Преимущества длительного применения клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца

Наиболее актуальная задача кардиологии – предотвращение сердечно–сосудистых осложнений (ССО). В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца и Коллегии кардиологов 2006 года основными компонентами профилактики являются: прекращение курения, контроль артериального давления, достижение целевых значений липидов, регулярная умеренная физическая активность, контроль массы тела и гликемии, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, блокаторов системы ренин–ангиотен­зин–аль­достерон, b–блокаторов, вакцинация против гриппа [2]. При первичной и вторичной профилактике атеросклероза назначение антиагрегантов (в первую очередь ацетилсалициловой кислоты – АСК) целесообразно и показано всем лицам с высоким риском ССО при отсутствии противопоказаний [2].
В основе развития сосудистой катастрофы любой локализации лежат избыточная активация и агрегация тромбоцитов, следствием чего и становится атеротромбоз. Активация тромбоцитов начинается с преходящего контакта с интактным эндотелием. Однако только при взаимодействии кровяных пластинок с атеросклеротически измененным эндотелием запускается каскад реакций, завершающийся тромботической окклюзией сосуда. На основе характеристики всех этапов и факторов, вовлеченных в активацию тромбоцитов, разрабатываются новые антитромботические средства [3].
Современное представление о патофизиологии процесса активации тромбоцитов следующее: в условиях артериального кровотока первичный контакт тромбоцитов с эндотелием опосредуется фактором фон Виллебранда (vWF) или мембранным гликопротеином P–селектином. После проникновения тромбоцитов в субэндотелиальное пространство происходит их дальнейшая активация также под влиянием фактора фон Виллебранда, которая через связывание с гликопротеиновым (ГП) II b рецептором переходит в адгезию [4]. Это первичное обратимое взаимодействие может привести к дальнейшей аутоактивации и высвобождению тромбоцитарных факторов, таких как аденозин дифосфат (АДФ) или тромбоксан A2, а также других вазоактивных веществ – эпинефрина, серотонина, лиганда к CD40 и других. Наконец, в участках поврежденного эндотелия при контакте с коллагеновыми волокнами субэндотелиального матрикса увеличивается содержание внутриклеточного кальция, экспрессия ГП IIb/IIIa рецепторов, изменяется форма тромбоцитов, высвобождаются из их гранул упомянутые вазоактивные и аутоактиваторные субстанции, включая Р–селектин, способствующий взаимодействию тромбоцитов с другими клетками (лейкоцитами) [4].
Препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, являются ключевым компонентом профилактики и лечения проявлений атеротромбоза. У больных с хронической ИБС, стабильной стенокардией в схеме лечения обязательно присутствие антиагреганта. При непереносимости, аллергии или резистентности к АСК больным с различными формами ИБС назначают препарат из группы тиенопиридинов – клопидогрел (класс доказательности Ia) [2]. Клопидогрел селективно блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, в результате чего подавляются активация комплекса ГП IIb/llla, связывание с фибриногеном и агрегация. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо связывается c АДФ рецепторами тромбоцитов. Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов отмечается через 2 часа после приема клопидогрела. При длительном назначении терапевтических доз клопидогрела (75 мг/сут.) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиагрегантный эффект постепенно нарастает и достигает максимума на 3–7–й день регулярного приема препарата. При длительном приеме терапевтических доз средний уровень ингибирования агрегации тромбоцитов находится между 40 и 60%. После окончания лечения эффект клопидогрела на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.
В 2002 году был опубликован мета–анализ Anti­throm­botic Trialists‘ Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135000 пациентов, перенесших какое–либо сердечно–сосудистое событие. В целом назначение антитромбоцитарной терапии привело к снижению общего количества сердечно–сосудистых исходов на четверть, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) на треть, сосудистой смертности на 1/6 (без негативного влияния на смертность от других причин). Абсолютное снижение риска всех серьезных сосудистых событий за 2 года терапии показано для пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе и для больных со стабильной стенокардией (р=0,0005), периферическим атеросклерозом (р=0,004) и мерцательной аритмией (р=0,01), а также за 3–4 недели терапии у больных с острым ИМ или инсультом. Польза антиагрегантной терапии существенно перевешивает связанный с ней риск больших экстракраниальных кровотечений. Наиболее изученным антиагрегантом является АСК в суточной дозе 75–150 мг, по крайней мере, такой же эффективной, как и более высокая дозировка. Клопидогрел приводил к снижению частоты серьезных сосудистых событий на 10% по сравнению с АСК [5].
Клиническая эффективность клопидогрела в виде монотерапии у больных хронической ИБС или ее эквивалентами была показана в многоцентровом исследовании CAPRIE (Сlopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events) [6]. В него были включены 19185 больных с клиническими проявлениями атеросклероза: ИМ, ишемический инсульт, поражение периферических артерий. Больные получали клопидогрел 75 мг или АСК 325 мг/сут. в течение 1–3 лет. Клопи­догрел приводил к значимому снижению частоты новых ишемических осложнений (ИМ, ишемического инсульта, и сердечной смерти): отмечено 939 событий в основной и 1020 – в контрольной группе (снижение относительного риска – 8,7%, p=0,043). Максимальная польза достигнута в отношении снижения риска ИМ (на 19,2%) [6]. Кроме того, было установлено достоверное снижение частоты повторных госпитализаций по поводу ишемических событий или кровотечений у больных, получавших клопидогрел, по сравнению с теми, кто принимал АСК: с 13,7 до 12,6% (снижение относительного риска – 7,9%) [7].
Последующий анализ исследования позволил выделить 5 групп больных высокого риска, у которых польза от применения клопидогрела наиболее значима: операция аорто–коронарного шунтирования (АКШ), наличие более одного ишемического события в анамнезе; поражение нескольких сосудистых бассейнов; сахарный диабет и гиперхолестеринемия [8].
Данные по группам высокого риска, полученным в CAPRIE, представлены в таблице 1. В исследование бы­ли включены 1480 больных с операцией АКШ в анамнезе. У данной категории больных отмечается высокая частота поражения шунтов (особенно в течение первого года) и повторных ишемических событий. Суммарная частота ишемических событий или кровотечений была 22,3% на фоне приема АСК и 15,9% – клопидогрела. Снижение относительного риска составило 28,9% (p<0,001), что было более значимо, чем в общей когорте больных. Больные после АКШ имеют большую пользу от применения клопидогрела, чем АСК: абсолютное снижение риска составило 6,4%, а количество больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года клопидогрелом для предотвращения 1 осложнения, равно 16. Кроме того, у этой же категории больных отмечено достоверное снижение относительного риска сосудистой смертности на 42,8%, р=0,03 [9].
Таким образом, выделение групп высокого риска осложнений в исследовании CAPRIE показало, что по сравнению с общей когортой больных с наличием ИБС или ее эквивалентов существуют пациенты, у которых имеется, несомненно, более выраженный ответ на антиагрегантное действие клопидогрела [8].
Для больных после АКШ и с непереносимостью АСК рекомендуется назначение клопидогрела в дозе 300 мг через 6 ч после операции, затем 75 мг/д длительно (класс 1B).
Неуклонный рост ЧКВ за последнее десятилетие высветил ряд таких проблем, как тромбоз и рестеноз стента. Когда врач направляет пациента на эндоваскулярное вмешательство, он преследует цель улучшить качество и увеличить продолжительность жизни; развитие же рестенозирования и тромбоза стента может послужить серьезным препятствием в реализации намеченной цели. По данным различных исследований, частота рестеноза при обычном стентировании составляет от 20 до 38% [10], внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (ЛС) привело к снижению этого показателя до 5–8% [11]. Однако со временем стало ясно, что у этого типа стентов «ахиллесовой пятой» является вероятность позднего тромбоза (от 30 дней до 24 и более месяцев после имплантации) [12]. В результате к 2–м годам наблюдения количество коронарных осложнений у больных, получивших разные типы стентов, как в рандомизированных исследованиях [13], так и в реальной клинической практике (по данным регистров), выравнивается [14]. Лекар­ствен­ное покрытие стентов приводит к замедлению их эндотелизации, которая может продолжаться до 2 лет. Кумулятивная частота тромбоза ЛС, по данным мета–ана­лиза всех рандомизированных исследований равна 1,2% при покрытии сиролимусом и 1,3% для стентов с нанесением паклитакселя [12].
Несмотря на редкую встречаемость, тромбоз стента является тяжелым осложнением с высоким уровнем заболеваемости (преимущественно ИМ) и смертности. Предикторы тромбоза стентов, покрытых антипролиферативными средствами, могут быть клиническими (са­хар­ный диабет, почечная недостаточность), ангиографическими (бифуркационное поражение) и связанными с лечением (досрочное прекращение антиагрегантной терапии) [15].
В Универстите Дьюка (США) проанализировали состояние 4666 больных после ЧКВ (3165 – после имплантации МС, 1501 – ЛС), у которых не было серьезных событий через 6 и 12 месяцев. Они были разделены на 4 группы (табл. 2) в зависимости от типа стента и приема клопидогрела. Среди больных с МС применение клопидогрела не влияло на частоту смертельных исходов и ИМ спустя 24 месяца, тогда как при имплантации ЛС отмечено, что продолжение приема клопидогрела связано с более низкой частотой смертей и комбинированной суммарной точки (смерть + ИМ). В случае прекращения приема клопидогрела при имплантации ЛС частота неблагоприятных исходов сопоставима с таковой, если установлены МС [16].
Первым генерическим клопидогрелом в России был Зилт (КРКА, Словения). В открытом рандомизированном сравнительном исследовании ЗЕВС (Зилт у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аорто–коронарного шунтирования) изучалось влияние клопидогрела (препарат Зилт) в сравнении с АСК на сосудисто–тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз, а также определялись частота лабораторной резистентности к этим препаратам и трехмесячный прогноз. У 94 мужчин со стабильной ИБС и исходно повышенной индуцированной агрегацией тромбоцитов с АДФ 5mM и адреналином 10 мкг/мл выполнена рандомизация для терапии клопидогрелом (n=44) в дозе 75 мг/сут. или АСК (n=50) в дозе 75–100 мг/сут. Установлено, что на 12–14–е сутки и спустя три месяца после АКШ на терапии Зилтом у 100% больных понизилась агрегация тромбоцитов с АДФ более чем на 40%, лабораторной резистентности к препарату не зарегистрировано. В течение трех месяцев наблюдения на терапии Зилтом нежелательных сосудистых событий (ОИМ, нестабильная стенокардия, кардиоваскулярная смерть) не наблюдалось. На терапии АСК у 24% (n=12) пациентов через 12–14 дней после АКШ была выявлена резистентность к препарату, которая сохранялась через 3 месяца. У 1 пациента с лабораторной резистентностью к АСК развился инфаркт миокарда на фоне окклюзии артерио–веноз­но­го шунта. Осложнений в виде больших или малых кровотечений, гастроинтестинальных поражений, аллергических реакций на терапии Зилтом и АСК не выявлено. Таким образом, на терапии Зилтом не было случаев лабораторной резистентности по сравнению с АСК, а прогноз в отношении сердечно–сосудистых событий более благоприятный [17].
В заключение необходимо подчеркнуть, что длительное применение клопидогрела является эффективным и безопасным методом вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений у больных с различными формами ишемической болезни сердца (в том числе при операциях реваскуляризации миокарда).





Литература
1. World Health Organization. World Health Statistics 2006. Geneva Switzerland: World Health Organization; 2006.
2. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2006;113(19):2363–72.
3. Krotz F, Sohn H–Y, Klauss V. Antiplatelet drugs in cardiological practice: Established strategies and new developments. Vasc Health Risk Manag. 2008; 4(3): 637–645.
4. Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signaling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost. 2003;1:1602–12.
5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71–86.
6. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348(9038):1329–39.
7. Bhatt DL, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. Am Heart J. 2000;140(1):67–73.
8. Hirsh J, Bhatt DL Comparative Benefits of Clopidogrel and Aspirin in High–Risk Patient Populations. Lessons From the CAPRIE and CURE Studies. Arch Intern Med. 2004;164:2106–2110.
9. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation. 2001;103(3):363–8.
10. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494–502.
11. Pache J, Dibra A, Mehilli J, Dirschinger J, Schцmig A, Kastrati A. Drug–eluting stents compared with thin–strut bare stents for the reduction of restenosis: a prospective, randomized trial. Eur Heart J. 2005;26(13):1262–8.
12. Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, Ho KK, D’Agostino R, Cutlip DE. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug–eluting stents. N Engl J Med. 2007;356(10):1020–9.
13. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD, Morice MC, Colombo A, Schampaert E, Grube E, Kirtane AJ, Cutlip DE, Fahy M, Pocock SJ, Mehran R, Leon MB. Safety and efficacy of sirolimus– and paclitaxel–eluting coronary stents. N Engl J Med. 2007;356(10):998–1008.
14. Waksman R, Buch AN, Torguson R, Xue Z, Smith K, Javaid A, Chu WW, Satler LF, Kent KM, Pichard AD; REWARDS registry. Long–term clinical outcomes and thrombosis rates of sirolimus–eluting versus paclitaxel–eluting stents in an unselected population with coronary artery disease (REWARDS registry). Am J Cardiol. 2007;100(1):45–51.
15. Iakovou, I, Schmidt, T, Bonizzoni, E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug–eluting stents. JAMA 2005;293,2126–2130.
16. Eisenstein, EL, Anstrom, KJ, Kong, DF, et al Clopidogrel use and long–term clinical outcomes after drug–eluting stent implantation. JAMA 2007;297,159–168.
17. Гринштейн Ю.И., Савченко Е.А., Филоненко И.В., и соавт. Зилт у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Предварительные результаты открытого, рандомизированного, сравнительного исследования ЗЕВС. Кардио­вас­кулярная терапия и профилактика 2008; 6: 43–49.