Тромбоэмболии (ТЭ) относятся к наиболее серьезным, нередко летальным осложнениям приобретенных пороков сердца. Применение антикоагулянтов, ан­ти­агрегантов и современных хирургических методов ле­че­ния пороков сердца привело к заметному улучшению прогноза при заболеваниях клапанов сердца. Важным ус­ловием эффективной профилактики кардиогенных тромбоэмболических осложнений является периодический анализ риска тромбоэмболических осложнений при отдельных заболеваниях сердца, переоценка соотношения доказательств пользы (снижение частоты тромбоэмболических осложнений) и вреда антикоагулянтной терапии (прежде всего частоты угрожающих жизни кровотечений), полученных в многоцентровых ран­доми­зи­ро­ванных исследованиях, при мета–анализе со­ответ­ствую­щих исследований или путем соглашения экспертов и обновление рекомендаций международных и национальных профессиональных сообществ. Так как в нашей стране нет национальных рекомендаций по ве­де­нию больных пороками сердца, в статье использованы основные положения текущих руководств Европей­ско­го общества кардиологов 2007 года, Американской кардиологический ассоциации 2006 года и последнего, обновленного Ру­ко­водства «American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines» 2008 года.

Ревматические митральные
пороки сердца

Хотя за последние 40 лет число ТЭ, связанных с ревматическими митральными пороками сердца, значительно уменьшилось, как вследствие снижения заболеваемости ревматизмом в развитых странах, так и изменения естественного течения митральных пороков при хирургическом лечении и применении антикоагулянтов, ревматические митральные пороки относятся к заболеваниям с высоким риском ТЭ осложнений и ишемического эмбологенного инсульта. Частота возникновения тромбоэмболических осложнений при ревматических митральных пороках сердца выше, чем при других формах приобретенных пороков сердца. В 50–х годах прошлого века до введения лечения антикоагулянтами частота возникновения системных ТЭ у больных митральным стенозом составляла около 30% [1], в последующем 9–22% [2,3] или 1,5–4,7% в год [4,5]. Риск возникновения ТЭ в течение болезни имеют более 20% больных ревматическим митральным стенозом [6]. Системные, особенно церебральные тромбоэмболии – одна из основных причин смерти больных митральным стенозом [7].

Тромбоэмболии наблюдаются у больных митральными пороками и при синусовом ритме, однако при присоединении фибрилляции предсердий (ФП) частота ТЭ увеличивается в 3–7 раз [4,8]. Чаще ТЭ наблюдаются у больных митральным стенозом или с преобладанием митрального стеноза [8,9].

Риск ТЭ при ревматическом митральном пороке выше у пожилых больных [10–13]. Независимым фактором риска ТЭ при митральных пороках является ранее перенесенный эпизод ТЭ: вероятность повторных эмболий составляет 30–65% [6,14]; более половины повторных эмболий возникает в течение года, чаще всего в первые 6 месяцев после перенесенной ТЭ [14].

Источником системных эмболий при митральных пороках служат тромбы, образующиеся в левом предсердии, чаще в ушке левого предсердия. Тромбы в левом предсердии выявляются при эхокардиографическом исследовании у 6–45% больных митральными пороками сердца [3,15], а во время операции, по данным T. Saito et al., у 86% больных митральным пороком с ФП [16]. Описано два гистопатологических типа тромбов в левом предсердии у больных митральным пороком с ФП: мембранозный тромб и тромб полипоподобной формы (последний образуется при нестабильности мембранозного тромба, включая разрывы поверхности, и приводит к более высокому риску ТЭ при ФП) [16]. Тромбообразование в полости предсердия при митральных пороках обусловлено как местными нарушениями гемодинамики в левом предсердии, так и активацией свертывающей системы крови, тромбоцитов, снижением фибринолитической активности, повышением вязкости крови и дисфункцией эндотелия [17–20]. Тромбоэмболические осложнения могут возникать при митральных пороках в случаях, когда при эхокардиографическом исследовании внутрисердечных тромбов не выявлено, но примерно в 5 раз чаще наблюдаются у больных с тромбами в левом предсердии [15].

В последние годы большое внимание уделяется уточнению эхокардиографических предикторов системных ТЭ при митральных пороках сердца. Существуют многочисленные доказательства ассоциации ТЭ с выявлением спонтанного эхоконтраста или тромбоза в левом предсердии у больных митральным пороком с ФП и при синусовом ритме [15,21–25]. Спонтанный эхоконтраст в предсердии выявляется более чем у трети больных митральным пороком и, в свою очередь, ассоциирован с факторами, которые связаны с низкой скоростью кровотока в левом предсердии – ФП, увеличенным левым предсердием, тяжестью митрального стеноза, отсутствием митральной регургитации, сниженными показателями скорости кровотока в левом предсердии и сократительной функции левого предсердия [15,26]. Дисфункция ушка левого предсердия при митральном стенозе рассматривается в некоторых исследованиях как независимый предиктор ТЭ [26,29].

Влияние кальциноза митрального клапана [8], площади митрального отверстия [3,10,13,27], размеров левого предсердия [8,23,28] на риск ТЭ при митральных пороках оцениваются неоднозначно.

Тромбоз левого предсердия и ТЭ достоверно чаще наблюдаются у больных митральным пороком без митральной регургитации [3,9]. Митральная регургитация высокой степени у больных сочетанным митральным пороком является независимым негативным предиктором по отношению к тромбозу и спонтанному эхоконтрасту в левом предсердии [30], хотя существуют данные, что в случае митральной регургитации с обратным потоком, направленным к заднелатеральной стенке около входа в предсердие, риск тромбоза предсердия повышен [16]. При изолированной митральной недостаточности различной этиологии тромбоз и спонтанный эхоконтраст левого предсердия определяются редко, а частота ТЭ зависит от причин митральной недостаточности [31].

В проспективном исследовании, включавшем 534 больных митральным стенозом, C.W. Chiang et al. [27] выделили следующие факторы риска ТЭ: при синусовом ритме – возраст, наличие тромба в левом предсердии, значительная аортальная регургитация, площадь митрального отверстия; при ФП – ранее перенесенная ТЭ. Риск ТЭ у больных митральным стенозом с ФП снижался при проведении чрескожной баллонной митральной комиссуротомии [27]. Однако современная оценка эффективности ранней чрескожной баллонной митральной комиссуротомии для профилактики ТЭ противоречива [27,32]. Митральная вальвулопластика не снижает риск ТЭ и поэтому не избавляет от необходимости антикоагулянтной терапии.

В связи с различными патогенетическими механизмами, включающими тромбообразование в предсердии при пороках сердца и неклапанной ФП, классические независимые факторы риска ТЭ у больных ФП (артериальная гипертензия, сахарный диабет в анамнезе, дислипидемия) [33] не могут быть перенесены на больных митральными пороками сердца.

Эффективность длительной антикоагулянтной терапии при ревматическом митральном пороке не вызывает сомнений. Существуют многочисленные свидетельства снижения частоты ТЭ в 2–10 раз и летальности от ТЭ при лечении больных митральным пороком Варфарином [4,34–37]. В последние годы эффективность антикоагулянтной терапии с МНО от 2,0 до 3,0 у больных митральным стенозом с ФП, но без предшествующих ТЭ была подтверждена в рандомизированном исследовании NASPEAF (National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation) [38]. По наблюдениям S. Silaruks et al. длительная антикоагулянтная терапия способна привести к исчезновению 62% тромбов, выявленных в левом предсердии при чреспищеводной ЭхоКГ у больных митральным стенозом (МС) [39].

В международных руководствах долгое время не было согласия в отношении интенсивности антикоагулянтной терапии у больных МС с ФП и тактики антикоагулянтной терапии у больных митральным пороком с синусовым ритмом [40–43]. С учетом результатов последних рандомизированных исследований [38,44] и рекомендаций экспертов, представленных в текущих международных рекомендациях [45–48] при определении показаний к антикоагулянтной терапии у больных с митральными и другими клапанными пороками сердца, в первую очередь следует отделить больных с ФП и перенесших тромбоэмболические осложнения от больных с синусовым ритмом. Необходимо руководствоваться правилом назначать постоянную терапию Варфарином с целевым МНО 2,5 (от 2,0 до 3,0) всем больным с одним или комбинацией следующих осложнений – ФП (постоянной или пароксизмальной), ранее перенесенной ТЭ, и/или с тромбом в левом предсердии (уровень доказательности 1А). Больным митральным пороком с синусовым ритмом антикоагулянтная терапия не рекомендуется, если нет отдельных показаний: постоянная антикоагулянтная терапия с целевым МНО 2,5 обязательна, если ранее были тромбоэмболии или выявлен тромб в левом предсердии (уровень доказательности 1А) или может быть дифференцированно рекомендована при увеличении размера левого предсердия (диаметр более 55 мм), спонтанном эхоконтрасте в левом предсердии, нарушении сокращения предсердия и/или снижении функции левого желудочка (уровень ΙΙС).

При митральной регургитации антикоагулянтная терапия с целевым МНО от 2,0 до 3,0 должна проводиться больным с постоянной или пароксизмальной ФП или если есть анамнез системных эмболий либо признаки тромбоза левого предсердия, а также в течение первых трех месяцев после пластики митрального клапана [48].

Неревматические приобретенные пороки клапанов сердца
и пролапс митрального клапана

Пролапс митрального клапана (ПМК) – наиболее частая форма патологии клапанов сердца у взрослых людей, как правило, бессимптомная и протекающая без осложнений. Несмотря на ряд описаний эмбологенных нарушений зрения и случаев ишемического инсульта, не имеющих другого объяснения у больных ПМК [49,50], и частое выявление ПМК и миксоматозной дегенерации клапанов при ЭхоКГ у больных с ишемическими инсультами [51,52], оценка связи ПМК с эмбологенными инсультами остается противоречивой [53–55]. Поэтому оправданы сдержанная оценка риска ТЭ осложнений при ПМК и возражения против рекомендаций ка­кой–ли­бо антитромботической терапии у больных с пролапсом митрального клапана, не осложненным ФП, без эмболий, необъяснимых эпизодов преходящих нарушений мозгового кровообращения или ишемического инсульта, тромбов в левом предсердии или выраженного утолщения створки клапана (5 мм и более) (уровень доказательности 1С) [45]. Больным ПМК, перенесшим преходящее нарушение мозгового кровообращения или при присоединении ФП у больных моложе 65 лет без дополнительных факторов риска общепринято рекомендовать длительную антиагрегантную терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе от 50 до 325 мг в сутки (уровень доказательности 1А). Антикоагулянтная тера­пия Варфа­рином с целевым МНО 2,5 рекомендуется больным ПМК при наличии таких показаний, как перенесенные ТЭ (уровень доказательности 1С), транзиторное нарушение мозгового кровообращение, возникшее несмотря на терапию АСК (уровень доказательности ΙΙС), или присоединение ФП у больных с дополнительными факторами риска ТЭ (возраст старше 65 лет, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность) [45,47]. Больным желательно отказаться от курения и применения пероральных контрацептивов [47].

Растущая распространенность кальцинирующих поражений аортального клапана (в том числе со стенозом устья аорты) и кальциноза митрального кольца, иногда ассоциированного с митральной регургитацией и митральным стенозом, у пожилых больных делает актуальной оценку риска эмболических осложнений при этих заболеваниях. Ряд исследований показал, что кальциноз митрального клапана относится к факторам риска инсульта, однако точной оценки риска ишемического инсульта, связанного с кальцинирующими поражениями клапанов, пока нет [56,59,60]. Сообщалось о выявлении при морфологическом исследовании у умерших от ишемического инсульта тромбов, фиксированных на кальцинированных тканях клапанного кольца [56], однако считается, что чаще у больных с кальцинирующими поражениями клапанов могут возникать микроэмболии кальцинатами [57,58]. Кроме того, риск ТЭ при кальцинозе митрального кольца может быть связан с присоединением ФП, гемодинамическими по­след­ствиями поражения клапана, сопутствующим атероматозом аорты и сонных артерий. Учитывая пожилой возраст большинства больных и увеличение риска геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии с возрастом [61], следует воздерживаться от начала антикоагулянтной терапии при диагностике кальцинирующих поражений клапанов сердца [45]. Больным с кальцинозом митрального кольца, осложненным си­стемными эмболиями, включая ишемический инсульт, рекомендуется лечение дезагрегантами (уровень1В), антикоагулянтная терапия может быть показана в отдельных случаях при доказательстве того, что перенесенная системная эмболия не была обусловлена кальцинатом (уровень доказательности ΙΙС) [45,62]. При изолированном кальцинирующем поражении аортального клапана длительная терапия антикоагулянтами не рекомендуется, кроме случаев, когда возникают другие показания к такой терапии (уровень 2С); если у больных с аортальным пороком был ишемический инсульт, возможно длительное лечение дезагрегантами (уровень 2С) [45,62].

К недостаточно изученным поражениям клапанов сердца, ассоциированным с гиперкоагуляционным состоянием, относятся пороки сердца у больных первичным антифосфолипидным синдромом. Антифосфо­липидный синдром характеризуется высоким риском артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий и формированием умеренного митрального стеноза и неинфицированных тромботических вегетаций на клапанах [63,64]. По наблюдениям Turiel M et al., в 17% случаев ТЭ осложнения у больных антифосфолипидным синдромом были кардиогенными [64]. Тактика ведения больных в этих случаях определяется принципами лечения антифосфолипидного синдрома.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при инфекционном
эндокардите

Тромбоэмболические осложнения, наблюдающиеся у 20–50% больных инфекционным эндокардитом (ИЭ), оказывают значительное влияние на прогноз заболевания и ассоциируются с увеличением смертности [65–72]. ТЭ – самые частые среди ранних осложнений ИЭ, но они могут наблюдаться на любом этапе заболевания, иногда даже через несколько лет после перенесенного ИЭ. Источниками эмболий при ИЭ могут быть: инфицированные вегетации или их фрагменты – наиболее частое сосудистое осложнение ИЭ; ткани клапана при деструкции, а также инфицированные или стерильные тромбы в полостях сердца.

В структуре тромбоэмболических осложнений при ИЭ левых отделов сердца преобладают поражения мозговых сосудов, которые составляют до 52–72% [67,70,71]. При этом клинически чаще диагностируются ишемические инсульты – до 90%, а кровоизлияния со­ставляют 5–20%. Но у умерших от ИЭ частота геморрагических повреждений ЦНС выше: до половины не­вро­логических осложнений носят геморрагический ха­рак­тер (геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, микрогеморрагии – кровоизлияния в ре­зультате разрыва микотической аневризмы артерий или разрыва артерии в месте септического артериита при септической эмболической окклюзии, либо геморрагическое пропитывание в зоне геморрагического инсульта). Нередко наблюдаются случаи сочетанного (ишемического и геморрагического) повреждения головного мозга.

Хотя существуют противоречия в оценке факторов риска тромбоэмболических осложнений при ИЭ, общепризнано, что ТЭ чаще возникают у больных, у которых ранее уже были эмболические эпизоды, и в случаях ИЭ с крупными (более 10 мм) и подвижными вегетациями [71–73]. Вероятность тромбоэмболий снижается после начала антибактериальной терапии [72–74], и соответственно ранняя диагностика ИЭ и быстрое эффективное антибактериальное лечение способствуют уменьшению риска эмболических осложнений. Оценка показаний к хирургическому лечению ИЭ с целью профилактики эмболий противоречива ввиду отсутствия рандомизированных испытаний. Руководство Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ИЭ 2004 года к ситуациям, при которых должно рассматриваться раннее (через 4–10 дней от начала антибактериальной терапии) хирургическое лечение, рекомендует относить: подвижные вегетации более 10 мм до или в первую неделю после начала антибактериального лечения; повторные эмболии, несмотря на лечение антибиотиками; обтурирующие вегетации; увеличение размеров вегетаций, несмотря на лечение антибиотиками [75].

Применение антиагрегантов для профилактики ТЭ осложнений при ИЭ имеет теоретическое обоснование (роль тромбоцитов в увеличении размеров вегетаций) и экспериментальные доказательства – уменьшение размеров клапанных вегетаций и частоты эмболий в почки при применении АСК [76,77]. Однако клиническая оценка терапии АСК противоречива: в первом рандомизированном исследовании АСК при ИЭ, проведенном в 2003 году K. Chan et al. [78], частота ТЭ у больных ИЭ при приеме АСК не уменьшилась, зато увеличилось число геморрагических осложнений. Аналогичные результаты были получены и в последующих исследованиях [79]. Поэтому «до тех пор, пока не будут получены дальнейшие определенные данные, рутинное применение АСК при установленном диагнозе ИЭ не рекомендуется» [80].

В связи с большим числом геморрагических осложнений, описанных при лечении ИЭ с использованием антикоагулянтов еще в 40–50–х годах XX века, в последующем рутинное применение антикоагулянтов при ИЭ было прекращено [81,82]. Оценка частоты возникновения инсультов у больных ИЭ не выявила позитивных эф­фектов от применения антикоагулянтов, тогда как после начала антимикробной терапии частота инсультов снижалась [83]. Специальных рандомизированных исследований пользы применения антикоагулянтов для профилактики ТЭ при ИЭ нет. Учитывая высокий риск ге­моррагических осложнений при ИЭ и отсутствие до­ка­занной пользы, антикоагулянты не назначаются для профилактики эмболических осложнений при ИЭ естественных клапанов или у больных с протезами клапанов, которые не требуют постоянной антикоагулянтной терапии (например, с биопротезами). Если же у больных ИЭ имеются протезы клапанов, которые требуют постоянной антикоагулянтной терапии Варфарином, как правило, такое лечение можно про­дол­жать (уровень доказательности ΙΙС) [45]. Назначение антикоагулянтов больным ИЭ естественных клапанов ограничивается случаями, когда имеются не связанные с ИЭ другие прямые показания для применения антикоагулянтов. Если у больного ИЭ, получающего по лю­бым причинам Варфарин, возникает церебральное сосудистое осложнение, антикоагулянты следует не­мед­ленно отменить, больного переводят на гепаринотерапию. Вернуться к применению Варфарина можно не ранее 2–х недель после возникновения инсульта при согласовании этого назначения с неврологом. Следует избегать применения антикоагулянтов – антагонистов витамина К у больных ИЭ с выявленной персистирующей микотической аневризмой. После завершения антибактериальной терапии ИЭ у больных с протезированными клапанами сердца потенциальная вероятность скрытой микотической аневризмы не считается противопоказанием к применению антикоагулянтов.

Недавно появилась обнадеживающая информация об эффективном применении фибринолитиков при ИЭ. В поисковых системах PubMed и Medline мы нашли описания нескольких случаев успешного лечения ИЭ у детей тканевым активатором плазминогена, при котором крупные вегетации рассасывались через 3–4 дня без тромбоэмболических осложнений [84,85].

Принципы антикоагулянтной терапии у больных с протезированными
клапанами сердца

Наибольший риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений имеется у больных с клапанными протезами, особенно высокий постоянный риск тромбозов наблюдается при протезе механического типа, а также независимо от типа клапана в первые 3 месяца после протезирования [86–88]. После пластических реконструкций клапанов и у больных с биопротезами клапана риск тромбозов и эмболий в отдаленном периоде значимо не повышен.

Поэтому всем больным с механическими протезами клапанов сердца показана постоянная пожизненная антикоагулянтная терапия (уровень доказательности 1С), а при биопротезе – антикоагулянтная терапия в первые три месяца после операции, которая должна быть продолжена в течение 12 месяцев, если в дополнение имеется анамнестическое указание на перенесенную системную эмболию. Постоянную анти­коагулянт­ную терапию должны получать пациенты с биопротезом в любой позиции с ФП или имеющие внутрипредсердные тромбы (МНО 2,0–3,0) [47,48,88].

Рекомендации по применению АСК у больных с протезированными клапанами сердца более противоречивы: Salem DN et al. рекомендуют АСК больным с биопротезами клапанов сердца (уровень 1В) [45], для больных с механическими протезами клапанов добавление АСК к терапии антикоагулянтами непрямого типа возможно в случаях с дополнительными факторами риска тромбо­эмболий (уровень 1В) [45,47,48].

Длительная антитромботическая терапия обычно проводится антикоагулянтами – антагонистами витамина К (хотя в настоящее время есть и другие препараты для перорального приема). Стандартом лечения, рекомендуемым в современных международных руководствах, является Варфарин [45,47,48]. Это наиболее изученный препарат, эффективность которого убедительно доказана многочисленными исследованиями, для которого разработаны методы самоконтроля и коррекции дозы для поддержания необходимого уровня антикоагуляции и лечение которым обходится дешевле по сравнению с другими фармакологическими подходами, даже с учетом необходимости анализов крови и мониторинга дозы при приеме Варфарина. В России широкое применение получил Варфарин Никомед.

Выбор оптимального МНО должен учитывать факторы риска у больного и тромбогенность протеза в соот­ветствии с существующими оценками (табл. 1). Когда нет точных данных по типу протеза, применяется режим для средней тромбогенности. Режим лечения может быть переведен на менее интенсивный уровень, если у больного возникают рецидивирующие кровотечения из недоступного для лечения источника, или, напротив, изменен на более высокий уровень при возникновении тромбоэмболий.

Антикоагулянтная
терапия при беременности

Ведение беременности у женщин, постоянно получающих антикоагулянтную терапию, представляет большую сложность. Беременность сама по себе сопряжена с состоянием повышенной свертываемости крови и увеличением риска тромбозов и тромбоэмболий [89,90]. Однако во время беременности производные кумарина способны проникать сквозь плацентарный барьер и могут привести к тератогенным и геморрагическим осложнениям при развитии плода [88]. Варфариновая эмбриопатия («fetal warfarin syndrome») выявляется у 5–67% выживших новорожденных, чьи матери получали Варфарин между 6 и 12–й неделями гестации. Ха­рак­тер­ными нарушениями при этом синдроме являются но­совая гипоплазия и/или истончение эпифизов. С другой стороны, нарушения в ЦНС плода могут свидетельствовать о внутричерепных геморрагиях, которые могли развиться во время беременности.

В связи с неблагоприятным влиянием на плод применение Варфарина во время беременности считается в целом противопоказанным. У беременных рекомендуется заменять антагонисты витамина К нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином (уровень 1А), за исключением женщин с механическими протезами клапанов, у которых в связи с высоким риском тромбоза клапана при переходе на менее эффективную антикоагулянтную терапию и возникающей угрозой жизни современными международными руководствами допускается продолжение лечения Варфарином в течение второго и третьего триместров беременности до 36–й недели [45,47,48]. В первом триместре беременности лечение Варфарином наиболее опасно для плода, но допустимо у больных с механическими протезами клапанов в дозе ≤5 мг/сут. при полной информированности пациентки [47,48].

При выборе антикоагулянтной терапии у беременных с механическими протезами следует учитывать дополнительные факторы риска тромбоза, в том числе тип протеза, положение протеза и перенесенные тромбоэмболии в анамнезе [45]. В зависимости от степени риска и желания больной, информированной о возможных последствиях, может быть выбрана терапия увеличенной дозой низкомолекулярного гепарина дважды в день на протяжении всей беременности (уровень 1С), увеличенной дозой нефракционированного гепарина (уровень 1С) или один из этих режимов до 13–й недели беременности с последующей заменой Вар­фарином вплоть до отмены перед родами с переводом на низкомолекулярный гепарин или нефракционированный гепарин (уровень1С). Если у женщины с механическим протезом клапана очень высокий риск тромбоэмболий и есть сомнения в эффективности указанных доз гепаринов, рекомендуется вести всю беременность на антагонистах витамина К с переходом на нефракционированный или низкомолекулярный гепарин непосредственно перед родами, после тщательного анализа пользы и вреда от такого подхода (уровень 2С) [45].

Факторы риска у больного:

• ‑протез митрального, трикуспидального клапана или клапана легочной артерии;

• перенесенные тромбоэмболические осложнения;

• фибрилляция предсердий;

• диаметр левого предсердия >50 мм;

• ‑спонтанные эхогенные образования в левом предсердии;

• митральный стеноз любой степени;

• фракция выброса левого желудочка <35%;

• гиперкоагуляция.

Литература
1. Wood P Diseases of the heart and circulation.–1956.–JB Lippincott. Philadelphia, PA
2. Ellis, LB, Harken, DE Arterial embolization in relation to mitral valvuloplasty. // Am Heart J. – 1961.–V.62.–P.611–620.
3. Sanada J, Komaki S, Sannou K et al Significance of atrial fibrillation, left atrial thrombus and severity of stenosis for risk of systemic embolism in patients with mitral stenosis // J Cardiol. – 1999.–V.33(1).–P.1–5.
4. Szekely, P Systemic embolization and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease.// BMJ. – 1964.–V.1.–P.209–212.
5. Deverall PB, Olley PM, Smith DR, Watson DA, Whitaker W. Incidence of embolism before and after mitral valvotomy.// Thorax.–1968.–V.23.–P.530–536.
6. Levine HJ. Which atrial fibrillation patients should be on chronic anticoagulation? //J Cardiovasc Med.–1981.–V.6.–P.483–487.
7. Horstkotte D, Niehues R, Strauer BE. Pathomorphological aspects, aetiology and natural history of acquired mitral valve stenosis.// Eur Heart J.–1991.–V.12(Suppl B).–P.55–60.
8. Coulshed, N, Epstein, EJ, McKendrick, CS, et al Systemic embolism in mitral valve disease. //Br Heart J.–1970.–V.32.–P.26–34.
9. Wada Y, Mizushige K, Ohmori K et al Prevention of cerebral thromboembolism by low–dose anticoagulant therapy in atrial fibrillation with mitral regurgitation.// J Cardiovasc Pharmacol. – 2001.–V.37(4).–P.422–6.
10. Cassella, K, Abelmann, WH, Ellis, LB Patients with mitral stenosis and systemic emboli. //Arch Intern Med.–1964.–V.114.–P.773.
11. Dewar, HA, Weightman, D A study of embolism in mitral valve disease and atrial fibrillation. //Br Heart J.–1983.–V.49.–P.133–140/
12. Hay, WE, Levine, SA Age and atrial fibrillation as independent factors in auricular mural thrombus formation. //Am Heart J.–1942.–V.24.–P.1–4.
13. Kiatchoosakun S, Wongvipaporn C, Silaruks S, Tatsanavivat P Predictive factors of systemic embolism in patients with mitral stenosis in sinus rhythm.// J Med Assoc Thai. – 2008.–V.91(1).–P.44–9.
14. Carter, AB Prognosis of cerebral embolism. //Lancet.–1965.–V.2.–P.514–519.
15. Kranidis A, Koulouris S, Anthopoulos L Clinical implications of left atrial spontaneous echo contrast in mitral valve disease.// J Heart Valve Dis.–1993.–V.2(3).–P.267–72.
16. Saito T, Tamura K, Uchida D et al Histopathological evaluation of left atrial appendage thrombogenesis removed during surgery for atrial fibrillation.// Am Heart J.–2007.–V.153(4).–P.704–11
17. Cayly M, Kanada_i M, Demir M, Acarturk E Mitral annular systolic velocity reflects the left atrial appendage function in mitral stenosis.// Echocardiography.–2006.–V.23(7).–P.546–52.
18. Topaloglu S, Boyaci A, Ayaz S et al Coagulation, fibrinolytic system activation and endothelial dysfunction in patients with mitral stenosis and sinus rhythm.// Angiology. – 2007.–V.58(1).–P.85–91.
19. Atalar E, Ozmen F, Haznedaro¬lu I et al Impaired fibrinolytic capacity in rheumatic mitral stenosis with or without atrial fibrillation and nonrheumatic atrial fibrillation.// Int J Hematol. – 2002.–V.76(2).–P.192–5.
20. Rastegar R, Harnich DJ, Weidemann P, Fuster V, Coller B, Badimon JJ, Chesebro J, Goldman ME. Spontaneous echo contrast videodensity is flow–related and is dependent on the relative concentrations of fibrinogen and red blood cells.// J Am Coll Cardiol.–2003.–V.41.–P.603–610
21. Hwang JJ, Kuan P, Chen JJ et al Significance of left atrial spontaneous echo contrast in rheumatic mitral valve disease as a predictor of systemic arterial embolization: a transesophageal echocardiographic study.// Am Heart J.–1994.–V.127(4 Pt 1).–P.880–5.
22. Drgulescu SI, Petrescu L, Ionac A, Mut B, Oravitan I. Left atrial spontaneous echo contrast as a predictor of systemic arterial embolization in rheumatic mitral valve disease: a transesophageal echocardiographic study.// Rom J Intern Med.–1996.–V.34(1–2).–P.33–41.
23. Kiatchoosakun S, Wongvipaporn C, Silaruks S, Tatsanavivat P Predictive factors of systemic embolism in patients with mitral stenosis in sinus rhythm.// J Med Assoc Thai.–2008.–V.91(1).–P.44–9.
24. Vincelj J, Sokol I, Jaksic O. Prevalence and clinical significance of left atrial spontaneous echo contrast detected by transesophageal echocardiography. //Echocardiography. – 2002.–V.19(4).–P.319–24.
25. Kavlak ES, Kucukoglu H, Yigit Z et al Clinical and echocardiographic risk factors for embolization in the presence of left atrial thrombus.// Echocardiography.–2007.–V.24(5).–P.515–21
26. Goswami KC, Yadav R, Bahl VK. Predictors of left atrial appendage clot: a transesophageal echocardiographic study of left atrial appendage function in patients with severe mitral stenosis.// Indian Heart J.–2004.–V.56(6).–P.628–35.
27. Chiang CW, Lo SK, Ko YS et al Predictors of Systemic Embolism in Patients with Mitral Stenosis: A Prospective Study// Ann Intern Med.–1998.–V.128.–P.885–9.
28. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographic features of patients at risk. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators.// Ann Intern Med. – 1992. – V.116.–P.6–12.
29. Topsakal R, Eryol NK, Ozdo¬ru I et al Color Doppler tissue imaging to evaluate left atrial appendage function in patients with mitral stenosis in sinus rhythm.// Echocardiography. – 2004. – V.21(3).–P.235–40.
30. Movsowitz C, Movsowitz HD, Jacobs LE et al Significant mitral regurgitation is protective against left atrial spontaneous echo contrast and thrombus as assessed by transesophageal echocardiography.// J Am Soc Echocardiogr.–1993.–V.6(2).–P.107–14.
31. Hwang JJ, Shyu KG, Hsu KL et al Significant mitral regurgitation is protective against left atrial spontaneous echo contrast formation, but not against systemic embolism.// Chest. – 1994.–V.106(1).–P.8–12.
32. Nakajima H, Kobayashi J, Bando K et al Consequence of atrial fibrillation and the risk of embolism after percutaneous mitral commissurotomy: the necessity of the maze procedure.// Ann Thorac Surg.–2004.–V.78(3).–P.800–5.
33. The Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation A systematic review // Neurology.–2007.–V.69.–P.546–554
34. Fleming, HA Anticoagulants in rheumatic heart disease.//Lancet.–1971.–V.2.–P.486.
35. Adams GF, Merret JD, Hutchinson WM, Pollock AM. Cerebral embolism and mitral stenosis. Survival with and without anticoagulants.// J Neurosurg Psychiatry.–1974.–V.37.–P.378–383.
36. Roy, D, Marchand, E, Gagne, P, et al Usefulness of anticoagulant therapy in the prevention of embolic complications of atrial fibrillation. //Am Heart J.–1986.–V.112.–P.1039–1043.
37. Fleming HA, Bailay SM. Mitral valve disease, systemic embolism and anticoagulation.// Postgrad Med J.–1971.–V.47.–P.599–604.
38. Perez–Gomez F, Salvador A, Zumalde J et al Effect of antithrombotic therapy in patients with mitral stenosis and atrial fibrillation: a sub–analysis of NASPEAF randomized trial// European Heart Journal.–2006.–V.27(8).–P.960–967.
39. Silaruks S, Thinkhamrop B, Tantikosum W, et al A prognostic model for predicting the disappearance of left atrial thrombi among candidates for percutaneous transvenous mitral commissurotomy.// J Am Coll Cardiol.–2002.–V.39.–P.886–891.
40. Loeliger EA, Poller L, Samama M, Thomson JM, Van den Besselaar AM, Vermylen J, Verstrase M. Questions and answers on prothrombin time standardisation in oral anticoagulant control. //Thromb Haemost.–1985.–V.54.–P.515–517.
41. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL, Halperin JL, Kay GN, Klein WW, Levy S, McNamara RL, Prystowsky EN, Wann LS, Wyse DG. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. //Eur Heart J. – 2001. – V.22. – P.1852–1923.
42. British Society for Haematology, British Committee for Standards in Haematology and Haemostasis and Thrombosis Task Force. Guidelines on oral anticoagulation. 2nd ed.// J Clin Pathol. – 1990.–V.43.–P.685–690.
43. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Go AS, Halperin JL, Mannning WJ. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. //Chest.–2004.–V.126.–P.429S–456S.
44. Pengo V, Barbero F, Biasiolo A, Pegoraro C, Noventa F, Lliceto S. Prevention of thromboembolism in patients with mitral stenosis and associated atrial fibrillation: effectiveness of low intensity (INR target 2) oral anticoagulation treatment. //Thromb Haemost.–2003.–V.89.–P.760–764.
45. Salem DN, O’Gara PT, Madias C, Pauker SG Valvular and structural heart disease: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).// Chest.–2008.–V.133(6 Suppl).–P.593S–629S.
46. Singer DE, Albers GW, Dalen JE et al Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). // Chest. – 2008. – V.133(6 Suppl).–P.546S–592S.
47. ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease)// Journal of the American College of Cardiology.–2006.–V. 48(3).–148 P.
48. Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology // European Heart J. – 2007. – V.2.–P.230–268.
49. Wilson LA, Keeling PW, Malcolm AD, Russel RW, Webb–Peploe MM. Visual complications of mitral leaflet prolapse.// Br Med J.–1977.–V.2.–P.86–8.
50. Barnett, HJ, Jones, MW, Boughner, DR, et al Cerebral ischemic events associated with prolapsing mitral valve.// Arch Neurol.–1976.–V.33.–P.777–782.
51. Фонякин А.В., Гераськина Л.А., Суслина З.А. Эхокардиографические изменения ассоциированные с риском развития эмболических осложнений у больных с ишемическим инсультом // Тер. архив.–2002.–Т.74(11).–С.71–4.
52. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Кардиальная патология при различных патогенетических подтипах ишемического инсульта // Клиническая медицина. – 2002. – №1. – С.25–28.
53. Barnett HJ, Boughner DR, Taylor DW, Cooper PE, Kostuk WJ, Nichol PM. Further evidence relating mitral–valve prolapse tocerebral ischemic events.// N Engl J Med.–1980.–V.302.–P.139–44.
54. Gilon, D, Buonanno, FS, Joffe, MM, et al Lack of evidence of an association between mitral–valve prolapse and stroke in young patients. // N Engl J Med.–1999.–V.341.–P.8–13.
55. Freed, LA, Levy, D, Levine, RA, et al Prevalence and clinical outcome of mitral–valve prolapse. // N Engl J Med.–1999.–V.341.–P.1–7.
56. Kalman, P, Depace, NL, Kotler, MN, et al Mitral annular calcifications and echogenic densities in the left ventricular outflow tract in association with cerebral ischemic events. // Cardiovasc Ultrasonogr.–1982.–V.1.–P.155.
57. Voller H. Antithrombotic therapy in native heart valve disease.// J Heart Valve Dis. – 2004. – V.13(3).–P.325–8
58. Oliveira–Filho J, Massaro AR, Yamamoto F, Bustamante L, Scaff M Stroke as the first manifestation of calcific aortic stenosis.// Cerebrovasc Dis.–2000.–V.10(5).–P.413–6.
59. Kizer JR, Wiebers DO, Whisnant JP et al Mitral Annular Calcification, Aortic Valve Sclerosis, and Incident Stroke in Adults Free of Clinical Cardiovascular Disease // Stroke.–2005.V.36.–P.2533.
60. Benjamin, EJ, Plehn, JF, D’Agostino, RB, et al Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort. //N Engl J Med.–1992.–V.327.–P.374–379.
61. Stein PD. Antithrombotic therapy in valvular heart disease.// Clin Geriatr Med. – 2001. – V.17(1).–P.163–72.
62. Salem DN, Stein PD, Al–Ahmad A, Bussey HI et al Antithrombotic therapy in valvular heart disease—native and prosthetic: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.// Chest.–2004.–V.126(3 Suppl).–P.457S–482S.
63. Noureddine M, Bennis A, Raquim S, Tahiri A, Chraibi N. Cardiovascular abnormalities of the antiphospholipid antibody syndrome//Arch Mal Coeur Vaiss.–2003.–V.96(4).–P.324–31.
64. Turiel M, Muzzupappa S, Gottardi B et al Evaluation of cardiac abnormalities and embolic sources in primary antiphospholipid syndrome by transesophageal echocardiography // Lupus. – 2000. – V.9(6).–P.406–12.
65. Dickerman S., Cabell C., Abrutyn E. et al 8 th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections, Charleston, South Carolina.–2005.–30.
66. Chen C.H., Lo M.C., Hwang K.L. et al. Infective endocarditis with neurologic complications: 10–year experience. // J Microbiol Immunol Infect.–2001.–V.34(2).–P.119–124.
67. Heiro M., Nikoskelainen J., Eugblom E. et al. Neurologic manifestations of infective endocarditis: a 17–year experience in a teaching hospital in Finland. //Arch Intern Med.2000.
68. Mangoni E. D., Adinolfi L. E., Tripodi M. F. et al. Risk factors for “major” embolic events in hospitalized patients with infective endocarditis.// Am Heart J.–2003.–V.146(2).–P.311–316.
69. Mendez M L, Vilacosta I, Sarria C et al Hepatosplenic and Renal Embolisms in Infective Endocarditis // Rev Esp Cardiol.–2004.–V.57.–P.1188 – 1196.
70. Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С., Озерецкий К.С., Куличенко В.П., Буткевич О.М. Тромбоэмболические осложнения при подостром инфекционном эндокардите // Вестник РГМУ. –2005.–№8–С.48–54.
71. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М., 2001.–С.150.
72. Fabri J Jr, Issa VS, Pomerantzeff PM et al Time–related distribution, risk factors and prognostic influence of embolism in patients with left–sided infective endocarditis.// Int J Cardiol.–2006.–V.110(3).–P.334–9.
73. Chipigina N, Vinogradova T, Ozerecki K, Kulichenko V Thromboembolic complications in Infective Endocarditis. World Congress of Cardiology 2006, 2–6 September, Barselona, Spain // Eur.Heart J.–2006.–V.27 Abstract Supplement.–3456.
74. Vilacosta I, Graupner C, San Roman JA et al Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis. //J Am Coll Cardiol.–2002.–V.39(9).–P.1489–95.
75. Guidelines on Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis The Task Force on Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology. //European Heart J. 2004. – V.00.–P1–37.
76. Kupferwasser LI, Yeaman MR, Shapiro SM et al Acetylsalicylic acid reduces vegetation bacterial density, hematogenous bacterial dissemination, and frequency of embolic events in experimental Staphylococcus aureus endocarditis through antiplatelet and antibacterial effects. // Circulation. 1999.–V.99(21).–P.2791–7
77. Kupferwasser LI, Yeaman MR, Nast CC et al Salicylic acid attenuates virulence in endovascular infections by targeting global regulatory pathways in Staphylococcus aureus.// J Clin Invest.–2003.–V.112(2).–P.222–33.
78. Chan KL, Dumesnil JG, Cujec B et al A randomized trial of aspirin on the risk of embolic events in patients with infective endocarditis.// J Am Coll Cardiol.–2003.–V.42(5).–P.775–80.
79. Chan KL, Tam J, Dumesnil JG et al Effect of long–term aspirin use on embolic events in infective endocarditis. // Clin Infect Dis.–2008.–V.46(1).–P.37–41.
80. Baddour L.M., Wilson W.R., Bayer A.S. et al Infective Endocarditis. Diagnosis, antimicrobial therapy and management of complications. A statement for healthcare professionals from Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawaski Disease, Council of Cardiovascular Diseases in Young, Council on Clinical Cardiology, Stroke and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association // Circulation.–2005.–V.111.–394–433.
81. Thill CJ, Meyer OO Experiences with penicillin and dicoumarol in the treatment of subacute bacterial endocarditis. // Am J Med Sci.–1947.–V.213.–P.300.
82. Kanis, JA The use of anticoagulants in bacterial endocarditis.// Postgrad Med J. – 1974. – V.50.–P.312–313.
83. Paschalis C, Pugsley W, John R, et al Rate of cerebral embolic events in relation to antibiotic and anticoagulant therapy in patients with bacterial endocarditis.// Eur Neurol.–1990.–V.30.–P.87–89.
84. Gunes AM, Bostan OM, Baytan B, Semizel E. Treatment of infective endocarditis with recombinant tissue plasminogen activator.// Pediatr Blood Cancer.–2008.–V.50(1).–P.132–4.
85. Levitas A, Zucker N, Zalzstein E et al Successful treatment of infective endocarditis with recombinant tissue plasminogen activator.// J Pediatr.–2003.–V.143(5).–P.649–527.
86. Baudet, EM, Puel, V, McBride, JT, et al Long–term results of valve replacement with the St. Jude Medical prosthesis.// J Thorac Cardiovasc Surg.–1995.–V.109.–P.858–870.
87. Bjork, VO, Henze, A Management of thrombo–embolism after aortic valve replacement with the Bjork–Shiley tilting disc valve: medicamental prevention with dicumarol in comparison with dipyridamole–acetylsalicylic acid; surgical treatment of prosthetic thrombosis. // Scand J Thorac Cardiovasc Surg.–1975.–V.9.–P.183–191.
88. Дземешкевич С.Л., Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // РМЖ.–2001.– №10.– С.427.
89. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).// Chest.–2008.–V.133(6 Suppl).–P.844S–886S.
90. Akhtar RP, Abid AR, Zafar H. Three pregnancies with mechanical heart valve and no follow–up in 10 years. //J Coll Physicians Surg Pak.–2007.–V.17(5).–P.292–3.