string(5) "23657"

Не вызывает сомнения, что проведение ЧКВ в первые 12 ч от момента появления симптомов является «золотым стандартом» лечения инфаркта миокарда (ИМ) при условии выполнения процедуры в течение первого часа от момента первичного контакта с медицинским работником. Однако в нашей стране с ее огромной территорией, низкой плотностью населения во многих районах, недостаточно развитой транспортной сетью и, к сожалению, отсутствием во многих стационарах круглосуточной катетеризационной службы соблюдение условий оказания данного вида медицинской помощи ограничено. Так, согласно различным источникам, в 2011–2012 г. в РФ процент выполнения первичных ЧКВ у больных ОКСпST составил 5%.

Альтернативной реперфузионной стратегией является ТЛТ. В крупных зарубежных исследованиях, в т. ч. в исследовании CAPTIM, было показано, что введение тромболитика в ближайшие 2 ч от момента развития ОКСпST по своей эффективности превосходит ЧКВ, улучшая ближайший и отдаленный прогнозы больных с ИМ [1, 2]. При этом, необходимо отметить, что на догоспитальном этапе ТЛТ должна осуществляться специально оснащенными бригадами скорой медицинской помощи (Класс рекомендаций IIA, уровень доказательности А) [3].

В настоящее время одним из методов скорейшего восстановления кровотока является проведение догоспитального тромболизиса с дальнейшим ЧКВ, который получил название «фармакоинвазивный подход». Изучению эффективности такой тактики было посвящено международное многоцентровое проспективное открытое исследование STREAM (Strategic Reperfusion Early after Myocardial Infarction), проводившееся с марта 2008 по июль 2012 г. [4, 5]. В исследование были включены 1892 пациента с длительностью симптомов до 3 ч и зарегистрированными ЭКГ-признаками ОКСпST (элевация сегмента ST ≥2 мм не менее чем в двух последовательных стандартных или грудных отведениях), которым невозможно было выполнить первичное ЧКВ в течение 1 ч после первого контакта с медперсоналом. Согласно результатам рандомизации, выполняемой на догоспитальном этапе, первой группе больных (группа ТЛТ) выполнялось введение тенектеплазы в сочетании с приемом антиагрегантов (клопидогрел в насыщающей дозе 300 мг и ацетилсалициловая кислота 150–325 мг) и антикоагулянтов (эноксапарин – 30 мг внутривенно болюсом с последующим подкожным введением в дозе 1 мг на 1 кг массы тела; у больных 75 лет или старше – 0,75 мг на 1 кг массы тела каждые 12 ч).
Группе больных с клинически и документально подтвержденной неэффективной ТЛТ выполнялась неотложная коронарография и «спасительное» ЧКВ на инфаркт-связанной артерии. При эффективности тромболизиса ангиография выполнялась в срок от 6 до 24 ч после введения тромболитика. Медиана времени между появлением клинических проявлений ИМ и первым медицинским контактом и рандомизацией была сходной в обеих группах. Медиана времени между первыми симптомами ОКС и началом реперфузионной терапии в группе ТЛТ (болюсное введение тенектеплазы) и в группе первичного ЧКВ составляла 100 и 178 мин соответственно (p<0,001). Медиана времени до выполнения коронароангиографии (КАГ) была ожидаемо больше в группе ТЛТ по сравнению с группой ЧКВ и составила 2,2 ч у 36% больных группы ТЛТ в подгруппе «спасительного» ЧКВ и 17 ч – для остальных 64% больных этой группы. Пациенты обеих групп статистически не различались по основным характеристикам. Не было выявлено статистически значимых зависимостей между определенными характеристиками больных и применяемой тактикой лечения. Продолжительность наблюдения составила 30 дней.

Первичная конечная точка исследования включала комбинированный показатель общей смертности, частоту развития кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности или повторного ИМ. Через 30 дней наблюдения не было выявлено статистически значимых различий по частоте первичной конечной точки в группах тенектеплазы и первичного ЧКВ (12,4% против 14,3% соответственно, р=0,21). Причем снижение частоты первичной конечной точки в группе фармакоинвазивной стратегии отмечено преимущественно за счет снижения риска развития кардиогенного шока и застойной сердечной недостаточности. Общий клинический результат в течение последующего года наблюдения отражал низкую 30-дневную смертность как в группе ТЛТ (4,6%), так и первичного ЧКВ (4,4%), общая смертность в представленных группах также не имела статистически значимых различий, хотя и была несколько выше в группе фармакоинвазивного подхода (6,7% против 5,9%). Также было выявлено, что в группе эффективной ТЛТ достоверно чаще выявлялось восстановление проходимости коронарных артерий (при КАГ кровоток в инфаркт-связанной коронарной артерии у 13,2% больных соответствовал 2-й степени и у 72,8% больных – 3-й степени по классификации TIMI), в группе больных с неэффективной ТЛТ кровоток в инфаркт-связанной коронарной артерии в 46,5% случаев соответствовал 0 или 1-й степени по классификации TIMI. Частота восстановления кровотока после первичного ЧКВ или в группе фармакоинвазивного подхода была практически одинаковой. Наибольшие преимущества фармакоинвазивного подхода отмечены у больных с нижним ИМ.

Помимо этого, в ходе исследования проводился анализ частоты развития ишемического инсульта, внутри- и внечерепных кровотечений и других неблагоприятных исходов, частота развития которых оказалась сходной в обеих группах. На ранних этапах исследования обращала на себя внимание тенденция к повышению частоты внутричерепных кровотечений в группе ТЛТ у больных старше 75 лет, что потребовало коррекции дозы тенектеплазы. После уменьшения дозы препарата вдвое у пациентов старше 75 лет частота инсультов стала сопоставимой с таковой в группе ЧКВ (0,5% против 0,3%, p=0,45).
Аналогичные результаты были получены в ранее опубликованных работах, посвященных применению ТЛТ в первые часы ИМпST с последующим выполнением ЧКВ [6, 7].
Эффективность и безопасность фармакоинвазивной стратегии лечения была доказана также в исследовании TRANSFER-AMI (Trial of Routine Angioplasty and Stenting after Fibrinolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction), завершившемся в 2009 г. В ходе исследования 1059 пациентам с ОКСпST был проведен тромболизис в лечебном центре, не оснащенном рентгеноэндоваскулярной службой, с дальнейшим разделением пациентов на две группы: группа стандартной терапии («спасительное» или отсроченное ЧКВ) и группа фармакоинвазивной стратегии (с применением тенектеплазы), пациенты которой незамедлительно транспортировались в ЧКВ-центр. Среднее время от введения тромболитика до проведения ЧКВ в фармакоинвазивной группе составило 3,9 ч. Было продемонстрировано достоверное снижение смертности, частоты рецидивов ИМ, ранней постинфарктной стенокардии, острой левожелудочковой недостаточности и кардиогенного шока в течение 30 дней в группе фармакоинвазивного подхода (относительный риск для раннего ЧКВ составил 0,64 (95% CI 0,47 до 0,87; р=0,004)). Однако в данной группе больных было отмечено также увеличение доли умеренных кровотечений в соответствии с критериями GUSTO по сравнению с группой стандартной терапии (13,0% против 9%, р=0,04). В то же время достоверных различий по частоте больших и малых кровотечений по критериям TIMI получено не было [8, 9].

Помимо этого, опубликованный в 2013 г. доклад Larsen и соавт. включает результаты регистра Миннеаполиса по 2634 пациентам с острейшей фазой ИМпST, в котором использовались половинные дозы фибринолитика в комбинации с нагрузочной дозой клопидогрела (600 мг) и нефракционированным гепарином (НФГ) с последующим незамедлительным проведением ЧКВ, при условии отсутствия лечебного учреждения в пределах ближайших 60 миль. Анализ первичных конечных точек в виде летальности, количества инсультов, массивных кровотечений, рецидивов ИМ продемонстрировал сходные результаты в группах первичного ЧКВ и фармакоинвазивной стратегии, несмотря на значительно большее время «дверь-баллон» во второй группе. Потребность в проведении дополнительной механической реперфузии в группе пациентов с эффективной ТЛТ, по данным исследования, составила 80–85% [10].
Подводя итоги, можно сказать, что проведенные исследования, включая результаты исследования STREAM, доказали эффективность комбинированной фармакоинвазивной стратегии, которая позволяет использовать преимущества ТЛТ наряду с качественным восстановлением коронарного кровотока при последующем проведении ЧКВ. Более того, вышеуказанные работы доказали бесспорную целесообразность использования тромболитика на догоспитальном этапе, что обеспечивает быстрое восстановление коронарного кровотока.
Полученные выводы позволили сконцентрироваться на выборе оптимального препарата, преимуществами которого должны быть эффективность, безопасность и простота применения.
Достижения генной инженерии в виде ДНК-модификации трех аминокислотных последовательностей привели к созданию рекомбинантного активатора плазминогена – препарата тенектеплазы, обладающего наиболее выраженной тромболитической активностью (увеличение времени полужизни в плазме крови с 4 до 20 мин), фибриноспецифичностью и резистентностью к влиянию эндогенного ингибитора активатора плазминогена-1(PAI-1). Молекулярная масса тенектеплазы равна 65,000 кДа.

Ингибирующая способность PAI-1 при применении тенектеплазы в 80 раз меньше по сравнению с другими молекулами, используемыми в клинической практике. Повышение фибринолитической активности происходит за счет связывания фибринового компонента тромба и избирательной активации системы «плазминоген-плазмин», которая, в свою очередь, приводит к разрушению фибриновой основы тромба. Ограничение активности плазмина в фибриновом субстрате позволяет избежать расщепления фибриногена, V и VIII факторов свертывания, а также α2-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) и тем самым снизить риск обширных кровотечений. Данные характеристики являются большими преимуществами по использованию препарата при лечении ИМпST.
Необходимо отметить, что изучению свойств препарата посвящено большое количество работ, в т. ч. крупных многоцентровых исследований в течение последних 15 лет. Одним из преимуществ тенектеплазы является простота применения. В настоящее время она является единственным тромболитическим препаратом, назначаемым в виде одной болюсной инъекции. Так, результаты исследований TIMI 10A, TIMI 10B, ASSENT-1 показали эквивалентное дозозависимое действие однократного в/в болюсного введения тенектеплазы (расчет дозы в зависимости от массы тела) и ускоренного введения альтеплазы в лечении ИМпST в отношении восстановления кровотока в коронарных артериях [11, 12].

Полученные данные нашли подтверждение в крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ASSENT-2 (Assessment of the Safety of a New Thrombolytic), включившем 16 949 пациентов с ИМпST в первые 6 ч от начала появления симптомов [13]. Пациенты были разделены на 2 группы, получившие либо в/в болюс тенектеплазы в зависимости от массы тела (менее 60 кг – 30 мг; 60–69,9 кг – 35 мг; 70–79,9 кг – 40 мг; 80–89,9 кг – 45 мг; более 90 кг – 50 мг) в течение 5–7 мин, либо ускоренное введение альтеплазы в сочетании с в/в инфузией НФГ. Первичной конечной точкой являлась смертность в ближайшие 30 сут, которая фактически совпадала в обеих группах (6,18% против 6,15%). Указанные группы также не различались по частоте серьезных осложнений, включая частоту геморрагических инсультов (0,93% – в группе тенектеплазы, 0,94% – в группе альтеплазы). Вместе с тем, в группе тенектеплазы отмечено достоверно меньшее количество крупных невнутричерепных кровотечений (4,66 против 5,94%; р=0,0002), в т. ч. кровотечений с последующим переливанием крови (4,25 против 5,49%; р=0,0002), и кровотечений любой степени тяжести (26,43 против 28,95%; р=0,0003). Помимо этого, выявлено снижение риска острой сердечной недостаточности на фоне терапии тенектеплазой по сравнению с терапией альтеплазой (класс по шкале Killip >16,1% против 7,0% соответственно, p=0,025).

Таким образом, проведенное исследование доказало эффективность и безопасность терапии тенектеплазой в виде однократного болюсного введения по сравнению со сложной схемой инфузии альтеплазы, вне зависимости от возраста, пола, локализации инфаркта, класса сердечной недостаточности и наличия сахарного диабета, что позволило в дальнейшем улучшить прогноз заболевания.

Заключение
Результаты исследования STREAM в очередной раз подчеркнули, что догоспитальный тромболизис в сочетании с современной антитромботической терапией и последующей своевременной КАГ и ЧКВ (фармакоинвазивная стратегия) позволяет добиться эффективного восстановления перфузии миокарда у пациентов с острым ИМпST в ранние сроки от начала заболевания и уменьшения процента повторных инфарктов у пациентов с эффективной ТЛТ после устранения резидуального стеноза. Полученные данные дают возможность взвешенного подхода к выбору стратегии лечения ИМпST, включая оптимальную медикаментозную терапию.
На сегодняшний день, на наш взгляд, можно выделить наиболее перспективный тромболитик – тенектеплазу, наиболее удобную в применении, не уступающую по своей эффективности тканевому активатору плазминогена (альтеплазе), а по своей безопасности и вовсе превосходящую ее.

Литература
1. Steg et al. Impact of Time to Treatment on Mortality After Prehospital Fibrinolysis or Primary Angioplasty: Data From the CAPTIM Randomized Clinical Trial // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2851–2856.
2. International Experts Workshop on Early Treatment Strategies for Acute Myocardial Infarction. Budapest, July 4–6 2008. http://www.metalyse.com/img/ download/ mi_news_budapest08.pdf
3. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // JACC. 2013. Vol. 61. P. 485–510.
4. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P. et al. For the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. // N. Engl. J. Med. 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1301092.
5. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P. et al. On behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study // Am. Heart J. 2010. Vol. 160. P. 30–35.
6. Староверов И.И. Инфаркт миокарда: новые перспективы фибринолитической терапии // Доктор.Ру. 2004. № 4, репринт.
7. Bonnefoy E., Lapostolle F., Leizorovicz A. et al. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomized study // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 825–829.
8. Warren J. et al. Routine Early Angioplasty after Fibrinolysis for Acute Myocardial Infarction for the TRANSFER-AMI Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2705–2718, June 25, 2009DOI: 10.1056/NEJMoa0808276.
9. GUSTO IIB investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P.1118–1123.
10. Larson D.M., Duval S., Sharkey S.W. et al. Safety and efficacy of a pharmaco-invasive reperfusion strategy in rural ST-elevation myocardial infarction patients with expected delays due to long distance transfers // Eur. Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehr403. Publish ed online ahead of print 31 October 2011.
11. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004, Writing Committee // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 296–329.
12. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A. et al. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT- 1 trial. The ASSENT-1 Investigators // Am Heart J. 1999. Vol.137. P. 786–791.
13. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 716–722.