string(5) "22289"

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) начали широко использоваться немногим более 20 лет назад. Однако за столь короткий срок они успели стать одним из краеугольных камней в лечении артериальной гипертонии (АГ) и произвели подлинную революцию в терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН). На первый взгляд, указанная группа лекарственных средств может показаться весьма гомогенной. Вместе с тем существуют весьма важные различия между препаратами, зачастую определяющие выбор наилучшего лекарства в той или иной клинической ситуации.
Одним из ярких представителей группы ингибиторов АПФ является рамиприл (Дилапрел®). Первые исследования, обобщающие опыт клинического применения рамиприла при АГ и ХСН, были опубликованы в конце 1980–х гг. [8–10,12,30]. В дальнейшем были проведены многочисленные контролируемые исследования, убедительно продемонстрировавшие высокую эффективность данного препарата в терапии указанных выше заболеваний сердечно–сосудистой системы, а также болезней почек различного генеза.
Благодаря существенной доказательной базе в европейских странах рамиприл пользуется большой популярностью. Так, по данным регистра EuroHeart, доля этого препарата в общем числе назначений ингибиторов АПФ превышает 20% [18]. В то же время следует отметить, что российскими терапевтами и кардиологами рамиприл назначается существенно реже, чем другие ингибиторы АПФ. По данным исследования ПИФАГОР [1], в 2002 г. среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ для лечения АГ, рамиприл получали лишь 6% пациентов (для сравнения: доли эналаприла и каптоприла составили соответственно 28 и 21%). В последующие годы ситуация с использованием рамиприла не претерпела существенных изменений. Соответственно, основной целью настоящей публикации является пробуждение интереса отечественных специалистов к рамиприлу (Дилапрелу®). Для этого вниманию читателей будет предложен краткий обзор клинико–фармакологических свойств рамиприла, а также приведены результаты наиболее крупных клинических испытаний, подтвердивших его эффективность.
Фармакокинетика
Рамиприл – длительно действующий липофильный иАПФ, не содержащий сульфгидрильной группы [2,3,5]. Препарат представляет собой пролекарство и требует активации в организме пациента. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Биодоступность рамиприла составляет 50–65%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость. В результате деэстерификации в печени рамиприл быстро превращается в активную форму – рамиприлат (активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает действие рамиприла). Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1–2 ч, рамиприлата – через 2–4 ч. Связывание с белками плазмы рамиприла и рамиприлата составляет соответственно 73 и 56%, а период полувыведения – соответственно 5,1 и 13–17 ч (что делает возможным назначение препарата 1 раз/сут. [7]). Рамиприлат в клетках печени трансформируется в неактивные метаболиты. При нарушении функции печени метаболизм препарата замедляется. Рамиприл выводится с мочой (60–70%, в т.ч. около 2% – в неизмененном виде) и с фекалиями (40%), в т.ч. в виде метаболитов [4].
У людей пожилого возраста отмечено некоторое увеличение максимальной концентрации препарата и показателя «площадь под кривой (AUC)» [22]. При хронической почечной недостаточности (ХПН) увеличивается период полувыведения (может превышать 50 ч), снижается экскреция и, соответственно, возрастает плазменная концентрация препарата (AUC в 3–4 раза) [25]. У больных с ХСН концентрация рамиприлата в крови также может повышаться в 1,5–1,8 раза [11]. Соответственно, при назначении рамиприла таким пациентам требуется соблюдать осторожность. В этих случаях терапию следует начинать с минимальных доз (1,25 или 2,5 мг рамиприла 1 раз/сут.). В дальнейшем суточную дозу препарата увеличивают на 1,25–2,5 мг с интервалом в 1 или 2 нед. до максимально переносимой. Эффективная доза рамиприла у разных пациентов варьирует от 2,5 до 10 мг/сут. [4].
Показания и противопоказания
к применению
Основными показаниями к назначению рамиприла являются АГ, ХСН (в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ)) у больных со стабильной гемодинамикой, а также диабетическая нефропатия и другие хронические диффузные заболевания почек (недиабетическая нефропатия). Кроме того, рамиприл применяется для снижения риска развития сердечно–сосудистых событий (ИМ, инсульт, внезапная коронарная смерть) у больных ИБС высокого риска, включая пациентов, перенесших ИМ, чрезкожную транслюминальную коронарную ангиопластику и/или аорто–коронарное шунтирование (АКШ) (при клинически стабильном состоянии) [4].
Противопоказаниями к применению рамиприла являются гиперчувствительность (как к рамиприлу, так и к другим ингибиторам АПФ), ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ), беременность, кормление грудью и возраст менее 18 лет. Как и иные ингибиторы АПФ, рамиприл не следует назначать при гемодинамически значимом двустороннем стенозе почечных артерий или при стенозе артерии единственной почки.
С осторожностью следует назначать рамиприл при аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, склеродермия и другие системные коллагенозы) и супрессии костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), лицам после трансплантации почки, пациентам со злокачественной АГ, выраженными нарушениями функции печени, хронической обструктивной болезнью легких, а также лицам пожилого возраста и больным, получающим терапию иммунодепрессантами и салуретиками. При назначении рамиприла необходим тщательный контроль гемодинамики (риск ухудшения состояния вследствие выраженной артериальной гипотонии!) у пациентов с недостаточностью коронарного или мозгового кровообращения, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, декомпенсированной ХСН, а также при клапанном стенозе устья аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, митральном стенозе и других патологических состояниях, затрудняющих отток крови из сердца.
Наконец из–за риска развития гиперкалиемии нужно соблюдать осторожность при использовании рамиприла у больных сахарным диабетом (СД) (особенно при диабетической нефропатии), у пациентов с тяжелой ХПН (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл) и гиперкалиемией (уровень калия выше 5,5 ммоль/л), при гипонатриемии или ограничении натрия в диете, проведении процедур экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ, перитонеальный диализ), обезвоживании организма, а также у больных первичным гиперальдостеронизмом [4].
Артериальная гипертония
После приема внутрь антигипертензивное действие рамиприла начинается через 1–2 ч, достигает максимума спустя 4,5–6,5 ч и продолжается 24 ч и более [29]. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3–4 нед. и сохраняется при длительном лечении (в течение 1–2 лет). Эффективность рамиприла в отношении АГ не зависит от пола, возраста и массы тела пациента [4]. Рамиприл, как правило, не вызывает избыточного снижения артериального давления (АД) в начале лечения, а внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД [2,5].
В открытом исследовании CARE (Clinical Altace Real–world Efficacy), проводившемся в условиях обычной клинической практики, оценивалась эффективность монотерапии рамиприлом в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. у 11 100 пациентов с легкой и умеренной АГ. Через 8 нед. лечения у пациентов с комбинированной (систолической и диастолической) АГ было отмечено достоверное снижение АД в среднем со 167/102 до 146/89 мм рт. ст. (p<0,0001). Наибольший эффект был отмечен у пациентов пожилого возраста (эффективность лечения – в 87% случаев), наименьший – у пациентов с изолированной систолической АГ (снижение АД со 167/85 до 149/82 мм рт. ст., p<0,0001, положительный эффект лечения – в 70% случаев). Число побочных явлений в ходе терапии было невысоким (в частности, сухой кашель возникал лишь у 3% пациентов) [17].
Рамиприл способен уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что обусловлено не только снижением АД, но и блокадой системы «ренин–ангиотензин–альдостерон». Так, в исследовании HYCAR (Hypertrophie Cardiaque et Ramipril) 115 больным с АГ и ГЛЖ назначали либо рамиприл (1,25 мг/сут. или 5 мг/сут., n=75), либо плацебо (n=40). Через 6 мес. лечения масса миокарда ЛЖ, оцененная по данным ЭхоКГ, достоверно увеличилась в группе плацебо и значимо уменьшилась в группах пациентов, принимавших рамиприл 1,25 мг/сут. и 5 мг/сут. (соответственно на 13±8 г (p=0,04 против плацебо) и на 20±7 г (p=0,004 против плацебо)) [19]. Аналогичным образом снижение ГЛЖ на 11% в течение 6 мес. терапии рамиприлом в дозе 2,5–5 мг/сут. было продемонстрировано в исследовании RACE (Ramipril Cardioprotective Evaluation) [6].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Рамиприл улучшает выживаемость пациентов с ИМ, осложненным острой левожелудочковой недостаточностью. В исследование AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) были включены 2006 больных, у которых в остром периоде ИМ имелись клинические или рентгенологические признаки СН (влажные хрипы в нижних отделах легких, рентгенологические признаки отека легких, III тон сердца на фоне тахикардии; пациенты с резистентной СН в исследование не включались). Рамиприл (в дозе 2,5–5 мг 2 раза/сут.; n=1014) или плацебо (n=992) назначали на 3–10–й день ИМ; продолжительность терапии составила не менее 6 мес. (в среднем – 15 мес., максимальный срок наблюдения – 48 мес.). В течение первых 30 дней терапии смертность больных, принимавших рамиприл, была на 30% ниже, чем в контрольной группе (р=0,053). За все время наблюдения среди получавших рамиприл наблюдалось достоверное снижение общей смертности (на 27%; p=0,002%) и внезапной сердечной смерти (на 30%; р=0,011), а также недостоверное снижение риска смерти от сердечной недостаточности (на 18%; p=0,237) [27].
Продолжением рассмотренного исследования явилось клиническое испытание AIREX (AIRE Extension study), в ходе которого была прослежена судьба 603 пациентов (302 больных из группы рамиприла и 301 больной из группы плацебо) на протяжении трех лет с момента рандомизации. Общая смертность в указанных группах составила соответственно 83/302 и 117/301, что соответствует снижению относительного риска на 36% в группе лиц, принимавших рамиприл (статистически достоверно) [14].
Хроническая сердечная недостаточность
Масштабные проспективные многоцентровые исследования для оценки выживаемости при ХСН, не связанной с ИМ, до настоящего времени не проводились. Тем не менее в нескольких относительно небольших рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что рамиприл снижает уровень нейрогормональной активации [26], повышает переносимость физических нагрузок [21] и улучшает качество жизни [13]. Кроме того, по данным мета–анализа пяти краткосрочных исследований рамиприл недостоверно снижал риск смерти [21]. Таким образом, рамиприл может назначаться пациентам с ХСН наравне с другими ингибиторами АПФ.
Прогрессирование сосудистого атеросклероза
и риск сердечно–сосудистых событий
Способность рамиприла тормозить пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов была продемонстрирована в исследовании SECURE (The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E). В исследование были включены 732 пациента с высоким кардиоваскулярным риском. Пациентам случайным образом были назначены рамиприл 10 мг/сут. (n=244), рамиприл 2,5 мг/сут. (n=244) или плацебо (n=244) в сочетании с витамином Е в дозе 400 ЕД/сут. и плацебо; средний срок наблюдения составил 4,5 года. Максимальный эффект (т.е. достоверное уменьшение толщины комплекса интима–медиа сосудов) наблюдался у больных, получавших рамиприл в большей дозировке. Таким образом, при длительном применении рамиприл замедлял скорость прогрессирования атеросклеротического процесса [20].
В двух многоцентровых плацебо–контролируемых исследованиях было доказано, что у больных с высоким кардиоваскулярным риском рамиприл оказывает профилактическое действие (т.е. предотвращает развитие сердечно–сосудистых событий), которое не зависит от его гипотензивного эффекта. Так, в обширное проспективное многоцентровое рандомизированное исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) был включен 9541 пациент (6996 мужчин и 2545 женщин) в возрасте 55 лет и старше. Пациенты имели одно из нижеперечисленных заболеваний: перенесенный ИМ, стенокардия напряжения, многососудистое поражение коронарных артерий, чрескожная коронарная реваскуляризация или АКШ в анамнезе, облитерирующий атеросклероз периферических артерий, цереброваскулярная болезнь или СД в сочетании с одним дополнительным фактором риска. Первичными конечными точками считались ИМ, инсульт и смерть от сердечно–сосудистых заболеваний. Предполагалось, что длительность наблюдения за больными составит от 4 до 6 лет. За время исследования первичные конечные точки были зарегистрированы у 651 (14,0%) больного, принимавшего рамиприл, и у 826 (17,8%) пациентов, получавших плацебо (относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал от 0,70 до 0,86; p<0,001). Исследование HOPE было досрочно приостановлено после того, как стало ясно, что в группе больных, леченных рамиприлом, частота сердечно–сосудистых осложнений значительно меньше, чем в контрольной группе [16].
В недавно завершенном исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End–point Trial) сравнивалось воздействие рамиприла (10 мг/сут.), блокатора ангиотензиновых рецепторов телмисартана (80 мг/сут.) и их комбинации на клиническое течение заболевания у пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском. В исследование было включено 25 577 пациентов с ИБС, атеросклерозом периферических артерий, цереброваскулярной болезнью и СД с органными поражениями (8576 больных получали рамиприл, 8542 – телмисартан, 8502 – оба препарата дополнительно к ранее проводимой терапии). Первичной конечной точкой считалась комбинация следующих событий: смерть от сердечно–сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. В ходе исследования (средний срок наблюдения – 56 мес.) первичная конечная точка отмечена у 1412 (16,5%) больных в группе рамиприла и у 1423 (16,7%) больных в группе телмисартана (различия между группами недостоверны). По сравнению с рамиприлом у больных, принимавших телмисартан, реже наблюдались кашель (1,1 против 4,2%; р<0,001) и ангионевротический отек (0,1 против 0,3%; р=0,01), но чаще регистрировалась артериальная гипотония (2,6 против 1,7%; р<0,001). В группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития первичной конечной точки по сравнению с группой рамиприла была хуже переносимость: повышенный риск артериальной гипотонии (4,8 против 1,7%; р<0,001), синкопальных состояний (0,3 против 0,2%; р=0,03) и почечной дисфункции (13,5 против 10,2%; р<0,001) [23].
Диабетическая и недиабетическая нефропатия
Несколько клинических испытаний были посвящены изучению эффективности рамиприла при поражениях почек различного генеза. В исследовании MICRO–HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation), проведенном в рамках исследования НОРЕ, были включены 3577 пациентов с СД (1322 женщины) в возрасте 55 лет и старше (средний возраст – 65,4 года, в том числе 1129 больных с микроальбуминурией (МА)). Первичным исходом считалось развитие диабетической нефропатии у лиц с МА и появление МА у пациентов, не имевших ее на момент включения в исследование. Среди больных с исходной протеинурией у 7% в группе рамиприла и у 8% в группе плацебо развилась диабетическая нефропатия (p=0,027). Отмечена тенденция к более редкому возникновению МА среди пациентов, принимавших рамиприл (снижение относительного риска на 9%; p=0,17). Рамиприл снижал риск развития комбинированной конечной точки (манифестная нефропатия, диализ или лазерная фотокоагуляция) на 16% (p=0,036) [15].
В других клинических испытаниях анализировались эффективность и безопасность рамиприла при поражении почек, не связанном с диабетом. Так, в исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) двойным слепым методом оценивали эффективность рамиприла у 352 больных с хроническими недиабетическими заболеваниями почек и протеинурией более 1 г/сут. Пациенты были разделены на 2 категории – с протеинурией от 1,0 до 2,9 г/сут. (1–я группа; n=166) и с протеинурией более 3 г/сут. (2–я группа; n=117). При лечении иАПФ рамиприлом у больных 2–й группы скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижалась медленнее по сравнению с плацебо (на 0,53 против 0,88 мл/мин./мес.; p=0,03). В течение 1–го месяца приема рамиприла протеинурия значительно уменьшилась (по сравнению с исходным уровнем) и оставалась стабильной на протяжении всего периода исследования, в то время как при назначении плацебо суточная протеинурия существенно не изменялась. Необходимость в пересадке почки, гемодиализе и удвоение уровня сывороточного креатинина в группе рамиприла наблюдались достоверно реже (p=0,02). Следует отметить, что ренопротективное действие рамиприла было тем более выражено, чем больше была исходная протеинурия [24]. После завершения REIN больные с выраженной протеинурией в дальнейшем наблюдались в течение 3 лет, на протяжении которых все они получали рамиприл. Поражение почек прогрессировало до стадии терминальной ХПН у 30% больных, первоначально рандомизированных в группу плацебо, но ни у одного из больных, с начала исследования получавших рамиприл. В 1–й группе (протеинурия менее 3 г/сут.) СКФ снижалась в одинаковой степени у получавших рамиприл и плацебо. Протеинурия увеличилась на 15% у получавших плацебо и уменьшилась на 13% у получавших рамиприл (p=0,003). Нарастание протеинурии и прогрессирование заболевания почек до стадии терминальной ХПН у больных, получавших плацебо, отмечались значительно чаще, чем у больных, получавших рамиприл (относительный риск 2,72, p=0,01). Таким образом, рамиприл уменьшает протеинурию и замедляет прогрессирование недиабетической болезни почек до стадии терминальной ХПН, причем его ренопротективные эффекты более выражены у больных со значительной протеинурией [28].
Заключение
Несомненными достоинствами рамиприла являются его фармакокинетические характеристики (возможность приема 1 раз/сут., отсутствие гипотонии при приеме первой дозы и «синдрома отмены), редкость возникновения нежелательных эффектов, положительное влияние на ремоделирование левого желудочка при АГ, а также доказанное в многочисленных многоцентровых клинических исследованиях положительное влияние на выживаемость пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском [2,3]. Дополнительным преимуществом рамиприла является его нефропротективное действие, проявляющееся как при диабетической нефропатии, так и при поражениях почек иного генеза. Эти особенности позволяют рекомендовать более широкое применение рамиприла (Дилапрела®) при условии строгого соблюдения показаний и противопоказаний к его применению.

Литература
1. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии // Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 47–53.
2. Петров В.И., Недогода С.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Ингибиторы ренин–альдостерон–ангиотензивной системы) // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 1999. № 1; цит. по http://www.volgadmin.ru/vorma/archiv/1/default.htm
3. Преображенский Д.В., Вышинская И.Д. Рамиприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с широким спектром терапевтического действия. Справочник поликлинического врача. 2010. № 2. С. 15–20.
4. Рамиприл (Ramipril): инструкция, применение и формула. http://www.rlsnet.ru/mnn_ index_id_1148.htm
5. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Ратова Л.Г. В фокусе внимания – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: рамиприл при артериальной гипертонии // Системные гипертензии. 2011. № 3. С. 5–10.
6. Agabiti–Rosei E., Ambrosioni E., Dal Palu C. et al. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta–blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation) study // J Hypertens. 1995. Vol. 13. Р. 1325–1334.
7. Ball S.G., Robertson J.I. Clinical pharmacology of ramipril // Am J Cardiol. 1987 Apr 24. Vol. 59(10). Р. 23D–27D.
8. Bauer B., Lorenz H., Zahlten R. An open multicenter study to assess the long–term efficacy, tolerance, and safety of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patients with mild to moderate essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1989. Vol. 13 Suppl. 3. S70–74.
9. Bohm R.O., van Baak M.A., Rahn K.H. Studies on the antihypertensive effect of single doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril (HOE 498) in man // Eur J Clin Pharmacol. 1986. Vol. 30(5). Р. 541–547.
10. Crozier I.G., Ikram H., Nicholls M.G, Jans S. Acute hemodynamic, hormonal and electrolyte effects of ramipril in severe congestive heart failure // Am J Cardiol. 1987 Apr 24. Vol. 59(10). Р. 155D–163D.
11. Frampton J.E., Peters D.H. Ramipril. An updated review of its therapeutic use in essential hypertension and heart failure // Drugs. 1995 Mar. Vol. 49(3). Р. 440–466.
12. Gerckens U., Grube E., Mengden T. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of ramipril in patients with congestive heart failure (NYHA III–IV) // J Cardiovasc Pharmacol. 1989. 13 Suppl 3. S49–51.
13. Gundersen T., Wiklund I., Swedberg K. et al. Effects of 12 weeks of ramipril treatment on the quality of life in patients with moderate congestive heart failure: results of a placebo–controlled trial. Ramipril Study Group // Cardiovasc Drugs Ther. 1995 Aug. Vol. 9(4). Р. 589–594.
14. Hall A.S., Murray G.D., Ball SG. Follow–up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy // Lancet. 1997 May 24. Vol. 349(9064). Р. 1493–1497.
15. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy // Lancet. 2000. Vol. 355. Р. 253–259.
16. HOPE study investigators. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients // N Engl J Med. 2000. Vol. 342. Р. 145–153.
17. Kaplan N.M. The CARE study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients // Clin Ther. 1996. Vol. 18. Р. 658–670.
18. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme––a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment // Eur Heart J. 2003 Mar. Vol. 24(5). Р. 464–474.
19. Lievre M., Gueret P., Gayet C. et al. Regression of left ventricular hypertrophy with ramipril, independently of blood pressure reduction: the HYCAR study // Arch Mal Coeur Vaiss. 1995. Vol. 88 Special issue 2:35–42.
20. Lonn E., Yusuf S., Dzavik V. et al. SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) // Circulation. 2001 Feb 20. Vol. 103(7). Р. 919–925.
21. Lubsen J., Chadha D.R., Yotof Y.T., Swedberg K. Meta–analysis of morbidity and mortality in five exercise capacity trials evaluating ramipril in chronic congestive cardiac failure // Am J Cardiol. 1996 Jun 1. Vol. 77(14). Р. 1191–1196.
22. Meyer B.H., Muller F.O., Badian M. et al. Pharmacokinetics of ramipril in the elderly // Am J Cardiol. 1987 Apr 24. Vol. 59(10). Р. 33D–37D.
23. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N Engl J Med. 2008. Vol. 358. Р. 1547–1559.
24. Ruggenenti P., Perna A., Mosconi L., Pisoni R., Remuzzi G. Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non–diabetic proteinuric chronic nephropathies // Kidney Int. 1998. Vol. 53. Р. 1209–1216.
25. Shionoiri H., Miyakawa T., Yasuda G. et al. Pharmacokinetics of a single dose of ramipril in patients with renal dysfunction: comparison with essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1987. Vol. 10 Suppl 7. S145–147.
26. Sigurdsson A., Amtorp O., Gundersen T. et al. Neurohormonal activation in patients with mild or moderately severe congestive heart failure and effects of ramipril. The Ramipril Trial Study Group // Br Heart J. 1994 Nov. Vol. 72(5). Р. 422–427.
27. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. 1993 Oct 2. Vol. 342(8875). Р. 821–828.
28. The GISEN Group. Randomised placebo–controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non–diabetic nephropathy // Lancet. 1997. Vol. 349. Р. 1857–1863.
29. Thuillez C., Richer C., Giudicelli J.F. Pharmacokinetics, converting enzyme inhibition and peripheral arterial hemodynamics of ramipril in healthy volunteers // Am J Cardiol. 1987 Apr 24. Vol. 59(10). Р. 38D–44D.
30. Villamil A.S., Cairns V., Witte P.U., Bertolasi C.A. A double–blind study to compare the efficacy, tolerance and safety of two doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril with placebo // Am J Cardiol. 1987 Apr 24. Vol. 59(10). Р. 110D–114D.