Практические аспекты применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении артериальной гипертензии

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 30.11.2017 стр. 1846-1849
Рубрика: Кардиология
Суть основного подхода к лечению артериальной гипертензии (АГ), задекларированного в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ 2013 г., заключается в том, что основная польза от антигипертензивной терапии связана со снижением непосредственно артериального давления (АД) и практически не зависит от того, с помощью какого препарата этот эффект был достигнут. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ключевым положением также является необходимость достижения целевого АД. В кратком обзоре обсуждаются практические вопросы применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) в лечении АГ. АМКР не являются препаратами первой линии для лечения АГ. Однако они приобретают особое значение при развитии резистентной гипертензии. АМКР также доказали свое положительное влияние на прогноз у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. При недостижении целевого уровня АД на фоне трехкомпонентной терапии, включающей диуретик (резистентная АГ), к лечению могут быть присоединены АМКР: спиронолактон (стартовая доза 12,5‒25 мг/сут) или эплеренон (стартовая доза 25–50 мг/сут). 

Ключевые слова: артериальная гипертензия, спиронолактон, эплеренон, антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Для цитирования: Плисюк А.Г., Орлова Я.А. Практические аспекты применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении артериальной гипертензии. РМЖ. 2017;25:1846-1849.
Practical aspects of the use of mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of arterial hypertension
Plisyuk A.G., Orlova Ia.A.

Medical Research and Education Center of Moscow State University named after M.V. Lomonosov

The essence of the main approach to the treatment of arterial hypertension (AH), declared in the European guidelines for the management of patients with AH in 2013, is that the main benefit of antihypertensive therapy is associated with a reduction in blood pressure itself and practically does not depend of the drug which provides this effect. In the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of hypertension, the key provision is also the need to achieve target blood pressure (BP). The brief review discusses practical issues of the use of mineralocorticoid receptor antagonists (MCRAs) in the treatment of hypertension. MCRAs are not the first line drugs for the treatment of hypertension. However, they play a special role in treating the resistant hypertension. MCRAs also proved to have a positive effect on prognosis in patients with chronic heart failure. If the target blood pressure level is not reached during the 3–drug therapy including a diuretic (resistant hypertension), MCRAs may be added to treatment: spironolactone (starting dose -12.5-25 mg / day) or eplerenone (starting dose - 25- 50 mg / day).

Key words: arterial hypertension, spironolactone, eplerenone, mineralocorticoid receptors antagonists.
For citation: Plisyuk A.G., Orlova Ia.A. Practical aspects of the use of mineralocorticoid receptor antagonists in the treatment of arterial hypertension // RMJ. 2017. № 25. P.1846 –1849.

В обзоре обсуждаются практические вопросы применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов в лечении артериальной гипертензии. При недостижении целевого уровня АД на фоне трехкомпонентной терапии, к лечению могут быть присоединены антагонисты минералокортикоидных рецепторов: спиронолактон или эплеренон.

    Диуретики названы краеугольным камнем в лечении артериальной гипертензии (АГ) уже в первом отчете Объединенного национального комитета по выявлению, диагностике и лечению АГ США (Joint National Committee – JNC), опубликованном в 1977 г. [1], и в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1978 г. [2]. В VIII отчете Объединенного национального комитета (JNC VIII) [3] и совместных рекомендациях ВОЗ и Международного общества по АГ 2003 г. [4] мочегонные средства рекомендованы для стартовой терапии неосложненной АГ. Диуретики, рекомендованные для применения в качестве антигипертензивных средств в JNC VIII, представлены в табл. 1 [3]. 
Таблица 1. Диуретики, рекомендованные для лечения АГ в VIII отчете Объединенного национального комитета по выявлению, диагностике и лечению АГ США
    Суть основного подхода к лечению АГ, задекларированного в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ 2013 г., заключается в том, что основная польза от антигипертензивной терапии связана со снижением непосредственно артериального давления (АД) и практически не зависит от того, с помощью какого препарата этот эффект был достигнут [5]. В этом вопросе сохраняется преемственность с предыдущими версиями Европейских рекомендаций. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ключевым положением также является необходимость достижения целевого АД [6]. Европейские эксперты не сочли необходимым принять во внимание данные отдельных метаанализов [7–9], указывающих на преимущества тех или иных классов препаратов. Результаты прямых сравнительных исследований и больших метаанализов, не показавших значимых различий в клинических исходах при использовании пяти основных групп антигипертензивных средств [10–13], были сочтены более убедительными. В связи с этим новые Европейские рекомендации еще раз подтвердили, что диуретики (включая гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид), β-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II должны использоваться в качестве препаратов первой линии для лечения АГ как в монотерапии, так и в комбинациях. 
    Важно, что во всех рекомендациях общим является определение резистентной к лечению АГ. Говорить о резистентной АГ можно, если АД не достигает целевых уровней, несмотря на одновременное использование трех антигипертензивных агентов разных классов в оптимальных дозах. Сделать такое заключение невозможно, если в составе комбинированной терапии, назначенной пациенту, отсутствовал диуретик [5, 6, 14-16].
    Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) не являются препаратами первой линии для лечения АГ. Однако они приобретают особое значение при развитии резистентной АГ. Этот класс препаратов в настоящее время представлен в Российской Федерации спиронолактоном (СЛ) и эплереноном (ЭП). Диуретический эффект АМКР развивается медленно ‒ через 2–5 сут и довольно слабо выражен. Торможение реабсорбции профильтровавшегося в почечных клубочках натрия составляет не более 3%. Препараты обладают большой длительностью действия (до нескольких суток). Гипотензивный эффект не зависит от уровня ренина в плазме крови и не проявляется при нормальном АД. ЭП отличается от СЛ относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов.
    АМКР доказали свое положительное влияние на прогноз у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [17–19]. При лечении повышенного АД рандомизированные клинические испытания с твердыми конечными точками препаратов этой группы не проводились. Тем не менее в Европейских рекомендациях по лечению АГ [5] предлагается назначать АМКР третьим или четвертым препаратом для преодоления рефрактерности к антигипертензивной терапии. Такие выводы были получены исходя из результатов небольших испытаний (табл. 2) и вторичного анализа исследования ASCOT [20]. В большинстве исследований, представленных в табл. 2, СЛ и ЭП были использованы в составе комбинированного лечения.
Таблица 2. Исследования применения АМКР при АГ
    Хорошо известно, что гипотензивный эффект АМКР включает почечный и внепочечный пути [32]. Показано, что лечение АМКР уменьшает повреждение органов-мишеней главным образом из-за предотвращения негеномных эффектов альдостерона, которые приводят к повышенной 
артериальной жесткости и развитию окислительного стресса. Например, при 3- и 6-месячном лечении спиронолактоном пациентов с резистентной АГ наблюдалось уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка [33]. Наличие АД-зависимых и АД-независимых эффектов делают АМКР очень привлекательными препаратами для лечения такого комплексного и многофакторного состояния, как резистентная АГ.
    Все АМКР применяются 1–2 р./сут в первой половине дня. Ограничением к их назначению является уровень калия сыворотки 5 ммоль/л и выше. Однако даже при назначении этих препаратов пациентам с нормальным уровнем калия требуется более частый контроль электролитов из-за существования риска развития гиперкалиемии [34]. Такой риск усиливается при хронической болезни почек, особенно при использовании АМКР в комбинации с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и может быть причиной ограничений в их назначении [34]. 
    В 2015 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с перекрестным дизайном PATHWAY-2, в котором тестировались три препарата (АМКР, β-блокатор и α-блокатор) в качестве дополнительного средства для лечения АГ, резистентной к трехкомпонентной антигипертензивной терапии [35]. Авторы стремились проверить гипотезу о том, что истинная резистентная гипертензия чаще всего вызвана задержкой натрия, и поэтому СЛ будет превосходить недиуретические препараты в снижении АД. В исследование было включено 436 пациентов из 14 центров в Великобритании в возрасте 18–79 лет с систолическим АД (САД) выше целевых значений, несмотря на лечение в течение как минимум 3-х месяцев максимально допустимыми дозами трех препаратов. Пациенты последовательно в течение 12 нед. в дополнение к базовой терапии получали каждый из 3-х препаратов: спиронолактон (25–50 мг), бисопролол (5–10 мг), доксазозин модифицированного высвобождения (4–8 мг) и плацебо. Доза удваивалась после 6 нед. каждого цикла. Среднее снижение домашнего САД СЛ превосходило таковое при приеме плацебо в среднем на 8 мм рт. ст. (р<0,0001), доксазозин и бисопролол на 4,0 и 4,5 мм рт. ст. (p<0,0001) соответственно. СЛ был наиболее эффективным методом снижения АД при любом уровне ренина плазмы, но его превосходство в данном исследовании было более очевидно при низких значениях ренина. Все препараты хорошо переносились больными (табл. 3). Только у 6 из 285 пациентов, получавших СЛ, уровень калия в сыворотке превышал 6,0 ммоль/л. Но срок лечения составлял только 12 нед., и можно предположить, что в долгосрочной перспективе при терапии СЛ могли возникнуть известные побочные эффекты в виде гинекомастии и мастопатии.
Таблица 3. Профиль безопасности АМКР, β-блокатора и α-блокатора в составе многокомпонентной терапии в лечении резистентной АГ
   Еще одним показанием для назначения АМКР является первичный альдостеронизм (ПА), развившийся на фоне альдостерон-продуцирующей аденомы или двусторонней гиперплазии надпочечников. Связь между АГ и ПА выявлена более 50 лет назад. Первым зарегистрированным случаем был пациент с тяжелым течением АГ и гипокалиемией, связанными с повышенной секрецией альдостерона. У этого пациента АГ была вылечена адреналэктомией [36]. В настоящее время при выявлении ПА рекомендуемая стартовая доза СЛ составляет 12,5–25 мг/сут, достигая при необходимости 100 мг/сут и более. Считается, что ЭП обладает более низкой антиальдостероновой активностью и его стартовая доза должна быть 25 мг 2 р./сут [5]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании изучалось 16-недельное влияние СЛ (75–225 мг 1 р./сут) и ЭП (100–300 мг 1 р./сут) на уровень АД и риск развития побочных эффектов у больных с первичным альдостеронизмом. Диастолическое АД меньше снизилось при терапии ЭП (–5,6±1,3 мм рт. ст.), чем при терапии СЛ (–12,5±1,3 мм рт. ст.). Различия в –6,9 мм рт. ст. (–10,6, –3,3) были статистически достоверны (р<0,001). При этом у мужчин при терапии СЛ чаще развивалась гинекомастия – 21,2% случаев против 4,5% при приеме ЭП (р=0,033) и мастопатия у женщин (21,1% при терапии СЛ против 0,0% при терапии ЭП (р=0,026) (рис. 1) [37]. 
Рис. 1. Сравнительное исследование эффекта эплеренона и спиронолактона при АГ на фоне первичного альдостеронизма
    Надо отметит, что в исследовании J.D. Spence et al., опубликованном в 2017 г., ЭП в дозе 25–50 мг 2 р./сут значительно уменьшал резистентность к сопутствующей антигипертензивной терапии как при первичном, так и при вторичном гиперальдостеронизме [38]. 
    Негативное влияние СЛ на сексуальную функцию у мужчин и развитие дисменореи у женщин известны давно и носят дозозависимый характер [39]. Эти побочные эффекты часто приводят к низкой приверженности лечению этим препаратом, несморя на его доказанное положительное влияние на прогноз пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [40]. Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при терапии АМКР у пациентов с АГ не изучалось. Тем более важным становится их влияние на качество жизни этой категории больных. Новый АМКР эплеренон обладает селективным действием на минералокортикоидные рецепторы, оказывая минимальный эффект на прогестероновые, андрогенные и глюкокортикоидные рецепторы. Именно с этими свойствами связаны уменьшение его влияния на сексуальную функцию и лучшая переносимость [41]. В исследовании G.H. Williams et al. ЭП не отличался от эналаприла по числу отмен (7,9% против 9,3% в течение 6 мес. соответственно) и побочных эффектов со стороны половой сферы [42].

    Заключение

    При недостижении целевого уровня АД на фоне 3-компoнентной терапии, включающей диуретик (резистентная АГ), к лечению могут быть присоединены АМКР: спиронолактон (стартовая доза 12,5–25 мг/сут) или эплеренон (стартовая доза 25–50 мг/сут). Ограничением к назначению этих препаратов является уровень калия сыворотки 5,0 ммоль/л и выше. При назначении АМКР при уровне калия сыворотки более 4,5 ммоль/л уровень креатинина и калия должен быть измерен через 2–4 нед. 
    При длительной терапии АГ контроль электролитного состава крови должен быть проведен через 4–12 нед. после назначения или увеличения дозы препарата и далее 1–2 раза в год. При назначении АМКР с хронической болезнью почек III степени (скорость клубочковой фильтрации ‒ 30–59 мл/мин/1,73 м2) уровень креатинина и калия должен измеряться после назначения или увеличения дозы через 2–4 нед. и далее 4–6 раз в год. 

    Конфликт интересов отсутствует.
Статья подготовлена в рамках выполнения
 государственного задания. 
Литература
1. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. A co-operative study // JAMA. 1977. Vol. 237. P.255–261.
2. Arterial hypertension. Report of a WHO expert committee // World Health Organ Tech Rep Ser. 1978. Vol. 22. P.7–56.
3. James P.A., Ortiz E. et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: (JNC8) // JAMA. 2014. Vol. 311(5). P.507–520.
4. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension // J Hypertens. 2003. Vol. 21. P.1983–1992.
5. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2013.Vol. 31. P.1281–1357.
6. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. №3. С.5–26 [Rossijskoe medicinskoe obshhestvo po arterial'noj gipertonii (RMOAG), Vserossijskoe nauchnoe obshhestvo kardiologov (VNOK). Diagnostika i lechenie arterial'noj gipertenzii. Rossijskie rekomendacii (chetvjortyj peresmotr) // Sistemnye gipertenzii. 2010. №3. S.5–26 (in Russian)].
7. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network metaanalysis // JAMA. 2003. Vol. 289. P.2534–2544.
8. Costanzo P., Perrone-Filardi P., Petretta M. et al. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175,634 patients // J Hypertens. 2009. Vol. 27. P.1136–1151.
9. Van Vark L.C., Bertrand M., Akkerhuis K.M. et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients // Eur Heart J. 2012. Vol. 33. P.2088–2097.
10. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009. Vol. 338. P.b1665.
11. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch Intern Med. 2005. Vol. 165. P.1410–1419.
12. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003. Vol. 362. P.1527–1535.
13. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 288. P.2981–2997.
14. NICE clinical guideline. Clinical management of primary hypertension in adults. 2011.
15. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Circulation. 2008. Vol. 117(25). P.e510–e526.
16. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Павлова Е.А. Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности индапамида-ретард и гидрохлортиазида у больных артериальной гипертонией, неконтролируемой монотерапией блокатором РААС // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2013. №12(1). С.42–47 [Kobalava Zh.D., Kotovskaja Ju.V., Pavlova E.A. Sravnitel'naja ocenka antigipertenzivnoj jeffektivnosti indapamida–retard i gidrohlortiazida u bol'nyh arterial'noj gipertoniej, nekontroliruemoj monoterapiej blokatorom RAAS // Serdce: zhurnal dlja praktikujushhih vrachej. 2013. №12(1). S.42–47 (in Russian)].
17. Zannad F., John J.V. McMurray et al. EMPHASIS-HF Study Group Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms // N Engl J Med. 2011. Vol. 364. P.11–21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492
18. Zannad F., Alla F., Dousset B. et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) // Circulation. 2000. Vol. 102. P.2700–2706.
19. Скворцов А.А., Кошкина Д.Е., Протасов В.Н. и др. Терапия под контролем NT-proBNP снижает риск смерти и частоту госпитализаций у больных после декомпенсации сердечной недостаточности // Журнал Сердечная недостаточность. 2015. №16(4). С.204–217 [Skvorcov A. A., Koshkina D. E., Protasov V. N., i dr. Terapija pod kontrolem NT-proBNP snizhaet risk smerti i chastotu gospitalizacij u bol'nyh posle dekompensacii serdechnoj nedostatochnosti // Zhurnal Serdechnaja Nedostatochnost'. 2015. №16(4). S.204–217 (in Russian)].
20. Сhapman N., Dobson J., Wilson S. et al. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertension. 2007. Vol. 49(4). P.839–845.
21. Mahmud A., Mahgoub M., Hall M., Feely J. Does aldosterone-to-renin ratio predict the antihypertensive effect of the aldosterone antagonist spironolactone? // American Journal of Hypertension. 2005. Vol. 18(12). P. 1631–1635.
22. Сhapman N., Dobson J., Wilson S., et al. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertension. 2007. Vol. 49(4). P. 839–845.
23. Rodilla E., Costa J.A., Perez-Lahiguera F., et al. Spironolactone and doxazosin treatment in patients with resistant hypertension // Revista Espanola De Cardiologia. 2009. Vol. 62(2). P. 158–166.
24. de Souza F., Muxfeldt E., Fiszman R., Salles G. Efficacy of spironolactone therapy in patients with true resistant hypertension // Hypertension. 2010. Vol. 55(1). P. 147–152.
25. Lane D.A., Shah S., Beevers D.G. Low-dose spironolactone in the management of resistant hypertension: A surveillance study // Journal of Hypertension. 2007. Vol. 25(4). P. 891–894.
26. Gaddam K., Pimenta E., Thomas S.J., et al. Spironolactone reduces severity of obstructive sleep apnoea in patients with resistant hypertension: a preliminary report // Journal of Human Hypertension. 2010. Vol. 24(8). P. 532–537.
27. Engbaek M., Hjerrild M., Hallas J., Jacobsen I.A. The effect of low-dose spironolactone on resistant hypertension // J Am Soc Hypertens. 2010. Vol. 4(6). P. 290–4.
28. Shavit L., Neykin D., Lifschitz M., Slotki I. Effect of eplerenone on blood pressure and the renin-angiotensinaldosterone system in oligo-anuric chronic hemodialysis patients – a pilot study // Clin Nephrol. 2011. Vol. 76(5). P. 388–95.
29. Li J.S., Flynn J.T., Portman R., et al. The efficacy and safety of the novel aldosterone antagonist eplerenone in children with hypertension: a randomized, double-blind, doseresponse study // J Pediatr. 2010. Vol. 157(2). P. 282–7.
30. Pisoni R., Acelajado M.C., Cartmill F.R., et al. Long-term effects of aldosterone blockade in resistant hypertension associated with chronic kidney disease // J Hum Hypertens. 2012. Vol. 26(8). P. 502–6.
31. Jansen P.M., Frenkel W.J., van den Born B.J., et al. Determinants of blood pressure reduction by eplerenone in uncontrolled hypertension // J Hypertens. 2013. Vol. 31(2). P. 404–13.
32. Yugar-Toledo J.C., Modolo R., de Faria A.P., Moreno H. Managing resistant hypertension: focus on mineralocorticoid-receptor antagonists // Vascular Health and Risk Management. 2017. Vol. 13. P. 403-411. doi:10.2147/VHRM.S138599.
33. Gaddam K., Corros C., Pimenta E., et al. Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study // Hypertension. 2010. Vol. 55(5). P. 1137–1142.
34. Pisoni R., Acelajado M.C., Cartmill F.R., et al. Long-term effects of aldosterone blockade in resistant hypertension associated with chronic kidney disease // J Hum Hypertens. 2012. Vol. 26(8). P. 502-6.
35. Williams B., MacDonald T.M., Morant S., et al. British Hypertension Society's PATHWAY Studies Group.Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial // Lancet. 2015. Vol. 386(10008). P. 2059-2068. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3.
36. Conn J.W. Primary aldosteronism // J Lab Clin Med. 1955. Vol. 45(4). P. 661–664.
37. Parthasarathy H.K., Ménard J., White W.B., et al. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism // J. Hypertens. 2011. Vol. 29(5). P. 980–90.
38. Spence J.D., Bogiatzi C., Kuk M., et al. Effects of Eplerenone on Resistance to Antihypertensive Medication in Patients with Primary or Secondary Hyperaldosteronism // Journal of Translational Internal Medicine. 2017. Vol. 5(2). P. 93-99. doi:10.1515/jtim-2017-0020.
39. de Gasparo M., Whitebread S.E., Preiswerk G., et al. Antialdosterones: incidence and prevention of sexual side effects // J Steroid Biochem. 1989. Vol. 32(1B). P. 223–7.
40. Sica D.A. The risks and benefits of aldosterone antagonists // Curr Heart Fail Rep. 2005. Vol. 2(2). P. 65–71.
41. Struthers A., Krum H., Williams G.H. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone // Clin Cardiol. 2008. Vol.31(4). P. 153–8.
42. Williams G.H., Burgess E., Kolloch R.E., et al. Efficacy of eplerenone versus enalapril as monotherapy in systemic hypertension // Am J Cardiol. 2004. Vol. 93(8). P. 990–6.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?