Суть основного подхода к лечению АГ, задекларированного в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ 2013 г., заключается в том, что основная польза от антигипертензивной терапии связана со снижением непосредственно артериального давления (АД) и практически не зависит от того, с помощью какого препарата этот эффект был достигнут [5]. В этом вопросе сохраняется преемственность с предыдущими версиями Европейских рекомендаций. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ключевым положением также является необходимость достижения целевого АД [6]. Европейские эксперты не сочли необходимым принять во внимание данные отдельных метаанализов [7–9], указывающих на преимущества тех или иных классов препаратов. Результаты прямых сравнительных исследований и больших метаанализов, не показавших значимых различий в клинических исходах при использовании пяти основных групп антигипертензивных средств [10–13], были сочтены более убедительными. В связи с этим новые Европейские рекомендации еще раз подтвердили, что диуретики (включая гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид), β-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II должны использоваться в качестве препаратов первой линии для лечения АГ как в монотерапии, так и в комбинациях.
Важно, что во всех рекомендациях общим является определение резистентной к лечению АГ. Говорить о резистентной АГ можно, если АД не достигает целевых уровней, несмотря на одновременное использование трех антигипертензивных агентов разных классов в оптимальных дозах. Сделать такое заключение невозможно, если в составе комбинированной терапии, назначенной пациенту, отсутствовал диуретик [5, 6, 14-16].
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) не являются препаратами первой линии для лечения АГ. Однако они приобретают особое значение при развитии резистентной АГ. Этот класс препаратов в настоящее время представлен в Российской Федерации спиронолактоном (СЛ) и эплереноном (ЭП). Диуретический эффект АМКР развивается медленно ‒ через 2–5 сут и довольно слабо выражен. Торможение реабсорбции профильтровавшегося в почечных клубочках натрия составляет не более 3%. Препараты обладают большой длительностью действия (до нескольких суток). Гипотензивный эффект не зависит от уровня ренина в плазме крови и не проявляется при нормальном АД. ЭП отличается от СЛ относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов.
АМКР доказали свое положительное влияние на прогноз у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [17–19]. При лечении повышенного АД рандомизированные клинические испытания с твердыми конечными точками препаратов этой группы не проводились. Тем не менее в Европейских рекомендациях по лечению АГ [5] предлагается назначать АМКР третьим или четвертым препаратом для преодоления рефрактерности к антигипертензивной терапии. Такие выводы были получены исходя из результатов небольших испытаний (табл. 2) и вторичного анализа исследования ASCOT [20]. В большинстве исследований, представленных в табл. 2, СЛ и ЭП были использованы в составе комбинированного лечения.
Хорошо известно, что гипотензивный эффект АМКР включает почечный и внепочечный пути [32]. Показано, что лечение АМКР уменьшает повреждение органов-мишеней главным образом из-за предотвращения негеномных эффектов альдостерона, которые приводят к повышенной
артериальной жесткости и развитию окислительного стресса. Например, при 3- и 6-месячном лечении спиронолактоном пациентов с резистентной АГ наблюдалось уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка [33]. Наличие АД-зависимых и АД-независимых эффектов делают АМКР очень привлекательными препаратами для лечения такого комплексного и многофакторного состояния, как резистентная АГ.
Все АМКР применяются 1–2 р./сут в первой половине дня. Ограничением к их назначению является уровень калия сыворотки 5 ммоль/л и выше. Однако даже при назначении этих препаратов пациентам с нормальным уровнем калия требуется более частый контроль электролитов из-за существования риска развития гиперкалиемии [34]. Такой риск усиливается при хронической болезни почек, особенно при использовании АМКР в комбинации с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и может быть причиной ограничений в их назначении [34].
В 2015 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с перекрестным дизайном PATHWAY-2, в котором тестировались три препарата (АМКР, β-блокатор и α-блокатор) в качестве дополнительного средства для лечения АГ, резистентной к трехкомпонентной антигипертензивной терапии [35]. Авторы стремились проверить гипотезу о том, что истинная резистентная гипертензия чаще всего вызвана задержкой натрия, и поэтому СЛ будет превосходить недиуретические препараты в снижении АД. В исследование было включено 436 пациентов из 14 центров в Великобритании в возрасте 18–79 лет с систолическим АД (САД) выше целевых значений, несмотря на лечение в течение как минимум 3-х месяцев максимально допустимыми дозами трех препаратов. Пациенты последовательно в течение 12 нед. в дополнение к базовой терапии получали каждый из 3-х препаратов: спиронолактон (25–50 мг), бисопролол (5–10 мг), доксазозин модифицированного высвобождения (4–8 мг) и плацебо. Доза удваивалась после 6 нед. каждого цикла. Среднее снижение домашнего САД СЛ превосходило таковое при приеме плацебо в среднем на 8 мм рт. ст. (р<0,0001), доксазозин и бисопролол на 4,0 и 4,5 мм рт. ст. (p<0,0001) соответственно. СЛ был наиболее эффективным методом снижения АД при любом уровне ренина плазмы, но его превосходство в данном исследовании было более очевидно при низких значениях ренина. Все препараты хорошо переносились больными (табл. 3). Только у 6 из 285 пациентов, получавших СЛ, уровень калия в сыворотке превышал 6,0 ммоль/л. Но срок лечения составлял только 12 нед., и можно предположить, что в долгосрочной перспективе при терапии СЛ могли возникнуть известные побочные эффекты в виде гинекомастии и мастопатии.
Еще одним показанием для назначения АМКР является первичный альдостеронизм (ПА), развившийся на фоне альдостерон-продуцирующей аденомы или двусторонней гиперплазии надпочечников. Связь между АГ и ПА выявлена более 50 лет назад. Первым зарегистрированным случаем был пациент с тяжелым течением АГ и гипокалиемией, связанными с повышенной секрецией альдостерона. У этого пациента АГ была вылечена адреналэктомией [36]. В настоящее время при выявлении ПА рекомендуемая стартовая доза СЛ составляет 12,5–25 мг/сут, достигая при необходимости 100 мг/сут и более. Считается, что ЭП обладает более низкой антиальдостероновой активностью и его стартовая доза должна быть 25 мг 2 р./сут [5]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании изучалось 16-недельное влияние СЛ (75–225 мг 1 р./сут) и ЭП (100–300 мг 1 р./сут) на уровень АД и риск развития побочных эффектов у больных с первичным альдостеронизмом. Диастолическое АД меньше снизилось при терапии ЭП (–5,6±1,3 мм рт. ст.), чем при терапии СЛ (–12,5±1,3 мм рт. ст.). Различия в –6,9 мм рт. ст. (–10,6, –3,3) были статистически достоверны (р<0,001). При этом у мужчин при терапии СЛ чаще развивалась гинекомастия – 21,2% случаев против 4,5% при приеме ЭП (р=0,033) и мастопатия у женщин (21,1% при терапии СЛ против 0,0% при терапии ЭП (р=0,026) (рис. 1) [37].
Надо отметит, что в исследовании J.D. Spence et al., опубликованном в 2017 г., ЭП в дозе 25–50 мг 2 р./сут значительно уменьшал резистентность к сопутствующей антигипертензивной терапии как при первичном, так и при вторичном гиперальдостеронизме [38].
Негативное влияние СЛ на сексуальную функцию у мужчин и развитие дисменореи у женщин известны давно и носят дозозависимый характер [39]. Эти побочные эффекты часто приводят к низкой приверженности лечению этим препаратом, несморя на его доказанное положительное влияние на прогноз пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [40]. Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при терапии АМКР у пациентов с АГ не изучалось. Тем более важным становится их влияние на качество жизни этой категории больных. Новый АМКР эплеренон обладает селективным действием на минералокортикоидные рецепторы, оказывая минимальный эффект на прогестероновые, андрогенные и глюкокортикоидные рецепторы. Именно с этими свойствами связаны уменьшение его влияния на сексуальную функцию и лучшая переносимость [41]. В исследовании G.H. Williams et al. ЭП не отличался от эналаприла по числу отмен (7,9% против 9,3% в течение 6 мес. соответственно) и побочных эффектов со стороны половой сферы [42].
Заключение
При недостижении целевого уровня АД на фоне 3-компoнентной терапии, включающей диуретик (резистентная АГ), к лечению могут быть присоединены АМКР: спиронолактон (стартовая доза 12,5–25 мг/сут) или эплеренон (стартовая доза 25–50 мг/сут). Ограничением к назначению этих препаратов является уровень калия сыворотки 5,0 ммоль/л и выше. При назначении АМКР при уровне калия сыворотки более 4,5 ммоль/л уровень креатинина и калия должен быть измерен через 2–4 нед.При длительной терапии АГ контроль электролитного состава крови должен быть проведен через 4–12 нед. после назначения или увеличения дозы препарата и далее 1–2 раза в год. При назначении АМКР с хронической болезнью почек III степени (скорость клубочковой фильтрации ‒ 30–59 мл/мин/1,73 м2) уровень креатинина и калия должен измеряться после назначения или увеличения дозы через 2–4 нед. и далее 4–6 раз в год.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья подготовлена в рамках выполнения
государственного задания.
