Материалы и методы исследования
В исследование были включены больные АГ 1–2 степени, с длительным (более 5 лет) стажем курения и клинико–инструментальными признаками ХОБЛ 1–2 степени (наличие хронического кашля с необратимым снижением скоростных спирометрических показателей менее 70% от должного уровня). Были обследованы преимущественно мужчины пожилого возраста, страдавшие АГ и ХОБЛ более 5–10 лет. На протяжении многих лет больные выкуривали более 10 сигарет в сутки. В соответствии с индексом курильщика (число выкуриваемых сигарет в день х возраст/20) больные относились к безусловным и злостным курильщикам. Исследование проводилось вне фазы обострения ХОБЛ. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.
У 30 больных АГ с ХОБЛ проведено 4–недельное лечение лизиноприлом (Диротон®) по 10 мг 1 раз в сутки, у 27 больных – эналаприлом по 5–10 мг 2 раза в сутки и у 28 больных – амлодипином (Нормодипин®) по 2,5–5 мг 1 раз в сутки.
Обследованные больные были рандомизированы по возрасту, полу, численному составу, тяжести АГ и ХОБЛ, индексу курильщика. В связи с тем, что лечение больных проводилось в стадии ремиссии ХОБЛ, гормональная, антибактериальная и бронхолитическая терапия не проводились. Обследованные больные недостаточно эффективно лечились по поводу АГ на амбулаторном этапе и перед началом исследования имели исходный уровень артериального давления при ручном измерении более 150/90 мм рт.ст. Антигипертензивные препараты назначались в стационарных условиях и в последующем применялись на амбулаторном этапе. Контроль за лечением осуществлялся с помощью ручного измерения АД, а также суточного мониторирования артериального давления (СМАД) до и после лечения. СМАД проводился с помощью автоматизированных мониторов ABPM–04, Кардиотенз–01 «Медитех» (Венгрия). Оценка функции внешнего дыхания – с помощью автоматизированных спирометров «SPIROVIT SP–1» Шиллер (Швейцария).
Для оценки терапевтических эффектов исследовавшихся препаратов были использованы клинические и инструментальные критерии, представленные в таблице 2.
Статистическая обработка материала проводилась с помощью электронных таблиц «Microsoft Excell» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6.0, StatSoft Inc.. Количественные признаки описывались в виде М±m, достоверность различий определяли с помощью критериев t–Стьюдента, достоверным считали различия при p<0,05. При корреляционном анализе использовался корреляционный критерий r Пирсона для количественных величин.
Результаты исследования
Проведенное исследование показало, что по данным СМАД у обследованных больных лизиноприл через 4 недели лечения достоверно снижал уровень как систолического, так и диастолического АД, гипертонического и временного индексов. По своей выраженности антигипертензивная реакция была сопоставима с таковой при применении эналаприла (табл. 3).
Вместе с тем, частота достижения целевого уровня АД при лечении лизиноприлом была выше, чем при применении эналаприла. При назначении последнего чаще развивалась гипотензия, а также другие побочные эффекты, в частности, кашель и бронхообструкция (табл. 4).
Анализ показателей функции внешнего дыхания показал, что у всех больных АГ и ХОБЛ имеется определенный риск ухудшения легочной вентиляции и усиления кашля на фоне проводимой антигипертензивной терапии. Этот риск был наименьшим при применении лизиноприла и амлодипина и в большей степени – при лечении эналаприлом. В 8% случаев эти осложнения явились причиной отмены антигипертензивного препарата. Лучшая переносимость при применении лизиноприла по сравнению с эналаприлом, вероятно, связана с более плавным и длительным действием препарата, меньшим воздействием на брадикининовый механизм регуляции тонуса сосудов и бронхов. Последнее предположение подтверждается сравнением показателей исследования функции внешнего дыхания (табл. 5). При применении лизиноприла не было отмечено отрицательной динамики показателей МОС25–75 относительно исходного уровня.
Обсуждение
Проведенное исследование показало, что у курящих больных АГ с сопутствующей ХОБЛ для контроля уровня АД могут применяться антигипертензивные препараты различного механизма действия. Антигипертензивное действие исследовавшихся препаратов было, в целом, сопоставимым, однако вероятность развития побочных эффектов, в том числе связанных с ухудшением бронхиальной проходимости, существенно различалась. Наименьший риск ухудшения легочной вентиляции был отмечен при применении амлодипина и лизиноприла. Несмотря на то, что ангиотензинпревращающий фермент синтезируется в легких, данных о негативном влиянии иАПФ на перфузию и вентиляцию легких нет, и ХОБЛ не фигурирует в качестве противопоказания к назначению иАПФ в качестве антигипертензивного средства [4]. Вместе с тем применение этих препаратов у больных с бронхолегочной патологией всегда должно настораживать как врача, так и пациента в связи с возможностью возникновения сухого кашля. При лечении эналаприлом риск отрицательного влияния на бронхиальную проходимость был более высоким и требовал более тщательного контроля за показателями функции внешнего дыхания. В целом при лечении больных АГ и ХОБЛ контроль за функцией внешнего дыхания следует считать необходимым в связи с тем, что «идеального» по безопасности антигипертензивного препарата у этой категории больных, вероятно, нет, а риск усиления кашля, ухудшения бронхиальной проходимости имеется у каждого больного. Механизмы этих осложнений могут быть различными. Так, при применении β–адреноблокаторов обструкция связана с блокадой β–адренорецепторов бронхиального дерева; у иАПФ – с возможным накоплением брадикинина, а при лечении блокторами кальциевых каналов – возможно увеличение бронхиальной секреции и локальной дистонии бронхов.
Считается, что при сопутствующей легочной патологии для лечения АГ более предпочтительным является применение блокаторов кальциевых каналов (БКК), обладающих свойствам расширять не только сосуды, но и в определенной мере бронхи. Однако необходимо отметить, что все исследовавшиеся препараты оказались достаточно эффективными лишь почти у половины больных. В тех случаях, когда не достигались целевые уровни снижения АД, больным применялась комбинированная терапия с другими антигипертензивными средствами. Проведенный анализ показал, что наиболее эффективной оказалась комбинация – сочетание лизиноприла с амлодипином в соответствующих дозировках 10 мг и 2,5–5 мг. На фоне этой комбинации препаратов достаточный антигипертензивный эффект был достигнут в 80% случаев без существенного увеличения побочных эффектов.
При решении вопроса о целесообразности назначения лизиноприла у больных ХОБЛ необходимо учитывать не только выраженный антигипертензивный эффект препарата, но и целый ряд дополнительных преимуществ, связанных с тем, что лизиноприл является активной лекарственной формой, не подлежит печеночному метаболизму, имеет меньший риск взаимодействия с НПВП и не накапливается в жировой ткани [5–7]. Эти преимущества важны для тучных больных, а также больных с патологией печени. В связи с тем, что продолжительность действия лизиноприла превышает 24 часа, препарат эффективно контролирует АД в утренний период – на следующий день после его приема [8]. Наличие метаболической инертности и выраженных органопротективных свойств позволяет применять лизиноприл у больных с сопутствующим метаболическим синдромом, сахарным диабетом, ИБС и сердечной недостаточностью [5]. Особо следует отметить отсутствие необходимости первичной метаболической активации препарата в печени. По этому критерию (за исключением коротко действующего каптоприла) лизиноприл находится вне конкуренции с другими иАПФ, являющимися пролекарствами и требующими печеночной активации.
«Независимость» лизиноприла от печеночного метаболизма значительно расширяет возможности его комбинированного применения с другими кардиоваскулярными препаратами, большинство из которых активируются или разрушаются в печени.
Несомненно, высокоэффективной комбинацией является сочетанное применение лизиноприла с амлодипином, приводящее к усилению терапевтических эффектов, снижению дозировок обоих компонентов и уменьшению риска побочных эффектов [9,10]. На практике возможно комбинированное применение отдельных препаратов лизиноприла и амлодипина, в частности, Диротона® и Нормодипина®, а также их фиксированной комбинации – препарата Экватор®.
Заключение
Применение антигипертензивных препаратов у больных АГ и ХОБЛ должно осуществляться под обязательным контролем функции внешнего дыхания. С учетом меньшей частоты побочных эффектов и лучшей переносимости лечения этой категории больных предпочтительно назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента – лизиноприла и пролонгированного блокатора кальциевых каналов – амлодипина или их комбинации.
Литература
1. Задионченко В.С., Кузьмичева Н.В., Свиридова А.А. Клинико–функциональные особенности артериальной гипертонии при бронхообструктивном синдроме.Тер арх 2000;72(1):51–5.
2. Sin D.D.,Man S.F..Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease.Circulation 2003;107:1514–9.
3. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008;(1–2):2–76.
4. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Особенности лечения артериальной гипертонии при хронических обструктивных заболеваниях легких. //Русский медицинский журнал 2003; (19); т.11: 1048–1051.
5. Кисляк О.А. Ингибитор АПФ лизиноприл в лечении пожилых пациентов с изолированной систолической и систоло–диастолической артериальной гипертензией. //Лечебное дело 2007;(2):2–7.
6. Савенков М.П., Бродская С.А., Иванов С.Н. Антигипертензивный эффект иАПФ при взаимодействии с НПВС и аспирином. Качественная клиническая практика 2002;(3):89–92.
7. Ощепкова Е.В. Возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (Диротон) в лечении больных артериальной гипертонией с сопутствующей патологией печени. Атмосфера.//Кардиология 2007;(3):1–4.
8. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Савенкова А.М. «Утро начинается с рассвета…» и повышения артериального давления. //Русский медицинский журнал. Кардиология 2006;(10);т.14:734–736.
9. Савенков М.П., Иванов С.Н., Соломонова Л.А., Судакова Н.И., Сафонова Т.Е., Прихожан Е.Л. Эффективность амлодипина при моно– и комбинированной артериальной гипертонии. //Русский медицинский журнал. Кардиология 2004;(9);т.12:534–537.
