Следует начинать лечение с монотерапии, прибегая к комбинации препаратов лишь при отсутствии необходимого эффекта. Однако часто врач не назначает максимально эффективную дозу препарата, опасаясь развития побочных эффектов. Многие врачи предпочитают не монотерапию, а сочетание нескольких антиангинальных препаратов, не используя резервы монотерапии, не подбирая эффективной дозы препарата с учетом индивидуальной чувствительности пациента. Не все комбинации антиангинальных препаратов дают суммарный эффект, хотя иногда чередование приема разных препаратов дает лучший клинический результат. При переходе с монотерапии на комбинированную терапию следует применять гемодинамичесике и цитопротективные препараты с разным механизмом действия. В связи с наличием высокоэффективных, но дорогостоящих препаратов необходимо учитывать экономический фактор, т.е. возможность приобретения либо замены дорогого лекарства аналогичным недорогим и эффективным препаратом, особенно у пожилых пациентов.
Изменение метаболизма миокарда при ИБС. Ишемия миокарда представляет собой метаболическое повреждение, характеризующееся нарушением ионного гомеостаза, прогрессирующим снижением содержания высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсических продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные кислородные радикалы, а также ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому повреждению и в конечном итоге – к гибели клетки [1]. Интерес врачей к метаболической защите миокарда (так называемой кардиоцитопротекции) не ослабевает. На протяжении последних нескольких лет получены новые данные о благоприятном влиянии миокардиальных цитопротекторов на течение стабильной стенокардии и качество жизни пациентов.
Механизм действия и фармакологические эффекты триметазидина. Современное лечение ИБС, помимо приема антиангинальных и антиишемических препаратов, должно включать антитромботические, гиполипидемические и метаболические средства.
Препараты метаболического действия, к которым относится триметазидин (ТМЗ), уменьшают ишемию за счет усиления метаболизма глюкозы по сравнению с метаболизмом жирных кислот [2,3]. Механизм действия ТМЗ связан с подавлением бета–окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата – метаболита глюкозы в условиях ишемии, что приводит к сохранению в кардиомиоцитах необходимого уровня аденозинтрифосфата, уменьшению внутриклеточного ацидоза и избыточного накопления ионов кальция.
Особенность ТМЗ (Предизин®) в том, что он, в отличие от других метаболических цитопротекторов, удаляет жирные кислоты из цитоплазмы и стимулирует их «встраивание» в фосфолипиды плазматической мембраны, а это восстанавливает ее барьерные свойства, ионный гомеостаз и электрическую активность. Предполагается, что антиоксидантный эффект ТМЗ связан со снижением уровней маркеров окислительного стресса в системном кровотоке, таких как малонилальдегид и гидропероксиды [4].
Таким образом, защитный эффект ТМЗ (Предизин) при ИБС и хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемического генеза заключается в следующем:
– препарат тормозит бета–окисление длинноцепочечных жирных кислот на уровне 4–го фермента 3–кетоацил–КоА–тиолазы (3–КАТ);
– снижает образование ацетил–КоА и тем самым увеличивает активность пируватдегидрогеназы, восстанавливает сопряжение между гликолизом и окислением пирувата в митохондриях;
– уменьшает внутриклеточный ацидоз, а также снижает содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах;
– восстанавливает градиент иoнов Ca2+ и Na+, увеличивает образование АТФ в митохондриях, улучшает сократительную функцию миокарда;
– улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии, а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям;
– удаляет из цитоплазмы ацил–КоА в результате его «встраивания» в фосфолипиды мембран;
– способен усиливать прекондиционирование, то есть адаптацию к ишемии, которая позволяет улучшить прогноз при инфаркте миокарда (ИМ);
– уменьшает образование свободных радикалов, недоокисленных продуктов обмена.
Фармакокинетика. Миокардиальный цитопротектор триметазидин легко проникает через мембраны, быстро и почти полностью абсорбируется, достигая максимальной концентрации через 5 ч после приема разовой дозы 35 мг. Период полувыведения ТМЗ равен 6,0±1,4 ч. При длительном приеме по 35 мг 2 р./сут. стационарная концентрация в плазме крови достигается в течение 24 ч [5].
Место в терапии ИБС. ТМЗ используется в клинической практике на протяжении нескольких лет. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [6], препараты метаболического действия (ТМЗ) могут быть использованы в качестве дополнения к стандартным средствам (β–адреноблокаторам, антагонистам кальция, нитратам и др.) или в качестве альтернативы им при плохой переносимости.
В настоящее время доказана антиишемическая и антиангинальная эффективность ТМЗ [7–9]. Кокрановский мета–анализ, включающий 23 клинических исследования и 1378 пациентов с ИБС, принимавших ТМЗ, показал значительное снижение еженедельных эпизодов стенокардии, улучшение времени ФН до появления на ЭКГ депрессии сегмента ST на 1 мм и более по сравнению с плацебо [10].
ТМЗ (Предизин) может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности. Существует целый ряд клинических ситуаций, при которых ТМЗ, по–видимому, может быть препаратом выбора: у больных пожилого возраста со стенокардией, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, при сопутствующем сахарном диабете (СД), синдроме слабости синусового узла, непереносимости антиангинальных средств гемодинамического действия, а также при ограничениях или противопоказаниях к их назначению.
Стабильная стенокардия. Показания к назначению ТМЗ (Предизин): ИБС, профилактика приступов стенокардии при длительном лечении.
Комбинированная терапия ТМЗ с другими антиангинальными препаратами. Присоединение ТМЗ в дозе 70 мг в сутки при неэффективности терапии нитратами (изосорбида динитрат 20 мг 3 р./сут.), антагонистами кальция (нифедипин 40 мг/сут., дилтиазем 180 мг/сут.) или β–блокаторами (пропранолол, пиндолол, окспренолол) приводило к положительному антиангинальному эффекту, снижению частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина для сублингвального приема [12,13].
В исследовании, проведенном в ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ [14], больным ИБС со стабильной стенокардией II–III ФК, мужчинам в возрасте 40–60 лет (средний возраст – 52,8±4,8 года) проводили парные тесты с ФН на тредмиле и велоэргометре. Критерием прекращения нагрузки являлось снижение сегмента ST≥1 мм и типичный приступ стенокардии. В двойное слепое плацебо–контролируемое рандомизированное исследование с проведением 2–недельных курсов регулярного приема пропранолола 120 мг/сут., ТМЗ 60 мг/сут. и их комбинации в указанных дозах были включены 20 больных. Прирост длительности пороговой нагрузки при курсовом приеме пропранолола составил 46,3±15,3 с, при курсовом приеме ТМЗ – 22,8±20,0 с, а при комбинации препаратов − 122,7±21,8 с (р=0,02). Авторами показана возможность коррекции недостаточного антиишемического эффекта пропранолола при комбинации его с ТМЗ при разовом и курсовом приеме. В то же время при наличии антиишемического эффекта пропранолола добавление к нему ТМЗ не вызывало дополнительного антиишемического действия. Однако эти данные были получены на небольших группах больных со стенокардией напряжения и нуждаются в подтверждении и уточнении в дальнейших, больших по объему и более длительных исследованиях.
В исследовании TRIMPOL I [15] у 700 мужчин и женщин с положительной ЭКГ–пробой с ФН без значительного эффекта от лечения долго действующими нитратами или антагонистами кальция добавление ТМЗ привело к статистически достоверному снижению частоты приступов стенокардии.
В исследовании TRIMPOL II [11] у 227 больных стенокардией присоединение ТМЗ к лечению метопрололом (100 мг/сут.) через 12 нед. привело к статистически достоверному (на 28,5%) увеличению продолжительности пробы с ФН до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм или до начала возникновения приступа стенокардии на 27,4% (р<0,01).
В Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова применение ТМЗ в дозе 60 мг/сут. в течение 3 мес. [16] у больных со стабильной стенокардией II–III ФК в дополнение к нитратам и β–блокаторам сопровождалось дополнительным антиангинальным и антиишемическим эффектами и достоверным улучшением перфузии миокарда (снижение глубины дефектов на 24,2% и уменьшение площади дефектов перфузии на 20,3% по результатам перфузионной сцинтиграфии миокарда). Кроме того, ТМЗ достоверно уменьшал количество (на 56,8%) и общую продолжительность (на 49,6%) болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного ХМ ЭКГ.
Подобные результаты при использовании ХМ ЭКГ были получены в многоцентровом исследовании ТЕМS [17], где 3–месячная монотерапия ТМЗ уменьшала количество безболевых и болевых эпизодов ишемии миокарда на 67%. ХМ ЭКГ позволяет у многих больных ИБС выявить суточные колебания частоты, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии миокарда. Авторами было показано, в частности, что ТМЗ достоверно снижает число эпизодов ишемии миокарда во время утреннего пика (между 8 и 10 ч утра), когда наиболее высок риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной смерти.
В России было проведено многоцентровое простое слепое рандомизированное плацебо–контролируемое в параллельных группах исследование ТАСТ [18] у 177 больных ИБС со стенокардией II–III ФК, не полностью контролируемой нитратами и β–блокаторами. Целью исследования являлась оценка эффективности ТМЗ в комбинированной терапии с этими препаратами. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм в ходе проб с ФН, время появления стенокардии, прирост продолжительности нагрузочной пробы. Было установлено, что ТМЗ достоверно повышал указанные показатели.
В проспективном рандомизированном открытом контролируемом российском исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ [19] в параллельных группах сопоставлялись клиническая эффективность и влияние на качество жизни у 903 пациентов со стабильной стенокардией (средний возраст – 61 год, 49,5% женщин) добавления к базовой недостаточно эффективной терапии β–адреноблокаторами ТМЗ (35 мг 2 р./сут.) или изосорбида динитрата (20 мг 2 р./сут.). У 65,1% пациентов диагноз ИБС был верифицирован пробой с ФН, у 16,1% − данными коронарографии; 49,6% пациентов ранее перенесли ИМ. Количество приступов стенокардии на момент включения в исследование составляло в среднем 11 в неделю. Сроки лечения − 12 нед. Было показано, что добавление изосорбида динитрата дает более выраженный эффект в первые 4 нед. лечения, однако в дальнейшем эффект ТМЗ нарастает и к 12–й нед. достоверно превосходит эффект изосорбида динитрата в снижении частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине. ТМЗ в достоверно большей степени улучшает качество жизни пациентов, оцененное по специализированному вопроснику the Seattle Angina Questionnaire [20], и достоверно реже вызывает побочные эффекты.
В этом исследовании у пациентов старше 60 лет, страдающих СД или перенесших мозговой инсульт, добавление ТМЗ к β–адреноблокатору обеспечило более выраженный антиангинальный эффект, чем добавление изосорбида динитрата.
ТМЗ у пожилых больных со стенокардией. ТМЗ влияет на метаболические процессы, оптимизирует энергетический механизм клетки при ишемии, защищает миокард больного ИБС от ишемического повреждения. На фоне проведения 2–3–месячного курса лечения ТМЗ в сочетании с основными антиангинальными препаратами у пожилых больных отмечались урежение приступов стенокардии, улучшение показателей функционального состояния миокарда по данным ЭхоКГ: ТМЗ у больных пожилого возраста увеличивал фракцию выброса ЛЖ и индекс нарушения сегментарной сократимости.
В исследовании TRIMER, проведенном в России у 72 пациентов в возрасте 65–80 лет со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, 3–месячное лечение ТМЗ уменьшало частоту приступов стенокардии, увеличивало продолжительность пробы с ФН и снижало частоту появления депрессии сегмента ST на ЭКГ; отмечалась также положительная динамика показателей качества жизни [21].
ТМЗ при физических тренировках больных стенокардией. ТМЗ и физические тренировки благоприятно влияют на сердечно–сосудистую систему: отмечается антиишемический эффект, повышение сократимости миокарда, улучшение функции ЛЖ и эндотелиальной функции. Физические тренировки улучшают перфузию миокарда, повышают синтез оксида азота и уменьшают его инактивацию [22].
В ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ было показано, что добавление ТМЗ к основной терапии у больных ИБС частично потенцирует эффект программы физических тренировок, а при самостоятельном действии (без тренировок) обладает свойством достоверно повышать физическую работоспособность больных (по результатам повторной ВЭМ–пробы), уменьшать ишемию миокарда (по результатам сцинтиграфии миокарда, суточного ХМ ЭКГ), обладает также антиаритмическим эффектом. Препарат может быть рекомендован для реабилитации больных после перенесенного ОИМ в случаях невозможности проведения физических тренировок из–за отсутствия в данном регионе системы реабилитационной помощи после ОИМ, наличия у пациента дефектов опорно–двигательного аппарата, нежелания пациента участвовать в организованных группах [23].
ТМЗ у больных стенокардией в сочетании с СД. ТМЗ активизирует в миокарде метаболизм глюкозы, а также улучшает функцию эндотелия. Преимущественное использование в качестве энергетического субстрата глюкозы вместо свободных жирных кислот, по–видимому, оказывает дополнительный эффект при лечении больных с СД и постишемической кардиомиопатией [24].
В исследовании, проведенном в Институте кардиологии им. А.Л Мясникова МЗ РФ [25], антиангинальный эффект ТМЗ 60 мг/сут. в большей степени проявлялся у больных стенокардией в сочетании с нарушениями углеводного обмена, чем у больных со стенокардией и нормальным углеводным обменом. Эти результаты подтверждают данные, полученные другими авторами [26,27], применявшими для оценки благоприятного эффекта у таких больных позитронную эмиссионную томографию.
В исследовании TRIMPOL I [15] у 50 больных ИБС со стабильной стенокардией и СД при лечении ТМЗ отмечено значительное улучшение переносимости ФН и снижение частоты приступов стенокардии. Было зафиксировано также значительное снижение концентрации эндотелина–1, что подтверждает влияние этого препарата на миокард и сосудистый эндотелий [28].
ТМЗ у больных стенокардией и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Длительное (не менее 1 года) применение ТМЗ (35 мг/сут.) в составе комплексной терапии больных ИБС и ХОБЛ способствовало улучшению показателей сократимости миокарда (увеличение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического объема ЛЖ и размеров предсердий), снижению частоты экстрасистолии [29].
ТМЗ у больных ИБС и ХСН. Некоторые исследования позволяют предполагать, что изменения энергетического метаболизма, такие как высокая скорость окисления жирных кислот, могут способствовать ухудшению функции сердца при сердечной недостаточности [30]. ТМЗ влияет на энергообразование, усиливая производство энергии за счет окисления глюкозы и уменьшения b–окисления жирных кислот (в результате образуется больше АТФ), и является эффективным средством при лечении стабильной стенокардии [31]. Исследования показали, что ТМЗ оказывает кардиопротективные эффекты путем уменьшения окислительного повреждения, ингибирования воспаления и апоптоза и улучшения функции эндотелия и коронарной микроциркуляции [32], поэтому ТМЗ считается перспективным средством для лечения ХСН. Дополнительное применение ТМЗ при лечении пациентов c ХСН может снижать частоту госпитализаций, связанных с заболеванием сердца, выраженность клинических симптомов, улучшать функцию сердца и уменьшать структурное ремоделирование ЛЖ [33].
В исследовании ПРИМА [34] оценивались эффективность и безопасность применения ТМЗ в дозе 35 мг 2 р./сут. в сочетании с общепринятой стандартной терапией у 876 пациентов со стабильной стенокардией II–III ФК в возрасте от 31 до 82 лет, перенесших ИМ не менее чем за 12 мес. до включения. Пациенты были разделены на 2 группы: в группу ТМЗ рандомизирован 751 (79,2%) пациент, в контрольную – 197 (20,8%) пациентов. ХСН диагностирована у 77% больных: в группе ТМЗ – у 76,6%, в контрольной группе − у 80,7%. В группе получавших ТМЗ существенно снизилось общее число больных с ХСН, уменьшилась тяжесть ХСН. По сравнению с контрольной группой произошло статистически достоверное уменьшение таких симптомов ХСН, как повышенная утомляемость, одышка и отеки нижних конечностей. Таким образом, назначение ТМЗ в комплексной терапии ИБС с ХСН является реальной возможностью повышения эффективности лечения больных ИБС и ХСН.
Показано, что ТМЗ может улучшать течение сердечной недостаточности, функциональный статус пациентов и повышать их выживаемость. Происходит это в основном за счет выведения плохо сокращающихся сегментов сердца из состояния гибернации. При этом отмечаются уменьшение размеров сердца и увеличение фракции выброса (ФВ).
В плацебо–контролируемом исследовании, в которое были включены 200 пациентов (средний возраст – 54,7 года) с ишемической кардиомиопатией, сердечной недостаточностью, многососудистым поражением коронарных артерий и дисфункций ЛЖ терапия ТМЗ в дозе 20 мг 3 р./сут. в течение 24 мес. приводила не только к достоверному уменьшению частоты приступов стенокардии (на 87% в группе получавших ТМЗ по сравнению с 47% в группе плацебо), но и к достоверному повышению ФВ и снижению летальности [35].
В другом исследовании [36] у больных с постинфарктным кардиосклерозом, ХСН и ФВ выброса < 40% ТМЗ (60 мг/сут.) применяли в течение 4 лет. Каждые 6 мес. проводились клинические обследования, включая ЭхоКГ и 6–минутный тест ходьбы. Лечение привело к снижению общей смертности (на 56%) по сравнению с теми, кто получал стандартную терапию (p=0,0047), снижению на 47% частоты госпитализаций, обусловленных сердечной недостаточностью (р=0,002). Отмечено достоверное улучшение ФВ (р<0,001). Кроме того, показано улучшение ФК сердечной недостаточности у лиц, получавших ТМЗ (уменьшилось чиcло больных III ФК по NYHA, появились пациенты c I ФК, в то время как в группе стандартной терапии все пациенты за 4–летний период перешли в III–IV ФК) [32].
ТМЗ улучшает сегментарную и общую систолическую функцию ЛЖ и повышает ФВ за счет восстановления функции сегментов с обратимой асинергией [37], уменьшает зоны «оглушенного» и «спящего» миокарда, благоприятно влияет на функцию эндотелия – увеличивается эндотелий–зависимая релаксация сосудов [38].
ТМЗ во время реваскуляризации миокарда. Ингибируя активность фермента 3–кетоацетил–КоА–тиолазы, ТМЗ уменьшает b–окисление жирных кислот и достоверно снижает риск поражения миокарда во время эпизодов ишемии. Предотвращение поражения миокарда во время процедур реваскуляризации (ангиопластика, коронарное стентирование, АКШ) – крайне важная задача, решение которой может способствовать более благоприятному прогнозу у больных ИБС. Назначение перед процедурой реваскуляризации миокарда препаратов цитопротективного действия (ТМЗ) играет важную роль в защите миокарда от повреждений вследствие ишемии и реперфузии. ТМЗ достоверно улучшает клинические показатели и показатели пробы с ФН у больных стенокардией, перенесших реваскуляризацию. Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований подтверждают выраженный антиишемический эффект ТМЗ во время проведения первичной коронарной ангиопластики [39].
Благоприятный эффект ТМЗ у больных ИБС отмечался сразу после проведения ангиопластики. Bonello L. и соавт. [40] провели одноцентровое проспективное рандомизированное исследование, в котором оценивали одноразовый пероральный прием 60 мг ТМЗ до проведения процедуры чрескожного вмешательства (ЧКВ) с целью предупреждения повреждения миокарда. Включались больные со стабильной стенокардией и однососудистым поражением коронарного русла. Больные были разделены на 2 группы: основную – 136 человек, принимавших препарат до ЧКВ, и контрольную – 130 человек, не принимавших перед ЧКВ ТМЗ. Пациенты, имевшие при ЧКВ более чем 1 раздувание баллоном, исключались из исследования. Больным измеряли уровни тропонина I через 6, 12, 18 и 24 ч после ЧКВ. Не было найдено статистически значимых различий в повышении уровня тропонина I в 2 группах после успешной процедуры, однако у больных основной группы уровень тропонина I снижался в период 24 ч наблюдения после ЧКВ значительнее и быстрее. Сделано заключение, что прием ТМЗ перед процедурой ЧКВ значительно реже индуцирует повреждение или ИМ.
В одном из контролируемых рандомизированных исследований [41] интракоронарное введение ТМЗ сопровождалось достоверным увеличением времени до развития ишемического смещения сегмента ST и уменьшением величины этого смещения (при раздувании баллончика) на 40%, т.е. препарат предотвращал поражение миокарда во время ишемии. При хирургическом лечении ИБС ТМЗ предотвращал поражение миокарда во время ишемии и реперфузии [42], а в пред– и послеоперационных периодах при приеме препарата отмечалось улучшение общей и локальной сократимости ЛЖ [43]. Назначение ТМЗ накануне ЧКВ не только позволяет ограничить ишемическо–реперфузионное повреждение в послеоперационном периоде, но и улучшить систолическую функцию ЛЖ, повысить толерантность к нагрузке, а также уменьшить материальные затраты при 3–летнем ведении данной категории пациентов при условии последующего применения препарата [44].
Переносимость, побочные эффекты. ТМЗ хорошо переносится. Он является наиболее безопасным препаратом с доказанной клинической эффективностью среди метаболических цитопротекторов. Из побочных явлений встречаются слабовыраженный дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружение, бессонница. Только в 1,1% случаев требовалась отмена препарата.
Заключение. За последние годы в общей популяции больных ИБС увеличилась пропорция лиц пожилого возраста, отмечается рост распространенности СД и ХСН, увеличилось число больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда. Поэтому при разработке стратегии лечения больных ИБС, наряду с применением препаратов гемодинамического действия, необходимо уделять большое внимание обеспечению клеточной защиты, устранению последствий ишемии и реперфузии.
ТМЗ − пиперазиновое производное, оказывающее кардиопротективный эффект при ишемии миокарда благодаря прямому влиянию на кардиомиоциты. Препарат уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и защищает внутриклеточный гомеостаз от перегрузки кальцием и натрием, а также от действия свободных кислородных радикалов (уменьшение окислительного стресса) [45–47]. Не взаимодействуя непосредственно со свободными радикалами, препарат способен ослаблять негативные действия интенсификации свободнорадикального окисления при ИБС. ТМЗ может предупредить внутрикоронарную агрегацию и адгезию тромбоцитов, вызываемые АДФ, норадреналином и коллагеном; его антиагрегантный эффект, по–видимому, обусловлен способностью ограничивать поступление и накопление ионов кальция в тромбоцитах.
Говоря об эффективности лечения и прогнозе выживаемости больных ИБС, следует отметить важную роль повторных обследований, возможности своевременной госпитализации, диспансерного наблюдения, вторичной профилактики с включением кардиопротективных препаратов, обладающих разнообразными доказанными полезными действиями. Результаты клинических исследований показали, что ТМЗ обладает выраженной антиангинальной эффективностью и хорошей переносимостью в комбинации с другими лекарственными средствами, в том числе при лечении на амбулаторном этапе, улучшает качество жизни пациентов [48]. В 2012 г. опубликовано согласованное мнение комитета экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина в комплексной терапии больных с хроническими формами ИБС [49].
Недавно в России зарегистрирован генерический триметазидин – Предизин® от известной фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия), которая имеет более чем вековой опыт работы на фармацевтическом рынке и завоевала высокий авторитет во всем мире. Появление качественного генерика может увеличить число пациентов, принимающих триметазидин. Выраженность положительного эффекта триметазидина возрастает по мере увеличения продолжительности лечения.

Литература
1. Marzilli M. Clinical benefits of a metabolic approach in the management of coronary patients // Rev Port Cardiol. 2000. Vol. 19. Suppl 5. Р. 25–30.
2. Lopaschuk G.D., Kantor P.F., Dyck J.R.B. Оптимизация метаболизма сердечной мышцы: новый подход к лечению ишемической болезни сердца // Медикография. 1999. Т. 21. № 2. Р. 21–28.
3. Lee L., Horowitz J., Flenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur Heart J. 2004. Vol. 25. Р. 634–641.
4. Белардинелли Р. (Belardinelli R.) Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеваниями сердца // Сердце и метаболизм. 2009. № 23. С. 21–24.
5. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. С. 198–203. 
6. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K. et al.) // Eur Heart J. 2006. Vol. 27. Р. 1341–1381.
7. Marzilli M., Klein W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta–analysis of randomized, double–blind, controlled trials // Coronary Artery Dis. 2003. Vol. 14 (2). Р. 171–179.
8. Лупанов В.П., Васильева Н.Н., Малкина Т.А. и др. Опыт 3–месячного применения предуктала в качестве антиангинального и антиишемического препарата у больных ИБС со стабильной стенокардией // Форум. Ишемическая болезнь сердца. 2002. № 6. С. 11–14.
9. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenro A., Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta–analysis // Cardiology. 2011. Vol. 120 (2). Р. 59–72.
10. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina // Cochrane Database Syst Rev. 2005. Vol. 19 (4). CD003614.
11. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double–blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidin in POLand // Eur Heart J. 2001. Vol. 22 (24). Р. 2267–2274.
12. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos R. et al. Antianginal efficacy of the combination of the trimetazidine − propranolol compared with isosorbide dinitrate − propranolol in patients with stable angina // Clin Drug Invest. 1997. Vol. 13. Р. 8–14.
13. McClellan K.J., Plosker G.L. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions // Drug. 1999. Vol. 58 (1). Р. 143–157.
14. Бутина Е.К., Кокурина Е.В., Дмитриева Н.А., Бочкарева Е.В. Сниженная чувствительность к антиишемическому эффекту пропранолола и возможность ее коррекции у больных стабильной стенокардией // Тер архив. 2002. № 9. С. 16–21.
15. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL 1 // Cardiovasc Drugs Ther. 1999. Vol. 13 (3). Р. 217–222.
16. Орлова Е.М., Миронова И.Ю.. Матвеева М.А., Лупанов В.П. и др. Оценка антиангинального и антиишемического эффекта триметазидина и его влияния на перфузию миокарда у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2004. № 9. С. 23–28.
17. Detry J.M., Leclercq P.J. Trimetazidine European Multicenter Study (TEMS) versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring // Am J Cardiol. 1995. Vol. 76 (6). Р. 8–11.
18. Chazov E.I., Lepakchin V.K., Zharova E.A. et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy – the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo–controlled, multicenter study // Am J Ther. 2005. Vol. 12 (1). Р. 35–42.
19. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д. (от имени участников исследования). Результаты российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: ПрограммА по выявлению пациентов с неэффективной терапией β–адреноблокаторами и сРАвнитеЛьной оценке эффективности добавЛЕния к терапии триметизидина при стабиЛЬной стенокардии // Кардиология. 2007. № 3. С. 4–13.
20. Spertus J., Winder J., Dewhurst T. et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 1995. Vol. 25. Р. 333–341.
21. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Исследование TRIMER (Trimetazidine in Elderly People) // Кардиология. 2002. № 6. С. 24–31.
22. Belardinelli R., Lacalaprice F., Faccenda E., Volpe L. Clinical benefits a metabolic approach in the cardiac rehabilitation of patients with coronary artery disease // Am J Cardiol. 2006. Vol. 98 (suppl). Р. 25–33.
23. Аронов Д.М., Тартаковский Л.Б., Новикова Н.К. и др. Сравнительная оценка влияния физических тренировок и триметазидина на динамику ишемии миокарда и показатели физической работоспособности больных ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. № 4. С. 32–40.
24. Stanley W.C. Rationale for a metabolic approch in diabetic coronary patients // Coron Artery Dis. 2005. Vol. 16 (supp1). Р. 11–15.
25. Федоткина Ю.А., Панченко Е.П. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца и нарушениями углеводного обмена // Кардиология. 2002. № 2. С. 28–33.
26. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine–induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography // Am J Cardiol. 1998. Vol. 82 (5A). Р. 42–49.
27. Петрий В.В., Микова Н.В., Маколкин В.И. Коррекция триметазидином МВ эпизодов преходящей ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2–го типа // Кардиология. 2007. № 7. С. 22–25.
28. Blardi P., de Lalla A., Volpi L. et al. Increase of adenosine plasma levels after oral trimetazidine: a pharmacological preconditioning? // Pharmacol Res. 2002. Vol. 45 (1). Р. 69–72.
29. Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Увайсова К.У. Клинико–патогенетические особенности ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и эффективность терапии триметазидином // Клин. мед. 2008. № 6. С. 38–43.
30. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G. D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ Res. 2000. Vol. 86. Р. 580–588.
31. Marazzi G., Gebara O., Vitale C. et al. Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy // Adv Ther. 2009. Vol. 26 (4). Р. 455–461.
32. Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A. et al. Trimetazidine and reduction in mortality and hospitalization in patients with ischemic dilated cardiomyopathy: a post hoc analysis on the Villa Pini d ́Abruzzo Trimetazidine Trial // J Cardiovasc Pharmacol. 2007. Vol. 50 (5). Р. 585–589.
33. Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al. Дополнительная терапия триметазидином у больных хронической сердечной недостаточностью. Метаанализ // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 8 (2). С. 242–250.
34. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. и др. Влияние терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА // Сердечная недостаточность. 2009. Т. 10. № 1. С. 34–36.
35. El– Kady T., El–Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24–month study // Am J Cardiovasc Drugs. 2005. Vol. 5 (4). Р. 271–278.
36. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy // Rev Port Cardiol. 2000. Vol. 19. Suppl 5. Р. 35–39.
37. Маколкин В.И. Ишемическая дисфункция миокарда и пути ее коррекции // Форум. Ишемическая болезнь сердца. 2000. № 2. С. 2–4.
38. Bertomeu–Gonzalez V., Burgas–Mosquera A., Kaski J.C. Role of trimetazidine in management of ischemic cardiomyopathy // Am J Cardiol. 2006. Vol. 98(suppl). Р. 9–24.
39. Steg P.G. ,Grollier G., Gallay P., et al. on behalf of the LIST Study Group. A randomized double–blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction // Int J Cardiol. 2001. Vol. 77. Р. 263–273.
40. Bonello L., Sbragia P., Amabile N. et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention // Heart. 2007. Vol. 93 (6). Р. 703–707.
41. Kober G., Buck T., Sievert H., Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplastry: effects of trimetazidine // Eur Heart J. 1992. Vol. 13. Р. 1109–1115.
42. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effects of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J Cardiovasc Surg. 1992. Vol. 33. Р. 486–491.
43. Гордеев И.Г., Люсов В.А., Ильина Е.Е. и др. Нарушения сократимости миокарда левого желудочка у больных после коронарного шунтирования и методы ее коррекции // Кардиология. 2007. № 2. С. 22–24.
44. Лопатин Ю.М, Дронова Е.П. Клинико–фармакологическая оценка длительного применения предуктала модифицированного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам // Сердце. 2011. Т. 10. № 1. С. 3–7.
45. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина // Кардиология. 2001. № 3. С. 21–28.
46. Лупанов В.П. Триметазидин МВ у больных с ишемической болезнью сердца (обзор) // Consilium Medicum. 2010. Т. 12. № 1. С. 5–11.
47. Житникова Л.М. Триметазидин в метаболической терапии сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ 2012. № 14. С. 718–723.
48. Шаленкова М.А. Влияние добавления триметазидина на эффективность антиангинальной терапии и качество жизни больных стабильной стенокардией при лечении на амбулаторном этапе // Тер архив. 2012. № 4. С. 38–41.
49. Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. Согласованное мнение экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в комплексной терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца // Кардиосоматика. 2012. Т. 3. № 2. С. 58–60.