string(5) "33700"

     В настоящее время диуретическая терапия применяется в лечении таких распространенных заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность и т. д. В связи с этим невозможно представить сегодняшнего кардиолога или терапевта, который в ежедневном режиме не назначал бы мочегонные препараты. Сегодня в РФ существует довольно большой выбор данных препаратов, в связи с этим ведущей проблемой для интерниста становится проблема выбора наиболее безопасной и при этом эффективной диуретической терапии.
    Наиболее часто применяемые диуретики являются натрийуретиками, т. е. применение этих препаратов приводит к блокированию реабсорбции натрия на разных уровнях почечного канальца, и уже вслед за натрием пассивно следует вода. В связи с этим, говоря о современных аспектах применения диуретиков, нужно вспомнить о таком понятии, как натрийурез в целом. 
     У здорового человека экскреция натрия с мочой прямо пропорциональна его количеству в организме. В результате этого количество натрия колеблется незначительно, хотя его поступление в организм может колебаться в значительных пределах [1] – это классическое представление о гомеостазе натрия. Но на сегодняшний день известно, что уровень общего натрия в организме может возрастать, но не приводить к развитию отеков. Более того, у практически здоровых людей, имеющих постоянный уровень потребления соли, периодически происходит повышение уровня общего натрия, депонированного в организме, не приводящее к увеличению общего объема жидкости [2]. Это создает значительную проблему для практического врача, т. к. на сегодняшний день не существует общедоступных методов, позволяющих оценить уровень депонирования натрия у конкретного человека.
     При этом натрийурез – это довольно нестабильный показатель при определении его в течение суток, зависящий от множества факторов, таких как средний уровень потребления соли, уровень артериального давления (АД), уровень активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), поэтому его регулярный контроль довольно затруднителен на сегодняшний день [3]. Особенно показательны работы P. Paassen et al., в которых был изучен натрийурез на фоне низкосолевой диеты и без блокады РААС у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (АГ), показана довольно стойкая взаимосвязь между уровнем активности РААС и натрий-урезом [4].
     Такая взаимосвязь между уровнем натрийуреза и активностью РААС обусловлена влиянием ангиотензина II (АII) на реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Повышенная активность АII приводит к уменьшению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5]. В ряде исследований было показано, что для соль-чувствительных гипертоников характерны снижение почечного плазмотока и гиперактивация ангиотензина II [6]. Кроме того, выполнены работы, в которых активность ангиотензина II изучалась у практически здоровых добровольцев. В условиях проведения пробы на соль-чувствительность у них изучалась реакция на введение ангиотензина II на фоне высоко- и низкосолевой диеты и на фоне приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Авторы пришли к выводу, что даже у здоровых соль-чувствительных активность РААС выше, особенно на фоне высокосолевой диеты, у них был также снижен почечный плазмоток. Это исследование доказывает, что активность РААС у соль-чувствительных изначально больше, чем у соль-резистентных. Поскольку в данном исследовании изучались здоровые лица (не гипертоники), это позволило исключить у них вторичное поражение почек [7]. Нами также изучалась активность РААС у пациентов с АГ, осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Оказалось, что РААС была достоверно более активна у соль-чувствительных больных. Для них также был характерен высокий натрийурез [3]. Это связано с высоким потреблением соли пациентами. В дальнейшем с помощью многофакторного анализа установлена связь между уровнем экскреции белка Tamm – Horsfall (ТНР), ангиотензина II (АТ II) и типом натрийуреза. Наибольшие активность РААС и экскреция белка ТНР были характерны для пациентов с 1-м типом натрийуреза (самый неблагоприятный). Все это говорило о значительном изменении тубулоинтерстициальной ткани почек у пациентов, которая, по сути, и отвечает за реабсорбцию натрия в канальцах.

     Мочегонные и их влияние на натрийурез
     Поскольку большинство диуретиков являются органическими кислотами или основаниями, в значительной степени связанными с белками, они активно секретируются в просвет проксимальных канальцев, где достигают точки приложения. Период полувыведения определяет продолжительность действия и режим дозирования.
     При назначении петлевого диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдаются пикообразный натрийурез, а затем значительный последозовый антинатрийуретический период (ретенция натрия), связанный со снижением концентрации препарата в сыворотке крови. Пикообразный натрийурез приводит к острому поражению канальцев большим количеством натрия [8], причем эти изменения необратимы при быстром и избыточном его выведении [9]. В проведенном нами исследовании [3] при применении торасемида IR (immediate-release) был отмечен пик натрийуреза во временной точке 9.00–12.00, тогда как при применении торасемида SR (sustained-release) (Бритомар) пикообразного натрий-уреза удалось избежать. Интересно то, что при приеме торасемида SR (Бритомар) наблюдается более плавный натрийурез, отсутствуют «пики», но площади под кривыми у торасемида IR и SR (SIR = 13 603,8 см² и SSR = 13 741,2 см²) статистически неразличимы (р>0,05). Это означает, что торасемид SR и торасемид IR имели одинаковое натрийуретическое действие, но у торасемида SR отсутствовали пики натрийуреза.
     Такие же данные получил A.J. Reyes в своем исследовании [10], где изучалось 30 вариантов дозирования диуретиков: 2 дозировки петлевых диуретиков (музолимин 20 мг и торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретические. Большинство других изученных дозировок петлевых диуретиков (например, фуросемид 40 мг и торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24-часовому натрий-урезу оказались менее эффективными, чем большинство диуретиков, воздействующих на начальные отделы дистальных канальцев (например, гидрохлоротиазид 25 и 50 мг, ксипамид 10, 20 и 40 мг). Одинаковым эффектом обладали гидрохлоротиазид 25 мг и фуросемид 80 мг. Наличие антинатрийуретического периода между 6.00 и 24.00 при применении петлевых диуретиков делает большинство дозировок этих препаратов даже менее эффективными, чем тиазидные диуретики. Фуросемид 80 мг и торасемид 20 мг оказались единственными петлевыми диуретиками, которые повысили 24-часовой натрийурез более чем на 60%. Было показано, что натрийурез вслед за однократным приемом петлевого диуретика длился лишь несколько часов, а через 5–6 ч экскреция натрия с мочой приближалась к уровню, сопоставимому с таковым плацебо. То есть с 6.00 по 24.00 даже торасемид неэффективен, а его кумулятивный натрий-урез сопоставим с таковым гидрохлоротиазида именно за счет наличия антинатрийуретического периода.
     Еще одним фактором, снижающим эффективность диуретической терапии, является рикошетная ретенция натрия, которая, в свою очередь, приводит к сохранению симптомов сердечной недостаточности и требует повторного введения препарата. Проведение мочегонной терапии необходимо при ХСН. Петлевые диуретики с коротким периодом полувыведения резко увеличивают концентрацию натрия, попадающего в дистальные каналы, что приводит к активации тубулогломерулярной обратной связи. В результате выделяется аденозин, происходят сужение афферентной артериолы (ишемия тубуло-интерстициальной ткани (ТИТ) и снижение почечного кровотока, а также повышение реабсорбции натрия – это состояние называется синдромом «рикошета». Оно характерно для диуретиков с коротким периодом полувыведения, например, фуросемида [11].
     Нами также проведено изучение ретенции натрия – мы сравнили две формы диуретика с разной скоростью высвобождения (торасемид IR и SR) и изучали влияние на этот феномен [3]. При применении торасемида IR можно наблюдать резкий подъем ретенции натрия (с 9.00 до 15.00), а восстановление реабсорбции происходит только в 24.00–03.00, т. е. в течение примерно 10 ч после применения диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается усиленная реабсорбция натрия. Однако при применении торасемида SR такого эффекта не отмечается. Наши результаты соответствуют результатам ранее проведенных фармакодинамических исследований. Так, в исследованиях, проведенных Barbanoj M.J. et al.[12, 13], сравнивались фармакокинетические профили торасемида IR и SR. Авторы показали, что торасемид SR имел более низкую скорость абсорбции, т. е. более низкую максимальную концентрацию и длительный период полувыведения, в связи с чем на его фоне отмечается более эффективный и постоянный натрийурез в период более активного перорального употребления соли (как известно, это дневные и вечерние часы). Из ранее проведенных исследований известно, что чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативное влияние на натрийурез он оказывает и тем более неблагоприятный прогноз у пациентов с ХСН [14]. В нашем исследовании торасемид IR, обладающий более длительным периодом полувыведения, чем фуросемид, не лишен этого неблагоприятного эффекта. Предотвратить это состояние можно в/в капельным введением диуретика (в случае с фуросемидом), тем самым обеспечив его постоянную концентрацию в крови. Однако постоянное в/в капельное введение диуретика не всегда возможно и не может проводиться длительно. В таком случае могут помочь диуретики с увеличенным периодом полувыведения препарата.

     Влияние торасемида SR на показатели центральной гемодинамики
     Одним из самых неблагоприятных факторов, которые, возможно, приводят к худшему сердечно-сосудистому прогнозу у соль-чувствительных пациентов, является изменение суточного профиля АД. В наших ранее проведенных работах [3] было показано, что среднее АД существенно выше (116,6±12,6 против 110,1±14,6, p<0,05) у соль-чувствительных пациентов по сравнению с таковым у соль-резистентных. Также для них характерна более высокая нагрузка АД в течение суток (81,0±20,2% и 67,7±27,1% соответственно, p<0,05) [15]. Распространенность профиля АД dippers в среднем составляет от 53% до 73% у соль-чувствительных, тогда как среди соль-резистентных нормальный профиль АД колеблется от 78% до 67%. Распространенность профиля non-dippers составляет 67% среди соль-чувствительных [16]. В работе D.K. Wilson et al. распространенность non-dippers составляла более 50% у соль-чувствительных, тогда как у соль-резистентных – только 5,4% [17]. I.Z. Ben-Dov et al. предложили считать наличие профиля АД non-dippers несомненным признаком наличия соль-чувствительности у пациента [18]. Все вышеприведенные работы показывают, что изменения профиля АД связаны с изменением суточного колебания натрийуреза у этих пациентов. Наше исследование также показало, что риск развития неблагоприятного профиля АД у соль-чувствительных пациентов составлял 83,3% (ОR 21,00).
     Еще одной проблемой, связанной с пикообразным натрийурезом, является изменение параметров центральной гемодинамики (ЦГД), поскольку ретенция натрия в пост-диуретический период приводит к отложению натрия в стенках сосудов и повышению жесткости последних [14]. Существует достаточно большое количество исследований, которые доказывают, что скорость пульсовой волны (СПВ) [19, 20], индекс аугментации (ИА) и центральное артериальное давление (ЦАД) [21] являются независимыми факторами, увеличивающими риск сердечно-сосудистых событий и смертности.
     Мы также проследили, как изменяются параметры ЦГД у пациентов, находящихся на высоко- и низкосолевой диете. На низкосолевой диете отмечалось улучшение всех показателей, но наиболее значимо изменился ИА: 1,41[-31,28; 20,77] – на низкосолевой диете, 15,35 [–17,56; 33,04] – на высокосолевой диете, р<0,05. Наблюдалась связь между ИА и натрийурезом: при увеличении суточной экскреции натрия происходило повышение ИА. Был проведен анализ влияния ретенции натрия на показатели ЦГД. Установлено, что на фоне применения торасемида SR по сравнению с IR происходит улучшение показателей ЦАД, ИА и СПВ. Кроме того, при сравнении параметров ЦГД в группах на 10-й и 30-й день были получены следующие результаты: в группе торасемида IR присутствовала незначительная динамика к улучшению показателей ИА, ЦАД и СПВ, тогда как в группе торасемида SR достоверно улучшились все показатели ЦГД. Из приведенных выше данных следует, что торасемид замедленного высвобождения (Бритомар) изменяет жесткость сосудов, тем самым влияя на параметры ЦГД.
     Наши данные соответствуют данным ранее проведенных исследований, в которых изучалось влияние натрий-уреза на показатели ЦГД. Например, в африканской этнической группе из 651 пациента была выявлена четкая связь между 24-часовым натрийурезом и показателями ЦГД. Авторы предположили, что повышение ЦАД произошло вследствие соблюдения высокосолевой и в то же время низкокалиевой диеты [22]. Также немаловажным фактором является то, что в африканской популяции наиболее распространен феномен соль-чувствительности, вследствие этого у ее представителей усилена реабсорбция натрия [23]. Поэтому результаты, полученные в африканской популяции, не следует переносить на людей европеоидного типа. Но существуют и исследования с участием представителей европеоидной расы, например, исследование, в котором изучалось население Бельгии. Медиана наблюдения составляла 9,7 года, было обследовано 630 пациентов, средний возраст составлял 40,6 года. Из анализа были исключены пациенты, принимавшие диуретики. В данном исследовании также было показано повышение ИА и СПВ при увеличении натрий-уреза [24]. Ограничение данного исследования состоит в том, что изучалась в основном группа относительно здоровых лиц, гипертоников было всего 11,8% среди женщин и 24,3% среди мужчин. Напротив, в исследовании Park et al. изучалось влияние натрийуреза на показатели ЦГД у пациентов с АГ, в исследовании участвовало 515 пациентов. Авторы также доказали связь избыточного натрийуреза с увеличением показателей ЦГД. Они пришли к следующим выводам: во-первых, увеличение потребления соли независимо от повышенного АД влияет на жесткость артерий; во-вторых, увеличение потребления натрия приводит к росту объема как внеклеточной, так и внутриклеточной жидкости, что в свою очередь приводит к повышению общего периферического сосудистого сопротивления; в-третьих, высокое содержание натрия влияет на активацию РААС, а это активирует процессы воспаления и ремоделирования не только в центральных сосудах, но и в периферических артериях [25]. Как известно, многие гормоны влияют на жесткость сосудов, например, ангиотензин II стимулирует выработку коллагена, что вызывает ремоделирование и гипертрофию сосудистой стенки, угнетает синтез оксида азота, снижает синтез эластина [26]. Кроме того, ангиотензин II стимулирует выработку цитокинов и факторов роста, что способствует возникновению воспаления [27]. Альдостерон также приводит к повышению жесткости сосуда, гипертрофии мышечной стенки и возникновению фиброза [28, 29]. Действие альдостерона тесно связано с эндотелином-1. Инфузия альдостерона приводит к увеличению синтеза эндотелина-1, который обладает сосудосуживающим эффектом и усиливает фиброз [30]. В ответ на поступление натрия усиливается тонус мышечного слоя сосуда, увеличивается синтез коллагена и уменьшается синтез эластина [31, 32]. Кроме того, потребление соли воздействует на полиморфизм генов рецепторов к ангиотензину I типа, оксиду азота и альдостерону. Натрий ухудшает функцию эндотелия за счет сокращения производства оксида азота [33, 34].
     В мире широко изучается связь натрийуреза с показателями ЦГД, однако не уделяется должного внимания пациентам с уже развившейся сердечной недостаточностью на фоне АГ. Как известно, уже с первых этапов развития ХСН начинается повышение реабсорбции Na⁺ и Н2О, что приводит к повышению осмолярности плазмы и перегрузке объемом [35], и только затем снижаются почечный кровоток и СКФ [36]. Следовательно, задержка Na⁺ является главным патологическим процессом, т. к. развивается задолго до значимого снижения СКФ [36]. Особенно это важно в аспекте того, что больным ХСН наиболее часто назначаются петлевые диуретики, т. к. они вызывают наиболее выраженный натрийурез. И, как известно, диуретики оказывают свое негативное воздействие на почки, в которых уже произошли негативные изменения, связанные с ХСН [35]. Также их эффект уменьшается со временем из-за ретенции натрия (компенсаторной задержки натрия) [37], которая связана с их коротким периодом полувыведения. Это явление – результат связанных с хронической перегрузкой натрием адаптационных изменений в дистальных отделах нефрона [38].
     Итак, терапия мочегонными препаратами может эффективно улучшить функцию почек, а следовательно, способна замедлить прогрессирование ХСН и продлить жизнь этих пациентов [39]. Но нельзя забывать о том, что интенсивная бесконтрольная терапия этими препаратами в большинстве случаев приводит к повреждению почек: снижению СКФ, повышению уровня креатинина, росту реабсорбции Na⁺ и развитию резистентности к мочегонным. В связи с вышесказанным необходимо тщательное изучение влияния лекарственных препаратов, применяемых для лечения ХСН, на функцию почек, т. к. она может в определенных ситуациях ухудшиться вследствие терапии.

     Заключение
     По данным многочисленных исследований, торасемид SR (Бритомар) имеет заведомо более низкую скорость абсорбции и, соответственно, более длительный период полувыведения, чем другие препараты данной группы. Это обеспечивает более эффективный и постоянный натрийурез, что снижает риск повреждения почечных канальцев. 
     Отсутствие «рикошетной» задержки натрия сопровождается тенденцией к снижению ЦАД, ИА и СПВ в аорте (независимых факторов, увеличивающих риск сердечно-сосудистых событий и смерти). 
     У пациентов, находящихся на амбулаторном этапе лечения, с исходно сниженной СКФ при длительном и регулярном приеме торасемид SR приводит к более эффективному уменьшению объема свободной жидкости и снижению риска развития новой декомпенсации кровообращения [40].