В последнее время все шире используются АК пролонгированного действия. Родо­на­чальником АК является верапамил, синтезированный в начале 60–х годов прошлого века. В конце 1960–х годов Fleckenstein описал механизм его действия, тогда же новая группа лекарственных препаратов получила название АК. В 1969 г. был синтезирован нифедипин, несколько позже появился дилтиазем. С того же времени АК стали использовать, как антигипертензивные средства [1]. Препараты данной группы нашли свое применение при лечении артериальной гипертонии, стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза.
Классификация антагонистов кальция
Существуют различные классификации АК. По химической структуре различают: дигидропиридиновые АК (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил). По продолжительности действия: короткой продолжительности действия – АК первого поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем). К АК пролонгированного действия, второго поколения относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени – препараты IIa поколения, либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме, препараты IIb поколения – фелодипин, амлодипин, лацидипин. Препараты второго поколения характеризуются большей селективностью действия на сосуды и улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет замедленного высвобождения активного вещества или новой особой химической структуры [2]. По некоторым классификациям амлодипин относится к препаратам III поколения (табл. 1).
Рассмотрим подробнее механизм действия пролонгированного блокатора кальциевых каналов амлодипина. Ионы кальция являются универсальным вторичным мессенджером, необходимым для передачи информации, регулирующей клеточные функции во всех органах и тканях. Однако пусковым механизмом внутриклеточных процессов является не сам по себе ион кальция, а изменение его концентрации в цитоплазме. Основной путь поступления ионов в клетку осуществляется через кальциевые каналы. Выделяют шесть типов кальциевых каналов, но основное клиническое значение имеют каналы L– и T–типов. Все используемые в настоящее время АК (в том числе и амлодипин) действуют на каналы L–типа. Эффект реализуется посредством избирательной блокады медленных кальциевых каналов клеток гладкой мускулатуры сосудов, сократительных миокардиоцитов, клеток проводящей системы сердца. Амлодипин препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие, обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Гипотензивное действие обусловлено главным образом развитием вазодилатации преимущественно на уровне резистивных сосудов. В терапевтических дозах АК не действуют на венозное русло, поэтому при их применении редко возникает ортостатическая гипотензия. Умень­ше­ние общего периферического сосудистого сопротивления и снижение артериального давления стимулирует барорецепторы и вызывает рефлекторную тахикардию, характерную для дигидропиридиновых АК, что не характерно для амлодипина благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения [3]. Также амлодипину присуще антиангинальное действие, в связи с этим в рекомендациях по лечению больных с артериальной гипертонией и стенокардией АК являются препаратами первого выбора [4,5].
Фармакокинетика амлодипина
При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Био­до­ступность составляет от 60 до 80%. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Макси­мальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация до неак­тивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой и калом. Период полувыведения ам­лодипина равен 35–50 ч. Стабильная равновесная кон­центрация достигается через 7–8 дней приема препарата. Пре­па­рат обладает пролонгированным действием, что позволяет применять его 1 раз в сутки. Пре­па­рат хорошо переносится, вызывает незначительное количество по­бочных эффектов. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой.
Место амлодипина
в предупреждении атеросклероза
Эффективность применения и безопасность амлодипина изучалась во многих рандомизируемых многоцентровых исследованиях. Так по данным завершившихся исследований, таких как STOP–2 [6], NORDIL [7], INSIGHT [8], ALLHAT [9], CONVINCE [10], INVEST [11], амлодипин при лечении артериальной гипертонии не уступает стандартым препаратам – диуретикам и β–блокаторам. Это нашло свое отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертонии [12]
АК, наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда), т.е. положительно влияет на снижение прогрессирования атеросклероза. Данный эффект возникает вследствие того, что клеточные изменения при атеросклерозе сопровождаются нарушением нормального кальциевого регулирования, а также благодаря другим эффектам амлодипина:
– усилению выработки оксида азота,
– антиоксидантной активности,
– ремоделированию клеточной оболочки мышечной клетки сосудов,
– ингибированию эндотелиального апоптоза,
– ингибированию клеточной пролиферации и миграции гладких мышц.
Не­сом­ненными достоинствами АК, в частности, амлодипина, является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический эффекты. Благопри­ятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза. Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими препаратами в клинической практике. Кроме того, препарат хорошо переносится больными.
В ряде клинических испытаний проводилась проверка роли блокаторов кальциевых каналов у пациентов с ишемической болезнью сердца (PREVENT, CAMELOT, ASCOT).
В исследовании PREVENT (многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование) оценивали изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. [13]. Утолщение интимо–медиального слоя сонных артерий рассматривается как фактор, достоверно коррелирующий с частотой развития инсульта и инфаркта миокарда. В исследование было включено 825 пациентов с ИБС, подтвержденной при коронарографии. Если различий в прогрессировании коронарного атеросклероза в двух группах получено не было, то отмечена регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм в группе терапии амлодипином (тогда как в группе контроля отмечено его утолщение на 0,011 мм) и нормализующее влияние амлодипина на липидный обмен. Терапия амлодипином на протяжении 36 месяцев снизила частоту основных сердечно–сосудистых событий на 32% по сравнению с группой плацебо, приводила к уменьшению потребности в реваскуляризации (включая ангиопластику, стентирование, атерэктомию) у наблюдавшихся больных ИБС (при приеме препарата – на 4,2% против 7,0% в группе плацебо).
В исследовании CAMELOT [14], проводившимся с апреля 1999 по апрель 2002 г., сравнивали эффекты АК амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла под контролем плацебо у пациентов ИБС с нормальным уровнем АД. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, 24–месячным при участии 1991 пациента с ангиографически верифицированной ИБС (по меньшей мере, с одним визуально определяемым стенозом >20% при коронарной ангиографии) и диастолическим АД менее 100 мм рт.ст. В группу, в которой применялся эналаприл в дозе 20 мг/сут., были включены 673 человека, в группу с применением амлодипина в суточной дозе 10 мг – 663 человека и в группу плацебо – 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота сердечно–со­су­дистых событий при приеме амлодипина по сравнению с плацебо. Сердечно–сосудистые события включали в себя: смерть из–за события, нефатальный инфаркт миокарда, успешно реанимированную остановку сердца, вмешательство по коронарной реваскуляризации, госпитализацию из–за стенокардии, или застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание пе­риферических сосудов. У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (рассматривалось процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт.ст. Ре­зуль­таты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 месяца АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт.ст., а в группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт.ст, соответственно. Сердеч­но–сосудистые события развились у 151 (23,1%) пациента в группе плацебо, у 110 (16,6%) получавших амлодипин и у 136 (20,2%) пациентов, получавших эналаприл. Основной параметр – различие в частоте сердечно–сосудистых осложнений между эналаприлом и амлодипином – оказался статистически незначимым. При ВУЗИ выявлена тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза в группе с применением амлодипина. По сравнению с исходными показателями ВУЗИ показало рост бляшек в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе эналаприла и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина. В группе амлодипина показатель корреляционной связи между снижением АД и прогрессированием атеросклероза составил 0,19 (р=0,07). При приеме амлодипина необходимость в реваскуляризации уменьшилась на 27,4%, снизилась частота госпитализации по поводу стенокардии (на 42,2%) и частота нефатального инфаркта миокарда (на 26%), а также частота инсульта или транзиторная недостаточность мозгового кровообращения (на 50,4%). Сделан вывод: назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты сердечно–сосудистых осложнений. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. ВУЗИ продемонстрировало замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
Таким образом, результаты клинических исследований дают основание рекомендовать амлодипин многим больным с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, периферическим атеросклерозом. Амлодипин обладает доказанной безопасностью и хорошей переносимостью. В полной мере это относится и к амлодипину компании «КРКА» Теноксу, давно и успешно зарекомендовавшему себя на фармацевтическом рынке.



Литература
1. Маколкин ВИ., Подзолков ВИ. Изоптин. Эволюция взглядов от Флекенштейна до наших дней. Тер арх 1998; №10: 79–81.
2. Toyo–Oka T, Nayler WG. Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5: 206–208.
3. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989; 64: 101–201 Am Heart J 1989; 118: 1100–1103. 2 Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Pharmacologic profile of amlodipine. Am J Cardiol 1989; 64: 101–201.
4. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999; 17: 151–183.
5. Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
6. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study. Lancet 1999; 354: 1751–1756.
7. Hansson L., Hedner T., Lund–Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta–blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–365.
8. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366–372.
9. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
10. Black H.R., Elliott W.J., Grandits G. et al. Principal results of the controlled onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073–2082.
11. Pepine C., Handberg E.M., Cooper–deHoff RM. et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial.JAMA 2003; 290: 2805–2816.
12. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
13. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Investigatiors. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
14. Nissen S., Tuzcu E., Libby P., et al. Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно–сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением. Рандомизированное контролируемое исследование CAMELOT. Артериальная гипертензия 2005; № 2: 2–7.