С другой стороны, в разделе рекомендаций «Метаболическая терапия и контроль уровня глюкозы в крови» читаем: «введение «поляризующих смесей», содержащих в высокой концентрации глюкозу, калий и большие дозы инсулина, не оправдало себя, так же, как и применение антиоксидантов…» Так нужно, можно или нельзя использовать в лечении больных острым инфарктом миокарда смеси, содержащие калий и магний? Оправдывает ли себя их применение?
Ответом на эти вопросы могут служить результаты долгожданного свежего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (РКИ) IMMEDIATE [2]. Задачей этого оригинального РКИ было проверить гипотезу, согласно которой введение глюкозо-калий-инсулиновой смеси (ГКИС) на догоспитальном этапе больным с диагностированным острым коронарным синдромом может снизить частоту развития ИМ в первые 24 ч (1-я конечная точка) и частоту остановок сердца, развития сердечной недостаточности (СН), летальность и размер ИМ спустя 30 дней.
Парамедиками из г. Бостона (США) для этого было рандомизировано 911 больных с использованием данных ЭКГ. В РКИ не включались пациенты с выраженными СН и почечной недостаточностью, а также невозможностью подписать информированное согласие. Диагностика ИМ базировалась на динамике ЭКГ и определении биомаркеров. ГКИС содержала 30% глюкозу, 50 Ед/л инсулина и 80 мэкв хлорида калия, а в качестве плацебо служил раствор 5% глюкозы. По итогам РКИ доли больных с развитием ИМ в группах достоверно не различались, как и 30-дневная летальность, которая составила 4,4% (ГКИС) и 6,1% (плацебо) (р=0,27), но суммарная точка частоты остановки сердца + госпитальная летальность была достоверно ниже в группе ГКИС (4,4% против 8,7%, р=0,01). В небольших подгруппах (49 больных ГКИС и 61 плацебо) сцинтиграфия миокарда с технецием 99m выявила достоверное снижение размеров ИМ при использовании ГКИС (2% против 10%, р=0,01). Как и ожидалось, уровень свободных жирных кислот в группе ГКИС был ниже, чем при использовании плацебо (р=0,001).
Таким образом, спустя 50 лет после первой публикации мексиканцев D. Sodi-Pallares и соавт. (1962) об эффективности ГКИС [3] на Западе была доказана целесообразность раннего введения смеси острым коронарным больным!
Между тем, немало успешных в доказательном плане РКИ и метаанализов по ГКИС были проведены еще в так называемую дотромболитическую эру. Наиболее крупный среди них – метаанализ 1997 г. [4], суммировав данные о 1932 пациентах, показал, что ГКИС может снизить летальность при ИМ на 28–48% в зависимости от доз и времени введения.
Крупнейшее РКИ тромболитической эры – латиноамериканское ECLA – оценивало эффективность ГКИС разной концентрации у 407 больных, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала ИМ [5]. Введение ГКИС сопровождалось 66% снижением риска госпитальной летальности у 252 больных, получавших реперфузионную терапию (95% – тромболизис, 5% – ангиопластику). Причем лечение ГКИС, начатое в этом РКИ не сразу, а через 10–11 ч от начала заболевания, сопровождалось выигрышем даже в 1-летней выживаемости больных, и эта закономерность носила дозозависимый характер (получавшие малоконцентрированные растворы имели промежуточные показатели смертности).
Последнее, впрочем, не согласуется с данными голландского исследования 2007 г. (ГКИС – 20% глюкоза с 80 ммоль/л KCl – у 444 больных ИМпST без СН в сравнении с традиционным лечением у 445 пациентов при последующем годовом наблюдении) [6], не выявившего влияния терапии ни на ближайший, ни на отсроченный прогноз.
Любопытно также, что группа из 155 пациентов в ECLA, леченных без реперфузии, от введения ГКИС также ничего не выиграла (их госпитальная летальность составила 8,4%). Явное противоречие с приведенным выше метаанализом [4], выполненном на почти в 10 раз большем числе больных, комментаторы объясняют именно немногочисленностью анализируемой группы и наличием возможности спонтанного тромболизиса [7]. Кстати, автор названного комментария – К. Эпштейн, руководитель Бостонской лаборатории изучения миокарда (снова Бостон!), был большим энтузиастом ГКИС. Приводя к тому же результаты РКИ DIGAMI (1996) [8] по введению глюкозо-инсулиновой смеси диабетикам с ИМ, снизившей относительный риск смерти на 29–58%, он заключает, что тромболитическая эра окончательно доказала эффективность ГКИС при острых коронарных синдромах, а также в РКИ при кардиогенном шоке [9] и операциях аортокоронарного шунтирования [10, 11].
Вместе с тем, проведенное вскоре польское исследование эффективности ГКИС при ИМ 1997 г. [12] тоже имело обратные результаты и было даже досрочно прекращено из-за роста общей смертности больных по сравнению с группой контроля.
Таким образом, клинические данные по использованию ГКИС при ОИМ являются все еще достаточно противоречивыми. Это, возможно, обусловлено необходимостью индивидуального подбора концентрации ингредиентов ГКИС. Необходимо и более четкое определение безопасных объемов инфузии, способных заметно влиять на преднагрузку миокарда. Не всегда очевиден и благотворный эффект глюкозы, особенно у больных сахарным диабетом, которых, как известно, немало среди коронарных пациентов, и инсулина, который в случае передозировки не улучшает состояние ишемизированного миокарда.
Еще в первой в СССР монографии «Острый инфаркт миокарда» Д.М. Гротэля (1940) [13] автор рекомендовал внутривенное введение концентрированной глюкозы в остром периоде ИМ (25 мл 40–50% глюкозы ежедневно) для восстановления содержания гликогена в миокарде, снижающегося при «аноксии». Тут же им приводились данные о необходимости осторожного введения инсулина диабетикам с описанием случаев закономерного ухудшения состояния коронарных больных «в связи с инсулиновой гипогликемией».
Среди механизмов защитного действия ГКИС – увеличение захвата и окисления глюкозы миокардом, снижение циркуляции и захвата токсичных свободных жирных кислот [14]. Было установлено, что нарушение локальной сократимости миокарда, которое в условиях введения допамина трактуется как гибернированный миокард, исчезает на фоне введения ГКИС, отчего применение ГКИС считают весьма перспективным в терапии больных с тяжелой сердечной недостаточностью [15].
С другой стороны, помимо недостатка калия при ИМ развивается и дефицит магния под влиянием гиперкатехоламинемии, гиперкортицизма и гиперальдостеронизма – закономерных реакций организма на любой стресс.
Известно, что магний способствует нормализации внутриклеточного содержания калия и кальция и тем самым снижает тонус сосудов, предотвращает некроз клеток и их электрическую нестабильность. Не случайно многие исследователи рекомендуют использовать магний в составе поляризующей смеси у больных ИМ [16, 17].
Метаанализ РКИ у 1301 больного ИМ в свое время выявил благоприятное влияние магния на больничную летальность [18]. Английское исследование LIMIT-2 подтвердило эффективность применения магния у больных ИМ, не подвергавшихся тромболизису [19]. Было показано, что при внутривенном введении сернокислой магнезии на 24% уменьшается летальность при ИМ и на 25% снижается частота развития СН.
Соли магния используют и как антиаритмическое средство, сочетающее качества антиаритмика I и IV классов (мембраностабилизирующие и антагонисты кальция соответственно). Магний обладает способностью препятствовать потерям калия клеткой и уменьшать дисперсию длительности интервала QT по ЭКГ, которая рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор в плане развития фатальных аритмий.
Положительный эффект введения магния при ИМ был доказан и M. Shechter с соавт. (1995), использовавшими сульфат магния у пациентов, которым тромболизис был противопоказан [20]. Больничная летальность этих больных составила 4%, что значительно ниже таковой в контрольной группе (17%), получавшей в качестве препарата сравнения глюкозу. По данным тех же исследователей [21], применение пероральных препаратов магния и калия пациентами с ИБС привело к достоверному увеличению эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии на 15,5% по сравнению с плацебо, при этом выявлена линейная корреляционная связь между внутриклеточной концентрацией магния и степенью вазодилатации. Установлено, что с учетом антиатерогенных эффектов препаратов магния коррекция его дефицита может способствовать замедлению прогрессирования ИБС. В исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) после 4–7 лет наблюдения за когортой в 13 922 человека было показано наличие связи между развитием ИБС и гипомагниемией [22]. Наиболее выраженный дефицит магния, как установлено [23], имеет место у пациентов с повышенным содержанием атерогенных липидов. Было показано также, что применение препаратов магния у пациентов с метаболическим синдромом способствует улучшению инсулинозависимой утилизации глюкозы [24].
Препарат калия и магния аспарагинат – КМА («Берлин Хеми/Менарини»), включающий достаточные дозы калия и магния, а также ксилит и аспарагиновую кислоту, лишен ряда недостатков ГКИС. Аспарагиновая кислота, как известно, относится к активным глюкопластическим аминокислотам, легко проникая в клетку и участвуя в промежуточном обмене веществ также и в качестве транспортера электролитов. Ее комбинацию с калием и магнием предложил Г. Селье в 1958 г. для лечения и предупреждения остро возникающих ишемических, гипоксических и некротических процессов в миокарде [25]. Тогда же появились и работы А. Лабори о высокой эффективности калиево-магниевой соли аспарагиновой кислоты при гипоксии, ишемии, интоксикациях, а также при состояниях, сопровождающихся накоплением в организме аммиака и недоокисленных продуктов обмена. В этих работах показано, что аспарагиновая кислота, включаясь в цикл Кребса, нормализует нарушенные соотношения трикарбоновых кислот, активно участвует в синтезе АТФ, способствует поступлению калия и магния внутрь клетки и восстанавливает адекватную работу ионных насосов в условиях гипоксии. Аспарагиновая кислота представляет собой алифатическую аминокислоту, присутствующую в организме в составе белков, и в свободном виде играет важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований, а также мочевины.
Уменьшая содержание аммиака, аспарагинат защищает ЦНС, способен нормализовать процессы возбуждения и торможения в ней, стимулирует иммунную систему. Аспарагиновая кислота способствует увеличению запасов гликогена, что важно для нутритивной поддержки в целях обеспечения белково-энергетического гомеостаза. Соли аспарагиновой кислоты повышают выносливость, сопротивляемость организма к различным воздействиям, т.е. обладают адаптационным эффектом [26].
Активное применение калия и магния аспарагината в клинической практике началось в 1970-е гг. Эффективность КМА была показана у больных с ИМ, СН, при интоксикации сердечными гликозидами [27–29]. Препарат успешно используют при операциях на открытом сердце [30, 31]. К достоинствам КМА для кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, относят отсутствие в растворе натрия и глюкозы. А ксилит, используемый в качестве энергетического субстрата, может применяться у больных с сахарным диабетом.
Доза КМА подбирается индивидуально, в зависимости от показаний. Средняя рекомендуемая суточная доза составляет 1–2 внутривенных введения по 500 мл инфузионного раствора. Скорость введения – 15–45 кап/мин. в зависимости от индивидуальной переносимости. За неделю до кардиохирургического вмешательства и в течение недели после операции на сердце вводят по 500 мл препарата однократно в сутки.
Препарат КМА удачно расфасован так, что при стремлении ограничить инфузионную нагрузку кардиохирургического больного или пациента с ИМ можно выбрать малые флаконы по 250 мл раствора. При соблюдении рекомендованной скорости капельного введения препарата побочных реакций не наблюдалось, что делает использование КМА надежным инструментом метаболического воздействия на миокард, предполагая ускоренное заживление, антиаритмический эффект, умеренное гипотензивное и реоактивное действие.
При быстром в/в введении или передозировке возможно развитие симптомов гиперкалиемии (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление AV-проводимости, аритмии, остановка сердца) и гипермагниемии (гиперемия лица, жажда, выраженное снижение АД, нарушение нервно-мышечной передачи, угнетение дыхательного центра, аритмия, судороги). Этот эффект обратим введением 10% раствора кальция глюконата и проведением симптоматической терапии для коррекции возникших сердечно-сосудистых нарушений. При необходимости проводят гемодиализ, с чем нам за 12 лет работы с КМА сталкиваться не приходилось.
Наш опыт использования КМА свидетельствует о высокой степени эффективности и, при правильном использовании, высоком профиле безопасности этого средства. Работая по современным стандартам ведения больных ОИМ с использованием тромболитической терапии, ранней катетеризации сердца для определения показаний к коронарной ангиопластике, стентированию или аортокоронарному шунтированию, применяя современные схемы фармакотерапии с обязательной индивидуализацией назначений, мы достигли весьма скромной госпитальной летальности больных ИМ, составляющей 2,9–4,2% при среднем возрасте умерших 77–80 лет. Вклад КМА в этот конечный результат несомненен, однако вычленить его достаточно трудно.
В нашей практике мы имеем положительный опыт применения препарата для устранения дефицита калия и магния в составе комбинированной терапии при различных проявлениях ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, при хронической недостаточности кровообращения, нарушениях сердечного ритма, для подготовки к коронароангиопластике и аортокоронарному шунтированию и при послеоперационном ведении таких больных; интоксикации сердечными гликозидами; предшествующем и текущем использовании салуретиков; обильном потоотделении («дачные», «банные» инфаркты); диспептических расстройствах.

Литература
1. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. – М.: Силицея-Полиграф, 2008. С. 240–330.
2. Selker H.P., Beshansky J.R., Sheehan P.R. et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose-insulin-potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE randomized controlled trial // JAMA. 2012. Vol. 9 (307). Р. 1925–1933.
3. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium-insulin-glucose solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1962. Vol. 9. Р. 66–181.
4. Fath-Ordoubadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomized placebo – controlled trials // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 1152–1156.
5. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S. et al. On behalf of the ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 2227–2234.
6. Rasoul S., Ottervanger J.P., Timmer J.R. еt al. One year outcomes after glucose-insulin-potassium in ST elevation myocardial infarction. The Glucose-insulin-potassium study II // Int. J. Cardiol. 2007. Vol.31. 122 (1). P. 52–55.
7. Apstein С.S. Remarkable Results From a New Prospective, Randomized Trial // Circulation. 1998. Vol. 98. Р. 2223–2226.
8. Malmberg K., Ryden L., Hamsten A. еt al. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction: DIGAMI study group: Diabetes Insulin-Glucose in Acute Myocardial Infarction // Eur. Heart J. 1996. Vol. 17. Р. 1337–1344.
9. Coven D.L., Suter T.M., Eberli F.R., Apstein C.S. Dobutamine and glucose-insulin-potassium (GIK) improve cardiac function and survival in a randomized trial of cardiogenic shock // Circulation. 1994. Vol. 90 (Suppl. I). Р.I–480.
10. Coleman G.M., Gradinac S., Taegtmeyer H. et al. Efficacy of metabolic support with glucose-insulin-potassium for left ventricular pump failure after aortocoronary bypass surgery // Circulation. 1989. Vol. 80(Suppl. I). P.I-91–I-96.
11. Lazar H.L., Philippides G., Fitzgerald C. et al. Glucose-insulin-potassium solutions enhance recovery after urgent coronary artery bypass grafting // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. Vol. 113. Р. 354–362.
12. Ceremuzynski L., Budaj A., Czepiel A. et al. Low-dose polarizing mixture (Glucose-Insulin-Kalium) in acute myocardial infarction. Pol-GIK Multicenter Trial (abstract) // Circulation. 1997. Vol. 96 (Suppl.). P. 206.
13. Гротэль Д.М. Острый инфаркт миокарда. – Л.: Ленинградский медицинский институт им. акад. И.П. Павлова, 1940. 220 с.
14. Oliver M.F., Opie L.H. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhythmias // Lancet. 1994. Vol. 343. Р.155–158.
15. Шляхто Е.В. Метаболизм миокарда у больных ИБС // Сердечная недостаточность. 2003. Т. 4. № 1. С. 19–21.
16. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. – М.: Медицина, 1981. 288 с.
17. Руксин В.В. Неотложная кардиология. – СПб.: Невский Диалект, 1997. 471 c.
18. Teo K.K., Yusuf S., Collins R. et al. Effects of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction. Overview of randomised trials // Brit. Med. J. 1991. Vol. 303. P. 1499–1503.
19. Woods K.L., Fletcheer S., Foffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction. Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2) // Lancet. 1992. Vol. 343. P. 816–819.
20. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. et al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75. P. 321–323.
21. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation. 2000. Vol. 102 (19). Р. 2353–2358.
22. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am. Heart J. 1998. Vol. 136 (3). Р. 480–490.
23. Ueshima K. Magnesium and ischemic heart disease: a review of epidemiological, experimental, and clinical evidences // Magnes Res. 2005. Vol. 18 (4). Р. 275–284
24. Lima Mde L., Cruz T., Rodrigues L.E. et al. Serum and intracellular magnesium deficiency in patients with metabolic syndrome-evidences for its relation to insulin resistance // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. Vol. 83 (2). Р. 257–262.
25. Selye H. The Chemical Prevention of Cardiac Necrosis. – New York: Ronald Press, 1958.
26. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях. – Самара: Офорт, 2010. 140 с.
27. Kabelitz H.J. On infusion therapy with potassium-magnesium aspartate in acute myocardial infarct, chronically insufficient heart and digitalis intoxication // Med. Klin. 1968. Vol. 63(32). Р. 1267–1271.
28. Grujic M., Perinovic M. Treatment of acute myocardial infarct and chronic heart failure using potassium-magnesium aspartate // Med. Welt. 1974. Vol. 13. Р. 25(50). Р. 2124–2126.
29. Zola-Sleczek E., Mochalski W. Potassium magnesium aspartate (K-Mg-aspartate) in the treatment of digitalis glycoside poisoning // Folia Med. Cracov. 1979. Vol. 21(2). Р. 323–331.
30. Трекова Н.А., Андрианова М.Ю., Толстова И.А. и др. Применение раствора калия и магния аспарагината для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения // Анестезиология и реаниматология. 2008. № 5. С. 17–21.
31. Аксельрод Б.А., Толстова И.А., Андрианова М.Ю., Трекова Н.А. Роль магния в реализации сосудистых реакций во время анестезии у кардиохирургических больных // Анестезиология и реаниматология. 2011. № 3. С. 8–13.