Полиморфизм генов MTHFR, GP1BA, FGA при тромбоэмболии легочной артерии

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Полиморфизм генов MTHFR, GP1BA, FGA при тромбоэмболии легочной артерии

Кардиология Генетика

2161

27 марта 2020

ГБУЗ «КМКБ No 20 им. И.С. Берзона», Красноярск

ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск

ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск, Россия

Венозные тромбоэмболии, включающие тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), — 3-я по распространенности после ишемической болезни сердца и инсульта сердечно-сосудистая патология, которая является причиной смерти огромного числа как стационарных, так и амбулаторных пациентов. В развитии ТЭЛА играют роль приобретенные и генетические факторы. В данной статье представлен научный обзор литературы из баз данных OMIM, PubMed за последние 20 лет, касающейся: а) гена гликопротеина Ib альфа (GP1BA), который находится на поверхности мембраны тромбоцита и выполняет роль рецептора для фактора Виллебранда; б) гена, отвечающего за кодирование полипептида фибриногена альфа (FGA); в) гена, кодирующего метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), которая катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат, необходимый для повторного метилирования гомоцистеина в метионин. Проанализированы механизмы действия данных генов, их структура и функционирование белков, кодируемых данными генами. Отражены результаты опубликованных исследований, которые свидетельствуют о роли данных генов в развитии не только венозных эмболий, но и других сердечно-сосудистых заболеваний. На примере ряда исследований продемонстрирована ассоциация генов GP1BA, FGA и MTHFR с развитием ТЭЛА.

Ключевые слова: ген, гликопротеин Ib альфа, метилентетрагидрофолатредуктаза, фибриноген альфа, GP1BA, FGA, MTHFR, венозные тромбоэмболии, тромбоэмболия легочной артерии.

Polymorphism of MTHFR, GP1BA, FGA genes in pulmonary embolism

N.M. Kryuchkova¹, T.E. Fedorova², A.A. Chernova², S.Yu. Nikulina²

¹Krasnoyarsk Trans-Regional Clinical Hospital No. 20 named after I.S. Berzon, Krasnoyarsk

²Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk

Venous thromboembolism, which includes pulmonary embolism (PE), is the third most common cardiovascular disease after coronary heart disease and stroke of cardiovascular morbidity, which causes a large number of fatal outcomes in both inpatient and outpatient patients. Acquired and genetic factors play the important role in the PE pathogenesis. This article reflects a scientific literature review using OMIM and PubMed databases for the last 20 years concerning the glycoprotein Ib alpha (GP1BA) gene, which is located on the surface of the platelet membrane and acts as a receptor for von Willebrand factor; the gene responsible for encoding the fibrinogen alpha (FGA) polypeptide, as well as the gene encoding methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). MTHFR catalyzes the conversion of 5.10-methylenetetrahydrofolate to 5-methylenetetrahydrofolate, necessary for the re-methylation of homocysteine to methionine. These genes mechanisms of action, their structure and proteins functioning encoded by them were analyzed. The article also presents data from published studies that indicate the role of these genes in the pathogenesis of not only venous thromboembolism, but also other cardiovascular diseases. Several studies have demonstrated the association of these genes with the PE occurrence.

Keywords: gene, glycoprotein Ib alpha, methylenetetrahydrofolate reductase, fibrinogen alpha, GP1BA, FGA, MTHFR, multifactorial disease, venous thromboembolism, pulmonary embolism.

For citation: Kryuchkova N.M., Fedorova T.E., Chernova A.A., Nikulina S.Yu. Polymorphism of MTHFR, GP1BA, FGA genes in pulmonary embolism. RMJ. 2020;3:18–20.

Для цитирования: Крючкова Н.М., Федорова Т.Е., Чернова А.А., Никулина С.Ю. Полиморфизм генов MTHFR, GP1BA, FGA при тромбоэмболии легочной артерии. РМЖ. 2020;3:18-20.

Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — 3-я по распространенности после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта сердечно-сосудистая патология, которая является причиной смерти огромного числа как стационарных, так и амбулаторных пациентов. ВТЭ реализуется в двух основных патологиях: тромбозе глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1]. В популяции ТГВ регистрируется у 160, ТЭЛА — у 60 человек на 100 000 населения ежегодно [2, 3]. В развитии ВТЭ играют роль как генетические факторы, так и приобретенные (второе подтверждается увеличением числа случаев ВТЭ с увеличением возраста пациентов). Генетическая предрасположенность обусловлена полиморфизмами генов, которые путем синтеза белковых структур реализуют свои эффекты через систему гемостаза. Даже небольшие изменения в генной структуре ведут к формированию измененного белка, будь это фермент или составная часть рецептора на мембране тромбоцита, который может повлиять на гемостаз. Наследственные патологии гемостаза называют тромбофилией. По определению З.С. Баркагана и А.П. Момот тромбофилия — это нарушение гемостаза и реологии крови с последующим развитием венозных и артериальных тромбозов, ведущих к ишемизации органов и тканей [4].

Проведено огромное количество исследований генетической детерминированности ТЭЛА, исследованы различные полиморфизмы генов. Наиболее изучены полиморфизмы гена фактора Лейдена (V), гена протромбина (II) и множество других, но до сих пор остаются неясности в вопросах генетической природы ТЭЛА. Проанализировав данные мировой литературы, мы выяснили, что нет достаточных сведений о таких полиморфизмах, как: -5Т/С гена гликопротеина Ib альфа (GP1BA), Thr312Ala — гена α-фибриногена (FGA) и 677С/T — гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), что и явилось предметом нашего научного интереса.

Полиморфизм -5Т/С гена GP1BA

Ген GP1BA расположен на коротком плече 17-й хромосомы, локус 13.2. Он кодирует гликопротеин Ib альфа, который находится на поверхности мембраны тромбоцита и выполняет роль рецептора фактора Виллебранда. Главная часть рецептора является гетеродимером, состоящим из двух цепочек полипептида: альфа- и бета-цепи, которые связаны дисульфидными связями [5]. Гликопротеин Ib альфа с фактором Виллебранда инициируют прикрепление тромбоцитов к поврежденному участку сосудистой стенки, а также вызывают внутриклеточный каскад реакций, который приводит к скоплению тромбоцитов и формированию тромба [6]. Полиморфизм -5Т/C гена GP1BA был изучен во взаимосвязи с различными сосудистыми заболеваниями.

Так, H. Douglas et al. в 2002 г. изучали роль данного полиморфизма при коронарном тромбозе и развитии инфаркта миокарда (ИМ). Исследование проведено с участием 256 пациентов в возрасте от 33 до 80 лет. По результатам исследования выявлено, что генотип ТТ может быть значимым фактором риска развития ИМ, в то время как гетерозиготный генотип ТС, наоборот, обладает протективным действием в отношении развития ИМ [7].

В исследовании R.I. Baker et al. изучалась роль данного полиморфизма в отношении развития первого эпизода ишемического инсульта. Обнаружено, что полиморфизм -5Т/C встречался чаще в группе больных с инсультом (32,2%), чем в контрольной группе (22,8%); на основании этого исследователи пришли к заключению, что полиморфизм -5Т/C является независимым фактором риска возникновения первого эпизода ишемического инсульта [8].

В 2009 г. A. Soylu et al. провели исследование по изучению роли полиморфизма -5Т/C в развитии массивной и сегментарной ТЭЛА. В исследовании приняли участие 42 пациента с массивной (одна группа) и сегментарной (другая группа) ТЭЛА. У каждого пациента определено наличие или отсутствие -5Т/C. По результатам исследования установлено, что большинство пациентов с полиморфизмом -5Т/C относились к группе с массивной ТЭЛА [9].

Таким образом, данный полиморфизм не только предрасполагает к сосудистым событиям, но и является предиктором более тяжелого течения заболевания.

Полиморфизм Thr312Ala гена FGA

Ген FGA расположен на длинном плече 4-й хромосомы, локус 31.3. Фибриноген — это растворимый предшественник фибрина, плазменный гликопротеин, синтезируемый в печени. Его молекула является димером, каждая субъединица которого состоит из трех типов полипептидных цепей: альфа (FGA), бета (FGB) и гамма (FGG). Тромбин служит причиной ограниченного расщепления белка молекулы фибриногена, он способствует последовательному отщеплению фибринопептидов А и B от альфа- и бета-цепей, превращая фибриноген тем самым в фибрин-мономер, который, полимеризуясь, составляет основу фибринового тромба [10].

Ранее был обнаружен полиморфизм гена FGA, при котором происходит замена аминокислоты тимина на аминокислоту аланин в положении 312 (Thr312Ala) [11]. Участок гена, в котором расположен данный полиморфизм, кодирует часть фибриногена, ответственную за взаимодействие с фактором XIIIа свертывания, также в этой части белка расположен центр взаимодействия α2-антиплазмина и фибрина [12]. Это приводит к локализации α2-антиплазмина в сгустке фибрина и помогает защитить фибриновый сгусток от распада под действием плазмина [13]. Помимо этого, участок фибриногена, охватывающего α-фибриноген, улучшает активацию фактора XIII путем снижения концентрации Ca²⁺, необходимого для разобщения субъ-единиц A и B фактора XIII свертывания [14]. Таким образом, полиморфизм Thr312Ala может влиять на прочность сгустка и его эластичность путем вмешательства в XIIIa-зависимые процессы перекрестных связей.

А.М. Carter et al. в своем исследовании изучали влияние полиморфизма Thr312Ala гена FGA на смертность от инсульта у лиц с синусовым ритмом и наличием фибрилляции предсердий. Также была рассмотрена взаимосвязь между видами инсульта. В исследование были включены пациенты с ишемическим инсультом и здоровые добровольцы. Не было выявлено достоверного различия в распределении генотипа у здоровых людей и больных, перенесших ишемический инсульт, как и корреляции между видами инсульта и наличием полиморфизма. Но показана связь между генотипом пациентов, перенесших инсульт, и сердечным ритмом: частота встречаемости полиморфизма достоверно выше у пациентов с фибрилляцией предсердий в сравнении с таковой у пациентов с синусовым ритмом. Таким образом, наличие полиморфизма Thr312Ala может приводить к повышенному риску эмболизации расположенным в предсердии сгустком [15].

Целью другого исследования А.М. Carter et al. было выявление связи между наличием полиморфизма Thr312Ala, ТГВ и ТЭЛА. В исследовании участвовали 122 пациента с ТГВ, 99 пациентов с ТЭЛА и 254 здоровых добровольца (контрольная группа). По результатам исследования наблюдалось следующее распределение генотипа в группах: у пациентов с ТЭЛА — TT 49%, TA 36%, AA 15%, с ТГВ — TT 50%, TA 42%, AA 8%, что достоверно отличалось от данных контрольной группы: TT 60%, TA 34%, AA 6%. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что полиморфизм Thr312Ala изменяет XIII-зависимое перекрестное сшивание, делая сформированный сгусток фибрина более восприимчивым к дефрагментации, а значит, эмболизации [16].

В другом исследовании выявлен повышенный риск ВТЭ у пациентов с полиморфизмом Thr312Ala и генотипом AA в сравнении с пациентами, имеющими генотип TT. Эти результаты предполагают, что альфа-фибриноген Thr312Ala вовлечен в патогенез ВТЭ [17].

Полиморфизм 677С/T гена MTHFR

Ген, кодирующий MTHFR, расположен на коротком плече 1-й хромосомы, локус 36.22. MTHFR катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат, необходимый для повторного метилирования гомоцистеина в метионин. Замена цитозина на тимин в положении 677 приводит к снижению ферментативной активности MTHFR на 30% по сравнению с исходной [18].

В 1997 г. Н. Morita et al. изучили 362 японских пациентов-мужчин с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и 778 пациентов контрольной группы и сделали вывод, что полиморфизм может являться фактором риска заболевания коронарных артерий [19]. М. Klerk et al. подтвердили данную гипотезу, проанализировав риск ИБС у пациентов с полиморфизмом 677C/T. Они пришли к заключению, что у людей с генотипом MTHFR 677TT значительно более высокий риск ИБС, особенно в сочетании с низким уровнем фолата. Эти результаты поддержали гипотезу о том, что неправильный метаболизм фолата приводит к повышенному уровню гомоцистеина, который является причиной увеличения риска ИБС [20].

В 2002 г. проведено исследование по изучению связи между риском развития инсульта и гипергомоцистеинемией с полиморфизмом 677C/T. Исследователи пришли к выводу, что данный полиморфизм незначительно влияет на предрасположенность к ишемическому инсульту [21].

В другом исследовании принимали участие 4475 пациентов, из них с ТГВ — 2519, с ТЭЛА — 1315 пациентов, с ТГВ в сочетании с ТЭЛА — 541 пациент, в контрольной группе — 4856 пациентов. Генотип MTHFR 677TT присутствовал у 440 пациентов (10%) с той или иной патологией и у 517 пациентов (11%) в контрольной группе, а генотип 677СС — у 1891 пациента (43%) с той или иной патологией и у 2094 пациентов (43%) в контрольной группе. Так как по распределению генотипов исследуемые группы не имели существенных отличий от контроля, то повышенный риск, связанный с аллелью T, не был выявлен [22].

В исследовании A. Karimi et al. также не доказана роль полиморфизма в развитии тромбоэмболии, т. к. по частоте полиморфизма 677C/T группа пациентов с ТЭЛА достоверно не отличалась от контрольной группы. Распространенность носителей гомозигот данного полиморфизма значительно выше в группе ТГВ, но не ТЭЛА по сравнению с контрольной группой [23].

В метаанализе 24 исследований было изучено влияние полиморфизма 677C/T на частоту возникновения тромбоэмболических венозных осложнений в популяции китайского населения. Было проанализировано 11 статей на английском языке и 13 — на китайском. Эти исследования включали 2339 пациентов с тромбоэмболическими осложнениями и 4048 человек контрольной группы. Метаанализ показал, что у представителей китайского населения частота венозных тромбоэмболий достоверно коррелирует с наличием полиморфизма 677С/T [24].

Заключение

Противоречивые результаты разных работ подтверждают необходимость дальнейшего изучения вопроса о влиянии генетических факторов на возникновение ВТЭ, в т. ч. ТЭЛА. Таким образом, несмотря на многолетнее изучение генов предрасположенности к ТЭЛА, вопрос об их роли в развитии этого заболевания остается открытым. Изучение роли полиморфизмов в развитии ТЭЛА в настоящее время актуален ввиду ежегодного увеличения заболеваемости и смертности от данной патологии.

1. Souto J.C., Almasy L., Borrell M. et al. Genetic susceptibility to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: the GAIT study. Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia. Am J Hum Genet. 2000;67(6):1452–1459.
2. Яковлев В.Б., Яковлева М.В. Венозные тромбоэмболические осложнения: диагностика, лечение, профилактика. Рос. мед. вести. 2002;23–28. [Yakovlev V.B., Yakovleva M.V. Venous thromboembolic complications: diagnosis, treatment, prevention. Russian Medical News. 2002;23–28 (in Russ.)].
3. Демехова М.Ю. Гормональная контрацепция и венозные тромбоэмболические осложнения у женщин. РМЖ. Мать и дитя. 2017;12:884–888. [Demekhova M.Yu. Hormonal contraception and venous thromboembolic complications in women. RMJ. 2017;12:884–888 (in Russ.)].
4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2001. [Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostics and controlled therapy of hemostasis disturbances [the 2 edition supplemented]. M.: Newdiamed; 2001 (in Russ.)].
5. Othman M., Emsley J. Gene of the issue: GP1BA gene mutations associated with bleeding. Platelets. 2017;28(8):832–836.
6. Savage B., Almus-Jacobs F., Ruggeri Z.M. Specific synergy of multiple substrate — receptor interactions in platelet thrombus formation under flow. Cell. 1998;94:657–666.
7. Douglas H., Michaelides K., Gorog D.A. et al. Platelet membrane glycoprotein Ibalpha gene -5Т/C Kozak sequence. Polymorphism as an independent risk factor for the occurrence of coronary thrombosis. Heart. 2002;87(1):70–74.
8. Baker R.I., Eikelboom J., Lofthouse E. et al. Platelet glycoprotein Ibalpha Kozak polymorphism is associated with an increased risk of ischemic stroke. Blood. 2001;98(1):36–40.
9. Soylu A., Tokaç M., Cora T. et al. Platelet glycoprotein Ibalphagene polymorphism and massive or submassive pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis. 2009;27(3):259–266.
10. Dayhoff M.O. Atlas of Protein Sequence and Structure. Fibrinogen and fibrinopeptides. Washington: National Biomedical Research Foundation. 1972;5: D87–D97.
11. Baumann R.E., Henschen A.H. Human fibrinogen polymorphic site analysis by restriction endonuclease digestion and allele-specific polymerase chain reaction amplification: identification of polymorphisms at positions Aα312 and Bβ448. Blood. 1993;82:2117–2124.
12. Muszbek L., Adany R., Mikkola H. Novel aspects of blood coagulation factor XIII, I: structure, distribution, activation, and function. Crit Rev Clin Lab Sci. 1996;33:357–421.
13. Kimura S., Aoki N. Cross-linking site in fibrinogen for α2-plasmin inhibitor. J Biol Chem. 1986;261:15591–15595.
14. Credo R.B., Curtis C.G., Lorand L. Α-Chain domain of fibrinogen controls generation of fibrinoligase (coagulation factor xiiia): calcium ion regulatory aspects. Biochemistry. 1981;20:3770–3778.
15. Carter A.M., Catto A.J., Grant P.J. Association of the alpha-ﬁbrinogen Thr312Ala polymorphism with poststroke mortality in subjects with atrial ﬁbrillation. Circulation. 1999;99:2423–2426.
16. Carter A.M., Catto A.J., Kohler H.P. et al. Alpha-ﬁbrinogen Thr312Ala polymorphism and venous thromboembolism. Blood. 2000;96:1177–1179.
17. Rasmussen-Torvik L.J., Cushman M., Tsai M.Y. et al. The association of alpha-fibrinogen Thr312Ala polymorphism and venous thromboembolism in the LITE study. Thromb Res. 2007;121(1):1–7.
18. Goyette P., Sumner J.S., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and Mutation identification. Nat Genet. 1994;7(2):195–200.
19. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Y. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. Circulation. 1997;95(8):2032–2036.
20. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR 677C/T polymorphism and risk of coronary heart Disease: a meta-analysis. JAMA. 2002;288(16):2023–2031.
21. Kelly P.J., Rosand J., Kistler J.P. et al. Homocysteine, MTHFR 677C/T polymorphism, and risk of ischemic stroke: Results of a meta-analysis. Neurology. 2002;59(4):529–536.
22. Irene D., Bezemer R., Carine J.M. et al. No association between the common MTHFR 677C->T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. Arch Intern Med. 2007;167(5):497–501.
23. Karimi A., Abolhasani M., Hashemzadeh-Chaleshtori M. et al. Preliminary study of inherited thrombophilic risk factors in different clinical manifestations of venous thromboembolism in central Iran. Indian J Med Res. 2015;142(1):46–52.
24. Zhang P., Gao X., Zhang Y. et al. Association between MTHFR C677T polymorphism and venous thromboembolism risk in The Chinese population: a meta-analysis of 24 case-controlled studies. Angiology. 2015;66(5):422–432.