string(5) "21835"

1. Простота назначения и удобство для врача и пациента.
2. Простота подбора доз, что увеличивает приверженность к лечению.
3. Потенцирование антигипертензивного эффекта, более значимого, чем при терапии одним препаратом.
4. Возможность уменьшения дозозависимых побочных эффектов за счет снижения дозы одного или двух препаратов.
5. Меньшая, как правило, стоимость лечения, чем при монотерапии.
Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью ряда механизмов:
• биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков с иАПФ или калийсберегающими диуретиками);
• гемодинамического (блокады β–адреноблокаторами рефлекторной тахикардии, мышечной дрожи и вазодилатацией, вызванной антагонистами кальция);
• других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).
Существуют два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами.
Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил [8]:
• Механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и дополняющим.
• Используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности.
• Препараты, составляющие комбинацию, должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры (быть метаболически нейтральными).
• Комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.
Эти положения далее были подтверждены L.H. Opie и F.H. Messerly [9]:
• Комбинация должна обладать большим антигипертензивным действием, нежели составные ее части.
• Побочные эффекты должны быть минимальными по сравнению с препаратами, составляющими комбинацию.
• Дополнительные гемодинамический, метаболический и нейрогуморальный эффекты двух составных веществ должны быть синергичными.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов и отечественных Рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии к так называемым «рациональным комбинациям» относятся следующие:
• тиазидный диуретик + ингибитор АПФ;
• тиазидный диуретик + блокатор рецепторов к ангиотензину II;
• антагонист кальция + ингибитор АПФ;
• антагонист кальция + блокатор рецепторов к ангиотензину II;
• антагонист кальция + тиазидный диуретик;
• β–адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый);
• β–адреноблокатор + диуретик.
В последней комбинации необходимо использовать сочетание современных β–адреноблокаторов (небиволола, бисопролола, метопролола сукцината замедленного высвобождения или карведилола) с гидрохлоротиазидом (в дозе не более 6,25 мг) или индапамидом. Дозы гидрохлоротиазида в сочетании с β–адреноблокатором должны быть невысокими (не более 6,25 мг, в крайнем случае – 12,5 мг), так как именно такие дозы являются метаболически нейтральными (метаболически нейтральным является также индапамид).
В последнее время клиницистов привлекает сочетание иАПФ и антагониста кальция. Показано, что это дает значительно меньше побочных действий, нежели каждый компонент в отдельности. Комбинация иАПФ лизиноприла и антагониста кальция (АК) амлодипина зарегистрирована в России под названием «Экватор®» (Gedeon Richter, Венгрия). Препарат содержит 10 мг лизиноприла (Диро­тона) и 5 мг амлодипила (Нормо­ди­пина). 70–дневное исследование GAMLET [10,11] было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации. В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт.ст.). Средний возраст больных был 48,6±10 лет, рост 170,4±9,4 см, вес тела 80,9±14,8 кг, индекс массы тела (ИМТ) 27,7±3,7 кг/м2, 23,5% больных курили. Крите­риями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно–сосудистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ > 35 кг/м2). Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Больные с АД 180/110 мм рт.ст. или более исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из 14–дневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8–недельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на 3 группы: 1–я группа – 10 мг лизиноприла в сутки, 2–я группа – 5 мг амлодипина в сутки, 3–я группа – комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп получали две таблетки: в 1–й группе – лизиноприл и плацебо, во 2–й – амлодипин и плацебо, в 3–й группе – лизиноприл и амлодипин. Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (<140/90 мм рт.ст.) или снижалось, по крайней мере, на 20/10 мм рт.ст. Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить, что после проведенной терапии как АДсист так и АДдиаст у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось со 155,4 (±10,2)/97,7 (±4,9) до 140,8 (±13,7)/86,3 (±7,1) мм рт.ст.; при этом в группе лизиноприла – со 156,4 (±10,4)/97,3 (±5,7) до 139,8 (±12,9)/87,2 (±7,7) мм рт.ст.; в группе комбинированной терапии – со 156,4 (±9,6)/97,5 (±5,0) до 136,3 (±11,9)/86,0 (±6,6) мм рт.ст. Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выражено (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (–20,1±13,6 и –14,7±13,0 мм рт.ст.). Снижение АДсист в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (–16,8±10,2), однако различия были статистически недостоверны. Разли­чия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р<0,023). Мак­симальный эффект препаратов в отношении АДдиаст не показал статистически достоверных различий между больными всех трех групп. Среди лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). В период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р=0,033) или лизиноприл (75,8% при р=0,008), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р=0,009).
Частота сердечных сокращений (ЧСС) во всех трех группах больных незначительно понизилась за период исследования. У больных, получавших амлодипин, это снижение было следующим: с 80,7 (±9,5) до 77,8 (±10,9), у больных группы лизиноприла – с 80,8 (±7,7) до 78,6 (±11,69), а в группе комбинированной терапии – с 80,0 (±8,7) до 78,0 (±10,69). Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, так как применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, β–адреноблокаторов или ивабрадина), так как указанные величины ЧСС находятся на грани с ЧСС>80 уд./мин, а эта величина является независимым фактором риска развития сердечно–сосудистых заболеваний.
В группе больных, получавших амлодипин 9 человек отметили нежелательные эффекты (вероятно, связанные с терапией), 7 – предъявляли жалобы, не связанные с терапией. В группе лиц, получавших лизиноприл, у 8 были жалобы, связанные с лечением, а у 5 – не связанные с лечением. В группе комбинированной терапии – у 7 отмечались явления, возможно связанные с терапией, а у 7 – не были обусловлены приемом препарата. Однако во всех группах выраженность жалоб не препятствовала продолжению лечения.
Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Весьма существенно, что данное исследование доказало большую эффективность в снижении АДсист по сравнению с монотерапией. Общеизвестно, что АДсист находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели АДдиаст, к тому же эффективность различных препаратов в снижении АДсист менее выражена, чем при снижении АДдиаст. Прак­тические врачи знают, как сложно снизить АДсист ме­нее 140 мм рт.ст., особенно у пациентов старшей возрастной группы.
В отечественном исследовании [12] 42 больных АГ со 2–й степенью повышения АД были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином (Нормодипином) в среднем 8,9±0,6 мг/сут, другая – монотерапию лизиноприлом (Диро­тоном) в средней дозе 17,5±1,4 мг/сут, третья – комбинацию Нормодипина (6,8±0,7 мг/сут) и Диротона (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия Нормодипином и Диротоном привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, показатели эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД) были также были большими у больных, получавших комбинацию Нормодипина и Диротона.
В другом исследовании [13] лечение 40 больных с рефрактерной АГ (ранее получавших не менее 3 препаратов) комбинацией Нормодипина (10 мг) и Диротона (20 мг) привело к снижению АД менее 140/90 мм рт.ст. в 92% случаев. Добавление небольшой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) привело к нормализации АД у всех 100% больных. В исследовании [14] 70 больных ИБС в сочетании с АГ I–II степени повышения АД, были рандомизированы на две группы. Пациенты 1–й группы (средний возраст 80,7±2,7 года) получали препарат «Экватор®» (10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина в одной таблетке) – один раз в сутки. Пациенты 2–й группы получали лизиноприл («Диротон», Гедеон Рихтер) в сочетании с амлодипином («Нор­модипин», Гедеон Рихтер) в эквивалентных дозах. По данным СМАД исходно среднесуточное АДсист у больных 1–й группы составляло 161,3±10,8 мм рт.ст., среднесуточное АДдиаст – 96,5±6,7 мм рт.ст., у больных 2–й группы 154,7±9,4 мм рт.ст. и 95,8±7,1 мм рт.ст. соответственно. Спустя 3 месяца лечения выявлена различная степень снижения АД в обеих группах больных. Так, у больных 1–й группы среднесуточное АДсист составило 123,9±10,3 мм рт.ст., среднесуточное АДдиаст – 71,2±7,6 мм рт.ст., в то время как у больных 2–й группы – 128,9±10,3 мм рт.ст. и 78,1±5,3 мм рт.ст., соответственно. У пациентов обеих групп заметно снизилась вариабельность показателей АД (более выраженная положительная динамика отмечена у больных 1–й группы, р<0,05). У пациентов 1–й группы выявлена более высокая приверженность к лечению: индекс комплаентности увеличился на 48,8% и составил 84%, в то время как у больных 2–й группы этот показатель увеличился на 28,4% и составил 67%. Качество жизни больных в обеих группах улучшилось: снизился уровень реактивной и личностной тревожности, возросли показатели физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья. Следует иметь в виду, что пациенты пожилого и старческого возраста со сниженной интеллектуальной функцией, получавшие фиксированную комбинацию препаратов, не испытывали психологического дискомфорта [15,16].
Высокие качества комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся крупном международном исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension – ACCOMPLISH [17], в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно–сосудистых осложнений у 10 700 больных АГ высокого риска (у 60% пациентов имелся сахарный диабет, у 46% – ИБС, 13% больных имели в анамнезе мозговой инсульт). Средний возраст больных был 68,4±6,9 лет, средний ИМТ составил 31,0±6,3 кг/м2. Медика­ментозный режим был следующим: первые 2 месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40 мг и амлодипин 5 мг), другая – беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлоротиазид – 12,5 мг). Затем в течение 3 месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных – до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Можно было добавлять β– и α–адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики (для достижения целевых величин АД: для большинства пациентов – <140/90 мм рт.ст. и для больных сахарным диабетом или поражением почек <130/80 мм рт.ст.). Исследо­вание было прекращено досрочно через 3 года, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ.
Следует отметить, что в мире есть также два комбинированных препарата, содержащих дигидропиридиновый АК (амлодипин), но не зарегистрированных в России («Lotrel» – амлодипин 2,5/5 мг + беназеприл 10/20 мг и «Lexxel» – фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг).
Привлекательность препарата «Экватор®» состоит еще и в том, что составные элементы подобной комбинации усиливают положительное действие каждой из них и в то же время нивелируют их возможные отрицательные явления.
Все сказанное позволяет утверждать, что назначение комбинации иАПФ + дигидропиридиновый антагонист кальция вполне оправдано при лечении больных с высоким и очень высоким риском. Как известно, к этой категории относятся:
• пациенты с САД ≥180 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 110 мм рт.ст.;
• пациенты с САД > 160 мм рт.ст. при низком ДАД (<70 мм рт.ст.);
• пациенты с сахарным диабетом;
• пациенты с метаболическим синдромом;
• пациенты, имеющие ≥ 3 факторов риска;
• пациенты с поражением органов–мишеней:
– гипертрофией левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ;
– УЗ–признаками утолщения стенки сонной артерии (ТИМ > 0,9 мм) или атеросклеротической бляшкой;
– увеличением жесткости стенки артерии;
– умеренным повышением сывороточного креатинина;
– уменьшением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или клиренса креатинина;
– микроальбуминурией или протеинурией;
• пациенты с ассоциированными клиническими состояниями (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; ин­фаркт миокарда, стенокардия, коронарная ре­васкуляризация, хроническая недостаточность; диабетическая нефропатия, сывороточный креатинин >133 ммоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и >124 ммоль/л (1,4 мг/дл) для женщин; расслаивающаяся аневризма аорты, симптоматическое поражение периферических артерий; отек соска зрительного нерва.
Клиницисты хорошо знают не только о трудностях достижения целевых величин АД, но и о необходимости систематической антигипертезивной терапии у таких больных. «Экватор®» повышает приверженность пациентов к терапии, и это еще одно несомненное достоинство этой комбинации.

Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч.1, с.10–14.
2. The HDFP cooperative group. Persistence of reduction in blood pressure and mortality of participantesin the Hypertension Detection and Folloiw–up Program. JAMA 1988;259:2113.
3. Mascioli S.R., Grimm R.H., Neaton J.D. et al. Characteristics of participants at baseline in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Am.J.Cardiol. 1990; 66: 32–5C.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные Гипертензии. 2010. №3, стр.3–26.
5. Reappraisal of European guidelines on hypertension mqanagement: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009;27:2121–2158.
6. Обновление Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии: анализ Европейского Общества Гипертензии. Артериальная гипертензия, 2010, № 1, с.4–42.
7. Epstein M, Oster JR Practical Management.–Miami, Fla:Battersea.
8. Mancia G.,Grassi. Combination treatment of hypertension. High Blood Pressure.–1994;5:5–7.
9. Opie L.H.,Messerly F.H. Combination Drug Therapy for Hypertension. Lippincot–Raven Publishers. Philedelphia–New York. 1997, Preface, p.XIII.
10. Чаба Фаршанд. «Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии».Гипертония и нефрология // Журн. Венгерского общества гипертонии и нефрологии.– 2005; 21М4, 8 (2): 72–78.
11. Pal D. Роль комбинации амлодипина и лизиноприла фиксированной дозы (лизинорм) в современной терапии гипертонии. On line Gedeon–Richter. 2006.
12. Давидович И.М., Петричко Т.А.//Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации. Терап.архив,2006, № 5, с.1–4.
13. Остроумова О.Д.,Шапошник И.И., Ролик Н.Л. и соавт.//Возможности комбинированной терапия ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция // Качественная клиническая практика, 2004,№ 3,с.1.
14. Вологдина И., Порошина Е., Розов А. и соавт. Комбинированная терапия больных старческого возраста сердца и артериальной гипертензией // Врач, 2009, № 4, с.26–30.
15. Bangalore S, Kamalakkannen G, Panjrath G et al. Fixed–dose combination improves medication compliance: a meta–analysis // J Clin Hypertens/ 2006;8 (suppl A):72.
16. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy // Clin Exp Hypertens. 1999;21:973–985.
17. Weber MA, Bakris GL, Dahlof B et al. Вaseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: A Hypertensive population at high cаrdiovascular risk. Blood Pressure, 2007; 16: 13–19.