону увеличения последних, что в конечном итоге обусловливает прогрессирование заболеваний. Улучшение функции эндотелия является стратегически важным звеном патогенетического лечения больных ИБС.
У больных ИБС в сочетании с ХОБЛ эндотелий находится под воздействием дополнительных повреждающих факторов, таких как длительно существующая гипоксия, персистирующее воспаление, гемодинамическая перегрузка, курение, которые значительно повышают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и выброс катехоламинов, в частности норадреналина [16]. Увеличивается выработка ангиотензина II, оказывающего мощный вазоконстрикторный эффект. В противовес ему снижается способность эндотелия синтезировать и высвобождать эндогенные релаксирующие факторы, такие как простациклин, простагландин E2 и оксид азота (NO).
По нашим данным, у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ только оригинальный бисопролол способен улучшить функциональное состояние эндотелия. Одним из возможных механизмов такого действия является достижение целевых значений ЧСС и АД, что способствует уменьшению жесткости артериальной стенки. В этом случае пульсовой кровоток вызывает большее механическое растяжение артерий, более выраженную их деформацию, что сопровождается усилением процессов активизации ионных каналов, накоплением ионов кальция в цитоплазме и в конечном итоге увеличением синтеза оксида азота.
Однако, по нашим данным, целевой диапазон АД и ЧСС достигнут при лечении не только оригинальным бисопрололом, но и одним из его генериков, лечение которым не привело к достоверному влиянию на функцию эндотелия. Таким образом, достижение оптимальных гемодинамических параметров, несомненно, важно при лечении пациентов и может привести к улучшению прогноза их жизни, но не является основополагающим.
Разница влияния оригинального бисопролола и его генериков на эндотелиальную функцию очевидна. Основным эффектом β-адреноблокатора бисопролола является блокада действия катехоламинов на адренергические рецепторы, по всей видимости, поэтому улучшение функции эндотелия связано с уменьшением активности симпато-адреналовой системы и снижением уровня оксидативного стресса.
Свободнорадикальное окисление – важное звено, запускающее каскад патологических реакций. Инициация оксидативного стресса при ИБС обусловлена снижением активности естественных антиоксидантных ферментов и дефицитом антиоксидантов, а также наличием дислипидемии, при которой содержащиеся в высокой концентрации в крови атерогенные липиды служат субстратом для свободнорадикального окисления. При ХОБЛ в результате воспалительной реакции в бронхах активизируются макрофаги, Т-лимфоциты, нейтрофилы, под воздействием которых также образуется большое количество свободных радикалов. Первичные продукты ПОЛ запускают системную воспалительную реакцию: происходит усиление агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов к эндотелию, нарушение синтеза оксида азота и развитие вазоконстрикции, снижение содержания ненасыщенных жирных кислот, цитотоксическое повреждение эндотелиоцитов. Среди отрицательных эффектов свободных радикалов можно назвать ингибирование протеаз, активацию ядерного фактора (Nuclear Factor-кB), фактора некроза опухоли α (Tumor Necrosis Factor α) и интрелейкина-8 (Interleukin-8), которые вызывают активацию нейтрофилов, что способствует прогрессированию заболеваний. Следовательно, снижение активности оксидативного стресса может привести к замедлению нарушений в сердечно-сосудистом континууме, что очень важно при лечении больных.
По нашим данным, у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ только оригинальный бисопролол способен снизить уровень окислительного стресса, что позволяет предположить его влияние на молекулярно-клеточном уровне, в отличие от генерических лекарственных препаратов.
Исходно у всех больных имелись нарушения бронхиальной проходимости. За период наблюдения ни у одного человека не наблюдалось клинических признаков ухудшения состояния. Высокая кардиоселективность (1:75) бисопролола, вероятно, обеспечила его хорошую переносимость. Однако полученная динамика показателей ФВД в наблюдаемых группах больных позволяет предположить, что у генерика Бипрола частота развития побочных явлений со стороны бронхолегочной системы несколько выше, чем у оригинального бисопролола или генериков Биола и Нипертена. У пациентов, принимающих Бипрол, выявлено незначительное ухудшение бронхиальной проходимости, что, правда, не отразилось на самочувствии больных. Ухудшение бронхиальной проходимости при приеме Бипрола, возможно, обусловлено качеством его основной молекулы и находящимися в ней вспомогательными веществами, которые могли повлиять на бронхиальную проходимость.
Заключение
Таким образом, при сопоставимом антигипертензивном и антиишемическом эффекте у оригинального и генерических лекарственных препаратов бисопролола, их неодинаковое влияние на снижение ЧСС, а также отсутствие у генериков влияния на функцию эндотелия и окислительный стресс позволяют прийти к заключению о неравнозначной терапевтической эквивалентности оригинального препарата Конкор и его генериков. Возможными причинами выявленных различий в результатах лечения исследуемыми препаратами могли быть отличия в технологии производственного процесса, составе наполнителя, особенностях покрытия таблетки, которые в принципе способны оказать определенное влияние на качество лечения.Очевидно, что оригинальные препараты всегда будут противопоставляться генерическим, но их конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных лекарственных средств, на результатах анализов биоэквивалентности, а также данных клинических исследований. Использование генерических препаратов в клинической практике должно основываться на доступных практикующим врачам ясных указаниях на их фармацевтическую, фармакокинетическую и терапевтическую эквивалентность оригинальным препаратам.
Может ли генерик быть не хуже оригинального лекарственного средства? Создание идентичного лекарственного препарата представляется достаточно сложной задачей с технологической точки зрения. Это обусловлено различиями в производстве действующего вещества, приводящими к изменению размера частиц и разному соотношению кристаллических и аморфных форм, различиями в составе и количественном содержании примесей, а также различиями во вспомогательных веществах и процессах производства готовых лекарственных форм (например, таблеток). Результаты проводящихся в последние годы исследований по сравнению оригинальных препаратов и генериков подтверждают, что их составы могут различаться. Следствием этого стал запрет комитетом Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) в январе 2015 г. на продажи на территории Евросоюза примерно 40 генериков, производимых в Индии и предназначенных для лечения таких заболеваний, как сахарный диабет, депрессия и артериальная гипертония. Основанием для такого шага послужили результаты проверки, проведенной экспертами EMA в Индии, в результате которой были выявлены допущенные при проведении клинических исследований нарушения, поставившие под сомнение результаты этих исследований и соответственно безопасность лекарственных препаратов. Американский аналог EMA – FDA пока не отзывает никакие препараты производства индийской компании GVK Biosciences. Представители FDA заявили, что на рынке США в настоящее время имеется около 40 генериков производства компании GVK Biosciences. FDA в ближайшее время планирует рассмотреть результаты европейской инспекции, и, если в этом будет необходимость, последует примеру EMA и запретит эти препараты в США.
