Применение антитромбоцитарных препаратов, в частности препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК), является одним из самых эффективных подходов в первичной и вторичной профилактике ССЗ и их осложнений, что было доказано в многочисленных исследованиях и нашло отражение в современных клинических рекомендациях [8–18].
Механизм антитромбоцитарного действия АСК основан на необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах [19]. Т. к. безъядерные тромбоциты не обладают способностью ресинтезировать этот фермент, продукция тромбоксана А2 (индуктор агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) становится невозможной в течение 7–10 дней.
Влияние АСК на изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) имеет дозозависимый характер. Низкие дозы препарата (менее 300 мг/сут) ингибируют преимущественно ЦОГ-1 тромбоцитов, чем ЦОГ-2 в других тканях и органах. Для достижения значимого противовоспалительного эффекта АСК (за счет ингибирования ЦОГ-2 моноцитов и других клеток воспаления) требуются значительно более высокие дозы. Важно отметить, что дозы АСК более 300 мг/сут угнетают синтез простациклина за счет ингибирования ЦОГ-2, что значительно увеличивает риск тромбообразования и, как следствие, сосудистых событий [20]. Поэтому именно использование низких доз АСК (75–150 мг), при отсутствии противопоказаний, считается целесообразным для первичной и вторичной профилактики ССЗ. В частности, результаты метаанализа рандомизированных клинических исследований у 135 тыс. пациентов высокого сердечно-сосудистого риска выявили снижение на 25% риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений [21]. Аналогичные результаты были получены J. Berger и соавт. у 9853 пациентов со стабильными формами ССЗ, и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт [22]. Известно также, что через 31–180 дней после прекращения приема АСК значимо (почти в 1,5 раза) повышается риск развития инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца [23].

Актуальным вопросом остается безопасность длительного приема АСК, который сопряжен с риском развития ряда осложнений. Наиболее опасны церебральные и желудочно-кишечные кровотечения, однако частота встречаемости подобных осложнений приема АСК весьма низка (менее 1%) [24]. Достаточно часто встречаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения и диспептические симптомы), обусловленные угнетением функции простагландинов и, как следствие, ухудшением секреции слизи и бикарбонатов, кровотока слизистых оболочек и т. д. К факторам риска возникновения гастропатий относятся: пожилой возраст, язвенная болезнь желудка в анамнезе, прием других нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, Helicobacter pylori, почечная и печеночная недостаточность и др. Соответственно, решение о назначении АСК должно приниматься индивидуально для каждого пациента с учетом показаний и возможных противопоказаний, при необходимости в дополнение к АСК могут применяться блокаторы протонной помпы или антациды с целью снижения вероятности нежелательных эффектов.

Вполне логично, что разработка препаратов АСК, позволяющих минимизировать вероятность наступления побочных эффектов, – актуальная задача фармацевтики. С этой целью были разработаны кишечнорастворимые формы АСК и соединения АСК с антацидами (так называемые буферные формы), в частности, с гидроксидом магния (Кардиомагнил). В первом случае основным аспектом является предотвращение прямого контакта АСК со стенкой желудка (всасывание препарата происходит в тонком кишечнике), а во втором – то, что гидроксид магния защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия АСК, не оказывая влияния на всасываемость собственно ацетилсалициловой кислоты. Более высокая безопасность применения новых форм АСК, по сравнению с «простыми» формами, была подтверждена в клинических исследованиях с использованием гастроскопии [25–27]. Известны, однако, и противоположные результаты [28].

Исследования, посвященные прямому сравнению безопасности этих двух «безопасных» форм АСК (кишечнорастворимых и буферных), немногочисленны и также противоречивы. В ретроспективном исследовании M. Takada и соавт. [29], а также еще в некоторых работах [30, 31] было показано, что кишечнорастворимые и буферные формы АСК существенно не различаются по безопасности применения в плане желудочно-кишечных осложнений. В других исследованиях [32, 33] показан более низкий риск повреждений желудочно-кишечного тракта на фоне приема буферных форм АСК, чем кишечнорастворимых. Существуют, однако, и альтернативные данные, что буферные формы не обеспечивают значимого снижения частоты желудочно-кишечных побочных явлений [34].
Известно, что АСК быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, время ее полураспада в кровотоке составляет около 20 мин [35]. «Простая» АСК всасывается в желудке, где низкий рН предотвращает ее деацетилирование, и сохраняет АСК в неионизированной форме, которая лучше всасывается [36]. Кишечнорастворимые формы обеспечивают высвобождение действующего вещества в верхней части тонкого кишечника, где уровень рН почти нейтральный, и, следовательно, инактивация АСК происходит быстрее и биодоступность препарата составляет около 50% [37].
D. Cox и соавт. в 2006 г. показали преимущества простой формы АСК перед ее кишечнорастворимыми формами в антиагрегантной активности [38]. Кроме того, были выявлены в 3 раза более быстрое достижение пика концентрации и в 5 раз более высокая максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови после приема «простой» АСК по сравнению с кишечнорастворимой формой.
Соединение АСК с гидроксидом магния (Кардиомагнил) позволяет сохранить преимущества «простой» АСК (быстрое и полное всасывание в желудке, быстрое начало действия, прогнозируемый антитромботический эффект), снижая при этом вероятность развития побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта за счет протекторного действия гидроксида магния [39, 40].
З.С. Баркаган и соавт. провели сравнительное исследование основных и побочных эффектов различных форм АСК [41]. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов, 286 человек из которых получали «простую» АСК в дозе 150 мг/сут, 57 – Кардиомагнил 75 мг/сут, 36 – кишечнорастворимую форму АСК 100 мг/сут. Контрольную группу составили 127 здоровых людей того же возраста. Исходно и во время лечения (в течение 3 мес.) определяли спонтанную и индуцированную адреналином и аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов. Несмотря на разницу в дозах, все три препарата АСК сопоставимо подавляли агрегацию тромбоцитов, при этом Кардиомагнил имеет преимущество перед двумя другими формами по переносимости (менее выражены диспептические явления), что согласуется с данными и других авторов [42].

В недавно опубликованных результатах сравнительного исследования клинической эффективности препаратов ТромбоАСС и Кардиомагнил, выполненного Н.В. Ломакиным и соавт. [43], было показано преимущество буферной формы АСК (Кардиомагнил, 75 мг/сут) над кишечнорастворимой формой (ТромбоАСС, 100 мг/сут). В частности, по итогам недельного курса приема Кардиомагнил оказывал более выраженное антиагрегантное действие и был ассоциирован с меньшим уровнем резистентности.
Высокий профиль безопасности Кардиомагнила по сравнению с кишечнорастворимыми формами АСК уже становился объектом обсуждения у многих авторов. В частности, З.С. Баркаган и соавт. наблюдали желудочно-кишечные нарушения (тошнота, изжога и др.) почти у половины пациентов, принимающих обычную форму АСК, и в 14% и 5% случаев приема кишечнорастворимой формы АСК и Кардиомагнила соответственно [41].
Хорошая переносимость лечения Кардиомагнилом подтверждена и в другом исследовании на 132 пациентах, где была показана более частая встречаемость лекарственных гастропатий у пациентов, принимающих кишечнорастворимую форму АСК, чем Кардиомагнил в эквивалентных дозах. Более того, прием однократной дозы Кардиомагнила в течение 1 ч приводил к снижению интрагастральной кислотности у пациентов с нормальной и сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка, что при длительном приеме препарата обеспечивает повышение защитных свойств слизистой оболочки желудка и предупреждает развитие в ней структурных изменений [44].
В исследовании А.Л. Верткина и соавт. [45] также изучался профиль безопасности Кардиомагнила относительно других форм АСК по развитию и динамике симптомов диспепсии и эндоскопической картины лекарственной гастропатии на фоне лечения в течение 12 нед. Была показана более низкая частота и выраженность диспепсий и эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ИБС с высоким риском развития гастропатий на фоне приема Кардиомагнила, чем кишечнорастворимой формы АСК. Данные результаты дополнительно подтверждают высокий профиль безопасности Кардиомагнила.
Известны и фармакоэкономические преимущества Кардиомагнила относительно других форм АСК [45]. В частности, затраты на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила в течение 12 нед. составляют 1,9 руб., тогда как для препарата кишечнорастворимой формы АСК данный показатель составил 8,2 руб. При этом эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в данном исследовании были отмечены у 65% пациентов, принимавших кишечнорастворимую форму АСК, по сравнению с 23% в группе Кардиомагнила.

Таким образом, Кардиомагнил является препаратом, сохраняющим все достоинства простой формы АСК, но при этом позволяющим значительно снизить риск осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, учитывая высокий профиль его безопасности. При этом Кардиомагнил характеризуется еще и хорошим соотношением «цена/эффективность».

Литература
1. Государственная программа развития здравоохранения Российской Федерации. URL: http://www.gosprogrammy.gov.ru/Main/Start (15.04.2014).
2. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., et al. Heart disease and stroke statistics – 2011 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2011. Vol. 123. P. e18–e209.
3. Nichols M., Townsend N., Luengo-Fernandez R. et al. European Cardiovascular Disease Statistics 2012. European Heart Network, Brussels, European Society of Cardiology, Sophia Antipolis, 2012. http://www.ehnheart.org/cvd-statistics/cvd-statistics-2012.html
4. Курдгелия Т.М., Кислицина О.Н., Базарсадаева Т.С. Внезапная сердечная смерть: эпидемиология, факторы риска и профилактика // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2014. № 4(3). С. 221–227.
5. Бокерия О.Л., Биниашвили М.Б. Внезапная сердечная смерть и ишемическая болезнь сердца // Анналы аритмологии. 2013. № 10(2). С. 69–79.
6. Грищенко М.Ю., Волкова Э.Г., Левашов С.Ю. Динамика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний по данным мониторинга 2002–2007 гг. // Последипломное образование и наука. 2009. № 1. С. 21–27.
7. Bjorck L., Rosengren A., Bennett K. et al. Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002 // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 1046–1056.
8. Patrono P., Bachmann F., Baigent C. et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P. 166–181.
9. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 1341–1381.
10. Becker R.C., Meade T.W., Berger P.W. et al. The primary and secondary prevention of coronary artery disease. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) // Chest. 2008. Vol. 133. P. 776S–814S.
11. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2-й пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7(6). Прил. 4.
12. Redberg R.F., Benjamin E.J., Bittner V. et al. ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 1364–1405.
13. Российские национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике – 2011 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 10(6). Прил. 2. С. 1–64.
14. Perk J., De Backer G., Gohlke H. et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P.1635–1701.
15. Посненкова О.М., Киселев А.Р., Попова Ю.В. и др. Методология клинических индикаторов качества медицинской помощи больным сердечно-сосудистыми заболеваниями // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013. № 3(12). С. 1399–1401.
16. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2159–2219.
17. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2949–3003.
18. Волкова Е.Н. Современные подходы к улучшению качества и исходов медицинской помощи у больных стабильной ишемической болезнью сердца // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2014. № 4(3). С. 244–246.
19. Румянцева Д.О., Кокурина Е.В., Байбуртский Ф.С. Клиническая фармакокинетика и метаболизм ацетилсалициловой кислоты. Современное состояние проблемы // Экспер. клин. фармакол. 1998. № 61. С. 76–80.
20. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8(6). Прил. 6. С. 1–20.
21. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
22. Berger J., Brown D., Becker R. Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta-analysis // Am. J. Med. 2006. Vol. 121(1). P. 43–49.
23. Rodriguez L.A., Cea-Soriano L., Martin-Merino E., Johansson S. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care // BMJ. 2011. Vol. 343. d4094.
24. Лагута П.С., Панченко Е.П. Применение аспирина у кардиологических больных // Справочник поликлинического врача. 2007. №15. С. 19–22.
25. Petroski D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo // Clin. Ther. 1993. Vol. 15(2). P. 314–320.
26. Dammann H.G., Saleki M., Torz M. et al. Effects of buffered and plain acetylsalicylic acid formulations with and without ascorbic acid on gastric mucosa in healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19(3). P. 367–374.
27. Nema H., Kato M., Katsurada T. et al. Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low-dose aspirin in patients with ischemic heart disease // J. Clin. Gastroenterol. 2009. Vol. 43(2). P. 130–132.
28. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M. et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product // Lancet. 1996. Vol. 348(9039). P. 1413–1416.
29. Takada M., Fukumoto K., Shibakawa M. Concomitant use of buffered and enteric-coated low-dose aspirin products and antisecretory drugs // J. Clin. Pharm. Ther. 2004. Vol. 29(2). P. 183–187.
30. Nema H., Kato M., Katsurada T. et al. Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low-dose aspirin in patients with ischemic heart disease // J. Clin. Gastroenterol. 2009. Vol. 43(2). P.130–132.
31. Hirata Y., Kataoka H., Shimura T. et al. Incidence of gastrointestinal bleeding in patients with cardiovascular disease: buffered aspirin versus enteric-coated aspirin // Scand. J. Gastroenterol. 2011. Vol. 46(7–8). P. 803–809.
32. Endo H., Sakai E., Higurashi T. et al. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy // Dig. Liver. Dis. 2012. Vol. 44(10). P. 833–838.
33. Hachiken H., Murai A., Wada K. et al. Difference between the frequencies of antisecretory drug prescriptions in users of buffered vs. enteric-coated low-dose aspirin therapies // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 51(10). P. 807–815.
34. Jaspers Focks J., Tielemans M.M., van Rossum L.G. et al. Gastrointestinal symptoms in low-dose aspirin users: a comparison between plain and buffered aspirin // Neth. Heart J. 2014. Vol. 22(3). P.107–112.
35. Pedersen A., FitzGerald G. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 1206–1211.
36. Patrono C., Coller B., Dalen J.E. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects // Chest. 2001. Vol. 119. P. 39S–63S.
37. Воробьева Н.М. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: значение лекарственной формы // Лечащий врач. 2013. № 7. С. 53–58.
38. Cox D., Maree A.O., Dooley M. et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low - dose aspirin in healthy volunteers // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 2153–2158.
39. Linnoila M, Lehtola J. Absorption, and effect on gastric mucosa, of buffered and non-buffered tablets of acetylsalicylic acid // Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. 1977. Vol. 15(2). P. 61–64.
40. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. 3-е изд., доп. и перераб. Под ред. В. Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
41. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 3. С. 40–43.
42. Говорин А.В., Филёв А.П. Ацетилсалициловая кислота в профилактике атеротромбоза // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 8(2). С. 237–241.
43. Ломакин Н.В., Русанова А.В., Бурячковская Л.И., Вершинина М.Г. Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты // Сердце. 2014. № 13(4). С. 206–214.
44. Яковенко Э.П., Краснолобова Л.П., Яковенко А.В. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце. 2013. № 12(3). С. 145–150.
45. Вёрткин А.Л., Аристархова О.Ю., Адонина Е.В. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС. Русский медицинский журнал // РМЖ. 2009; (. № 8):. С. 570-–576.