.gif)
Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать ведущее место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, несмотря на существенный прогресс в диагностике и лечении. В последние годы особое внимание привлекает гетерогенность клинических форм ИБС, в том числе случаи, при которых наличие ишемии миокарда не сопровождается ангиографически значимым поражением коронарных артерий [1].
Состояние, характеризующееся наличием симптомов ишемии при отсутствии обструктивного поражения эпикардиальных коронарных артерий, обозначается как INOCA (Ischemia with Non-Obstructive Coronary Arteries) [2, 3]. В настоящее время установлено, что ключевым патогенетическим механизмом формирования ишемии миокарда при данном фенотипе является коронарная микрососудистая дисфункция, проявляющаяся снижением коронарного резерва и повышением микрососудистого сопротивления [4]. При этом микроциркуляция обеспечивает до 80% коронарного сосудистого сопротивления, что подчеркивает ее ведущую роль в регуляции миокардиальной перфузии [5].
Согласно современным представлениям, патогенез коронарной микрососудистой дисфункции включает сочетание функциональных нарушений сосудистого тонуса и структурного ремоделирования микроциркуляторного русла [6]. Принципиально важно, что данное состояние ассоциировано с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов даже при отсутствии обструктивного атеросклеротического поражения коронарных артерий [7].
Пандемия новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, привела к формированию новой категории пациентов с отдаленными сердечно-сосудистыми последствиями. Накопленные данные свидетельствуют о том, что перенесенная инфекция ассоциирована с развитием эндотелиальной дисфункции, персистирующего системного воспаления, активации коагуляционного каскада и повреждения микроциркуляторного русла [8].
В крупном когортном исследовании Y. Xie et al. [9] показано, что перенесенный COVID-19 ассоциирован с повышением риска развития широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ИБС, нарушения ритма и сердечную недостаточность (СН). Схожие данные получены в популяционных исследованиях, где отмечено увеличение частоты атеротромботических событий и аритмий в постковидном периоде [10]. Дополнительные данные о длительных последствиях COVID-19 представлены в работе C. Huang et al. [11], в которой выявлено сохранение симптомов и функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) в течение не менее 6 мес. после выписки из стационара.
С позиции патофизиологии ключевыми механизмами формирования ишемии миокарда в постковидном периоде рассматриваются эндотелиальная дисфункция, нарушение регуляции коронарного кровотока и коронарная микрососудистая дисфункция [8, 12]. В ряде исследований показано, что даже при отсутствии стенозов коронарных артерий у пациентов может сохраняться снижение коронарного резерва, что ассоциировано с большей выраженностью клинической симптоматики, снижением качества жизни и повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [13].
Таким образом, накопленные данные свидетельствуют о формировании у ряда пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде особого клинико-патогенетического фенотипа, характеризующегося несоответствием между клиническими проявлениями ишемии миокарда и ангиографической картиной коронарного русла. Вместе с тем факторы, ассоциированные с сохранностью коронарных артерий в данной когорте пациентов, остаются недостаточно изученными, что определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования: определить факторы, ассоциированные с отсутствием гемодинамически значимого поражения коронарных артерий у больных стабильной ИБС в постковидном периоде.
Материал и методы
Проведено проспективное одноцентровое наблюдательное исследование с включением 431 пациента 40–70 лет со стабильной ИБС, перенесших лабораторно подтвержденную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, давностью ≥12 нед. (3–16 мес. на момент включения). В зависимости от тяжести перенесенного COVID-19 сформированы группы: легкого течения (n=203) и среднетяжелого течения (n=228).
Все пациенты подписали информированное согласие; протокол одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (№ 149 от 20.12.2022).
Критерии невключения: острый период COVID-19, критическое течение COVID-19 в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК) или сниженная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП), гемодинамически значимые клапанные пороки, тяжелая легочная гипертензия, острый коронарный синдром или коронарная реваскуляризация <3 мес., активные онкологические и системные аутоиммунные заболевания, декомпенсированные соматические состояния, выраженная анемия (Hb <90 г/л), сахарный диабет (СД) 1 типа, терминальная хроническая болезнь почек (ХБП), морбидное ожирение, тяжелые психические расстройства, наличие имплантированного электрокардиостимулятора, беременность и лактация.
Лабораторное обследование включало оценку липидного спектра, липопротеина(а) (Лп(а)), аполипопротеинов A1 и B, показателей функции почек, N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), растворимого рецептора ST2 (sST2), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), D-димера, компонентов системы комплемента (C3, C4), а также цитокинов — интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-10, фактора некроза опухоли α (TNF-α), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем производства АО «Вектор-Бест» (Россия).
Инструментальное обследование включало трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), нагрузочные тесты и/или перфузионную сцинтиграфию миокарда. Дефекты перфузии классифицировали как малые (<10% миокарда) и средние/большие (≥10%) [14]. Коронароангиографию выполняли по стандартной методике с выделением гемодинамически значимых стенозов (≥70%).
Статистический анализ интервальных показателей выполнен непараметрическими методами ввиду малого числа нормальных распределений по критерию Шапиро — Уилка. Интервальные данные представлены как медиана (Me) и 1-й и 3-й квартили распределения соответственно [Q1; Q3], бинарные и категориальные — n (%), для межгрупповых сравнений данных применяли критерий Манна — Уитни и точный критерий Фишера соответственно. Для выявления ассоциаций с наличием интактного коронарного русла использовали логистическую регрессию; пороговые значения интервальных данных и вероятности многофакторной модели определяли по ROC-анализу (индекс Юдена). Качество моделей оценивали тестом Хосмера — Лемешова и псевдокоэффициентами детерминации R2 Макфаддена, Кокса и Снелла, Нагелькерке. Коллинеарность ковариат многофакторной модели контролировалась расчетом факторов инфляции дисперсии (ФИД). Обработка выполнена в программной среде R, различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования
Пациенты, перенесшие среднетяжелое течение COVID-19, характеризовались более неблагоприятным клинико-функциональным профилем по сравнению с пациентами с легким течением инфекции. Они были старше (p=0,026), чаще имели ожирение (p=0,002), более длительное течение артериальной гипертензии (АГ) (p=0,009) и стенокардии (p=0,036), а также реже достигали целевых уровней артериального давления (АД) (p<0,001).
Дебют ИБС после перенесенного COVID-19 чаще регистрировался в группе больных, перенесших инфекцию в легкой форме: 105 пациентов (51,7%) против 90 пациентов (39,5%) в группе среднетяжелого течения COVID-19 (p=0,012). Напротив, ИБС, диагностированная до COVID-19, статистически значимо чаще выявлялась у пациентов, перенесших инфекцию среднетяжелой степени: 138 пациентов (60,5%) против 98 пациентов (48,3%) в группе легкого течения COVID-19 (p=0,009).
Клиническое течение ИБС в группе пациентов, перенесших инфекцию среднетяжелой степени, отличалось большей выраженностью симптоматики, что проявлялось большей частотой стенокардии III ФК (p<0,001) и наличия ХСН, включая ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (p=0,003) и ХСН I стадии.
В то же время при легком течении чаще сохранялась нормальная систолическая функция и регистрировалась предстадия ХСН (p=0,002).
Частота ранее выполненной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (33,0% против 28,5%; p=0,346) и аортокоронарного шунтирования (4,4% против 7,4%; p=0,226) статистически значимо между группами не различалась.
У пациентов со среднетяжелым течением чаще выявлялись ФП (17,1% против 9,9%; p=0,034), СД 2 типа (37,7% против 25,6%; p=0,007) и ХБП С3–С4 (36,4% против 20,7%; p<0,001) (табл. 1).
У пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 определен неблагоприятный метаболический профиль, характеризующийся атерогенными изменениями липидного спектра и аполипопротеинового баланса (табл. 2). Указанные особенности сочетались с большей выраженностью кардиоренальной дисфункции, включавшей повышение уровня NT-proBNP и мочевой кислоты (МК) на фоне снижения фильтрационной функции почек. Кроме того, у данной категории пациентов отмечалась активация системного воспалительного и тромбовоспалительного ответа, проявляющаяся повышением уровней провоспалительных и коагуляционных маркеров. В то же время ряд цитокиновых и ангиогенных показателей, а также компоненты системы комплемента не продемонстрировали статистически значимых различий между группами, что может свидетельствовать о гетерогенности иммуновоспалительных механизмов в постковидном периоде.
![Таблица 2. Биохимические показатели у пациентов со стабильной ИБС в зависимости от тяжести COVID-19, Ме [Q1; Q3]](/upload/medialibrary/0f9/31bqb5fiwkvu43idn9y4l9wh1t4zdrlr/6-2.png "Таблица 2. Биохимические показатели у пациентов со стабильной ИБС в зависимости от тяжести COVID-19, Ме [Q1; Q3]")
По данным ЭхоКГ, у пациентов, перенесших среднетяжелое течение COVID-19, отмечались более низкие показатели сократительной функции ЛЖ: Me ФВ ЛЖ по Simpson составила 59,5 [55,0; 63,0] % против 63,0 [60,0; 66,0] % при легком течении (p<0,001). В группе среднетяжелого течения также чаще выявлялась диастолическая дисфункция ЛЖ — 94,7% (95% ДИ 91,0–97,0) против 88,2% (95% ДИ 83,0–91,9) (p=0,015). В то же время показатели индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ не различались между группами как у мужчин (131,8 [114,8; 151,0] г/м2 против 127,5 [106,0; 149,3] г/м2; p=0,172), так и у женщин (120,6 [106,8; 139,6] г/м2 против 118,6 [100,7; 146,3] г/м2; p=0,346); сопоставимыми были уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА) (25,0 [23,0; 29,0] мм рт. ст. против 25,0 [23,0; 27,0] мм рт. ст.; p=0,452) и частота нарушений локальной сократимости миокарда ЛЖ (32,0% (95% ДИ 26,3–38,3) против 28,1% (22,3–34,6); p=0,401).
По данным сцинтиграфии миокарда, в обеих группах преобладали средние и большие дефекты перфузии: 58,0% (95% ДИ 47,2–68,3) при легком и 60,5% (95% ДИ 52,3–68,2) при среднетяжелом течении COVID-19 (p=0,016), тогда как малые дефекты выявлялись у 42,0% (95% ДИ 31,7–52,8) и 39,5% (95% ДИ 31,8–47,7) соответственно (p=0,012); несмотря на статистические различия, клинически значимого смещения структуры перфузионных нарушений не отмечено.
По результатам тредмил-теста частота положительных (79,3% (95% ДИ 69,0–87,2) против 80,7% (95% ДИ 72,0–87,5); p=0,160) и отрицательных проб (12,2% (95% ДИ 6,0–21,2) против 6,4% (95% ДИ 2,6–12,7); p=0,335) была сопоставимой, однако сомнительные результаты чаще регистрировались при среднетяжелом течении COVID-19 — 12,8% (95% ДИ 7,2–20,6) против 8,5% (95% ДИ 3,5–16,7); p=0,002).
Анализ ангиографических данных показал, что неизмененные коронарные артерии чаще выявлялись при легком течении COVID-19, тогда как при среднетяжелом течении их частота была ниже, а гемодинамически значимые стенозы встречались чаще (p<0,001) (табл. 3). Пограничные стенозы (50–70%) также преобладали при легком течении (p<0,05), при отсутствии различий по гемодинамически незначимым (<50%) поражениям (p>0,05).
Отмечено преобладание однососудистого поражения при легком течении и многососудистого — при среднетяжелом (p<0,05), при сопоставимой распространенности двухсосудистого поражения (p>0,05).
По результатам однофакторного анализа ряд клинико-лабораторных и инструментальных показателей был ассоциирован с наличием неизмененных коронарных артерий у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде (табл. 4). Прежде всего это касается признаков, отражающих более благоприятный кардиометаболический и воспалительный профиль — более низких уровней МК, NT-proBNP, D-димера, маркеров системного воспаления и Лп(а), более высоких значений аполипопротеина A1 (ApoA1).
В многофакторной модели (табл. 5) независимыми предикторами наличия интактного коронарного русла явились: более молодой возраст, более низкие уровни МК и NT-proBNP, а также меньшая выраженность системного воспаления (p<0,05). Полученная модель продемонстрировала высокое качество прогноза, что подтверждается значимым значением χ2 (p<0,001), высокими значениями псевдо-R2 и высокой диагностической точностью.
Совокупность этих предикторов позволяет говорить о наилучшем прогностическом результате согласно информационному критерию Акаике (AIC). Для многофакторной модели с помощью ROC-анализа определены наилучшие по индексу Юдена (сумме) показатели чувствительности — 88,9% и специфичности — 95,7% (см. рисунок) для порогового значения вероятности сохранения неизмененных артерий, равного 16%.
Полученный уровень значимости теста Hosmer — Lemeshow (р=0,96) свидетельствует о согласованности про-гностических частот откалиброванной модели с фактическими частотами неизмененных коронарных артерий у больных стабильной ИБС в постковидном периоде.
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют о формировании у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде клинико-патогенетических фенотипов, ассоциированных с тяжестью перенесенного COVID-19. Так, пациенты, перенесшие среднетяжелое течение инфекции, характеризуются более выраженными метаболическими, воспалительными и кардиоренальными нарушениями, что согласуется с современными представлениями о персистирующей эндотелиальной дисфункции и хроническом воспалении как ключевых механизмах постковидного ремоделирования ССС [9, 15].
Особое значение имеют выявленные различия в ангио-графической характеристике коронарного русла. Более высокая частота гемодинамически значимых стенозов и многососудистого поражения у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 может отражать ускорение атеросклеротического процесса на фоне системного воспаления, гиперкоагуляции и эндотелиального повреждения [8, 16].
В то же время более высокая распространенность интактных коронарных артерий у пациентов с легким течением инфекции при наличии верифицированной ишемии миокарда указывает на значимую роль функциональных нарушений коронарной микроциркуляции. Данный феномен согласуется с концепцией ишемии без обструктивного поражения коронарных артерий (INOCA), при которой ключевую роль играют нарушения микроциркуляторного кровотока и эндотелиальной функции [2].
Косвенным подтверждением данного механизма является отсутствие принципиальных различий в выраженности перфузионных дефектов при наличии различий в ангиографической картине. Это указывает на то, что ишемия миокарда в постковидном периоде не всегда определяется степенью эпикардиального стенозирования и может реализовываться на уровне микроциркуляторного русла [2, 4].
Отдельного внимания заслуживают данные, касающиеся Лп(а) как независимого атерогенного фактора. В проведенном исследовании более высокие уровни Лп(а) ассоциировались с наличием поражения коронарных артерий, тогда как более низкие значения данного показателя характеризовали пациентов с интактным коронарным руслом. Эти результаты согласуются с современными данными, согласно которым Лп(а) является генетически детерминированным и независимым фактором риска атеросклеротических ССЗ [17].
Показано, что повышение уровня Лп(а) ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий, включая ИМ и инсульт, причем данный риск сохраняется даже при достижении целевых уровней ХС-ЛНП, формируя так называемый резидуальный риск [18]. В условиях постковидного периода значение Лп(а) может усиливаться за счет его участия в воспалительных и тромботических процессах [15, 19].
Выявленные в многофакторной модели предикторы наличия интактного коронарного русла отражают формирование фенотипа пациентов с отсутствием значимого поражения эпикардиальных коронарных артерий и меньшей выраженностью кардиометаболических и воспалительных изменений. Ассоциация данного фенотипа с более молодым возрастом, низкими уровнями NT-proBNP, D-димера, МК и маркеров системного воспаления указывает на меньшую степень кардиометаболической нагрузки, эндотелиальной дисфункции и ремоделирования ССС. Такие характеристики соответствуют фенотипу ишемии миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий, при котором ведущую роль играют функциональные и структурные нарушения коронарной микроциркуляции при отсутствии значимого эпикардиального стенозирования [20, 21]. Показано, что у данной категории пациентов ключевыми механизмами ишемии являются снижение коронарного резерва, повышение микрососудистого сопротивления и эндотелиальная дисфункция, формирующиеся на фоне системного воспаления и метаболических нарушений [21, 22]. Кроме того, коронарная микрососудистая дисфункция рассматривается как ранний маркер сердечно-сосудистого континуума и независимый фактор неблагоприятного прогноза [23].
Ограничения исследования. Исследование имело одноцентровой наблюдательный дизайн, что ограничивает обобщаемость результатов. Группы различались по клинико-метаболическим характеристикам, отражая реальную популяцию. Для снижения влияния смешивающих факторов применен многофакторный анализ; использование методов сопоставления (PSM, IPTW) планируется в дальнейшем.
Также ограничением исследования выступало отсутствие прямой инструментальной верификации коронарной микрососудистой дисфункции. Поэтому выявленные особенности пациентов с ишемией миокарда при интактных коронарных артериях следует рассматривать как клинико-патогенетический фенотип, потенциально ассоциированный с нарушением коронарной микроциркуляции, однако не позволяющий однозначно судить о первичности и механизмах формирования данных изменений. Для подтверждения полученных результатов необходимы дальнейшие исследования с применением методов прямой оценки микрососудистой функции.
Заключение
С практической точки зрения полученные данные указывают на необходимость учета тяжести перенесенной коронавирусной инфекции при интерпретации клинических проявлений и выборе диагностической стратегии у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде. Более высокая распространенность гемодинамически значимого и многососудистого поражения коронарного русла у пациентов, перенесших среднетяжелый COVID-19, позволяет рассматривать данную категорию больных как группу повышенного риска выраженного коронарного атеросклероза и обосновывает необходимость более тщательной оценки состояния коронарного русла. В то же время выявленная ассоциация интактных коронарных артерий с более благоприятным кардиометаболическим, воспалительным и нейрогуморальным профилем свидетельствует о вероятном вкладе альтернативных механизмов ишемии миокарда, прежде всего коронарной микрососудистой дисфункции. Это подчеркивает важность комплексной оценки не только анатомического состояния коронарного русла, но и функционального состояния коронарного кровотока, особенно у пациентов с сохраняющейся клинической симптоматикой при отсутствии обструктивного поражения коронарных артерий.
Полученные данные обращают внимание на значимость комплексной оценки пациентов с ИБС и учета микроциркуляторного компонента ишемии при стратификации риска и выборе диагностической тактики.
Источник финансирования
Исследования выполнены в рамках государственного задания ИВМиМГ СО РАН FWNM-2025-0001.
