Распространенность артериальной гипертонии (АГ) среди населения России в настоящее время достигла катастрофических величин: 39,2% у мужчин и 41,1% у женщин [1]. Практический опыт клиницистов свидетельствует о том, что АГ занимает ведущее место среди факторов риска развития таких тяжелых осложнений, как мозговой инсульт и инфаркт миокарда [1,2,3]. В то же время имеются несомненные доказательства того, что антигипертензивная терапия должна проводиться длительно, по существу, пожизненно, и при условии ее адекватности и контроля за уровнем давления вероятность возникновения осложнений существенно снижается. Однако эффективность проводимой в поликлинических условиях антигипертензивной терапии у значительного числа больных не достигает желаемых результатов [4,5,6,7].
Достаточно большое место среди современных препаратов, эффективно снижающих повышенное артериальное давление практически у лиц любого возраста и пола, занимают антагонисты кальция. Практикующие врачи поликлинического звена здравоохранения чаще всего назначают фелодипин или амлодипин, но в последние годы появился ряд новых препаратов этой группы, в частности, Нифекард–XL (фирма «Lek», Словения). По химической структуре он является производным дигидропиридина и обладает свойствами высокой сосудистой селективности и пролонгированного действия, но представляет собой новую трехфазную форму нифедипина. Эта особенность, обеспечивающая постепенное и постоянное высвобождение активного вещества в кровь в течение суток, делает возможным его назначение больным один раз в день.
В доступной нам литературе встретилась всего одна работа, посвященная применению Нифекарда XL у больных гипертонической болезнью 1–2 степеней [8]. Поэтому, учитывая этот факт, а также недостаточное знакомство врачей с данным препаратом, и было проведено настоящее исследование с целью оценки клинической эффективности и безопасности назначения Нифекарда XL у больных гипертонической болезнью в поликлинических условиях.
Материал и методы
В исследование было включено 30 больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени (классификация ВОЗ/МОГ, 1999) – 11 мужчин и 19 женщин в возрасте от 44 до 65 лет (средний возраст 52,1±4,0лет). Диагноз был поставлен после тщательного клинико–инструментального обследования больных. Длительность заболевания была от 2–х до 12 лет, что в среднем составило 6,7±1,8 лет. 8 больных, помимо гипертонической болезни, страдали стенокардией напряжения 2 ФК. У части больных в качестве сопутствующих заболеваний были: сахарный диабет 2 типа (6 чел.), ожирение II–III степени (4 чел.), хронический обструктивный бронхит вне обострения (6чел.).
Несмотря на то, что 19 больных ранее получали антигипертензивную терапию, последняя была неэффективной, поскольку целевой уровень артериального давления у них не был достигнут. У 11 больных гипертоническая болезнь была диагностирована впервые. После небольшого периода (3–4 дня), в течение которого больные не получали антигипертензивные препараты, им назначался Нифекард XL в дозе 30 мг (1 таблетка) в сутки. При отсутствии значимого гипотензивного эффекта к концу 4–й недели лечения дозу препарата увеличивали вдвое (60 мг/сутки).
Всем больным в динамике (до начала приема препарата и через 12 недель после окончания лечения) проводились физикальный осмотр, клиническое измерение АД методом Короткова, стоя и лежа, определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), регистрация ЭКГ и суточного мониторирования АД (СМАД). У всех наблюдавшихся больных оценивали качество жизни по ряду параметров. Кроме того, исследовали гемограмму, определяли содержание глюкозы, билирубина, холестерина, триглицеридов, креатинина и активность трансаминаз (АсАт и АлАт) в сыворотке крови. Суточное мониторирование АД проводили в стандартном режиме. Интервалы между измерениями АД составляли 15 минут в период бодрствования и 30 минут в период сна. При оценке артериальной гипертонии при СМАД мы основывались на данных, представленных большинством клиницистов [9,10]. За критерии гипертонии принимали следующие параметры: среднесуточные показатели систолического и диастолического АД выше 130 и 80 мм рт.ст., соответственно, в дневное время – выше 140 и 80 мм рт.ст. и в ночное время – выше 120 и 70 мм рт.ст. Анализировали средние значения АД, вариабельность систолического и диастолического АД за сутки, день, ночь, суточный индекс (степень ночного снижения АД). Последний определяли, как соотношение разницы дневного и ночного АД к дневному АД, выраженное в процентах (СНС АД). Кроме того, определяли индекс нагрузки давлением (ИВ АД, в %, за сутки) и индекс площади под кривой (ИПл в мм рт.ст. за сутки). Для характеристики вариабельности АД использовали показатель стандартного отклонения (STD, мм рт.ст.) систолического и диастолического АД за сутки. Исследование качества жизни проводилось с помощью шкал Visual Analogue Scale (VAS) и Disability Scale – DISS [11].
Эффект Нифекарда XL оценивался, как отличный, в случае снижения диастолического давления (ДАД) в положении лежа до 90 мм рт.ст. или ниже; как хороший – при снижении ДАД на 10 мм рт.ст и более; как удовлетворительный, если ДАД не достигало 90 мм рт.ст., однако снижалось на 10 мм рт.ст. и более от исходного уровня. В тех случаях, когда степень снижения ДАД не отвечала указанным выше критериям или оно повышалось, констатировалось отсутствие эффекта.
Статистичекий анализ полученных результатов проводили с помощью метода вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента и непараметрических методов с использованием критерия Х2 (данные представлены в виде М±m; достоверными считали изменения при р<0,05).
Результаты
При назначении Нифекарда XL в суточной дозе 30 мг к концу 2–й недели достигнуть целевого уровня удалось только у 6 из 30 (20,0%) больных. У них артериальное давление снизилось в среднем до цифр 137,3±2,1/ 84,5±1,8 мм рт.ст. и продолжало оставаться в этих же пределах с очень незначительными колебаниями на протяжении всего времени наблюдения. Остальным больным (24 чел.) в связи с отсутствием гипотензивного эффекта дозу препарата пришлось удвоить (60 мг однократно в сутки). Уже через одну–две недели у этих больных (у 20 из 24; 83,3%) существенно снизилось артериальное давление, достигнув целевого уровня, в среднем равного 134,3±1,8/85,1±1,4 мм рт.ст. По сравнению с исходными цифрами (163,3±2,7/100,1±3,1 мм рт.ст.) разница в обоих случаях была статистически достоверной (р<0,001). В целом по группе при монотерапии Нифекардом XL АД нормализовалось у 26 из 30 (86,6%) больных. 4–м больным вследствие отсутствия эффекта был назначен атенолол в суточной дозе 25–50 мг, что сопровождалось в последующем снижением систоло–диастолического давления до целевого уровня.
В таблице 1 представлены определявшиеся нами показатели СМАД до и в конце 12–ти недельного курса лечения Нифекардом XL. Из нее видно, что в результате лечения АД среднее за сутки, как систолическое, так и диастолическое, стало достоверно ниже по сравнению с исходными показателями. Исходно уровень среднего за сутки АД в целом по группе составил 147,2±1,4/88,6±1,4 мм рт.ст. После лечения этот показатель уменьшился и составил 132,2±1,6/79,4±1,1 мм рт.ст. (р<0,001). Снижение среднесуточных показателей АД сопровождалось также уменьшением индекса нагрузки давления (ИВ). До лечения этот показатель был равен 73,4±3,2/58,1±3,4 мм рт.ст., а в конце лечения нагрузка давлением снизилась приблизительно в 2 раза и составила 35,2±3,1/22,5±2,4 мм рт.ст. (р<0,001). Показатели индекса площади под кривой АД за сутки исходно составили 336,1±24,6/157,2±14,2 ммрт.ст./час, после лечения – 104,1±15,8/40,2±6,9 мм рт.ст./час (р<0,001).
При анализе влияния лечения Нифекардом XL на показатели АД у больных с различными вариантами суточного ритма АД, наблюдалось улучшение характеристик суточного профиля АД преимущественно в группе с его нарушением. Исходно больных с СНС АД>10% было 17 человек (1–я группа). Средняя в группе СНС АД составила 14,3±1,2/20,4±1,3%. Среднесуточные цифры АД в этой группе были 145,1±2,2/88,2±2,3 мм рт.ст. У 13 больных СНС АД была ниже 10%, в среднем 2,4±1,0/ 4,6±3,3% (2–я группа). Уровень среднего за сутки АД составил в этой группе 145,1±1,4/88,4±1,6 мм рт.ст. В первой и второй группах гипотензивный эффект Нифекарда XL был одинаковым и составил 15,9±2,8/10,2±2,7 мм рт.ст. и 14,8±1,9/10,3±1,6 мм рт.ст., соответственно. Во второй группе с исходно низким или измененным перепадом давления день–ночь использование препарата способствовало улучшению показателей суточного ритма АД: у 8 больных из этой группы СНС АД при повторном исследовании в конце лечения превысила 10%–й рубеж. В среднем в этой группе отмечалось увеличение СНС АД на 4,4±1,3/5,1±0,9% (р<0,001). В первой группе с большим перепадом давления СНС АД, напротив, уменьшилась на 4,42,0% для систолического АД (р<0,05) и на 5,0±2,1% – для диастолического АД (различие недостоверно).
Существенным в действии Нифекарда XL следует считать отсутствие повышения вариабельности давления. Динамика ее показателей за сутки, в дневное и ночное время, представлена в таблице 1, из которой видно, что имеет место достоверное снижение вариабельности систолического давления. В то же время прием препарата не оказывал достоверного влияния на вариабельность диастолического давления.
Оценивая клиническую эффективность гипотензивного действия любого препарата, следует учитывать его влияние на частоту сердечных сокращений. Весьма желательно, чтобы снижение АД не сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений, которое рассматривается клиницистами в качестве самостоятельного фактора риска сердечно–сосудистой смертности, в том числе у больных с АГ [12]. В нашем исследовании полученный гипотензивный эффект при лечении Нифекардом XL у 12 больных вызвал незначительное учащение частоты сердечных сокращений, которая достоверно увеличилась в среднем на 3,4±0,9 ударов в минуту, что составило 5,1% от исходных показателей, и сохранялась в течение всего периода приема препарата. Отсутствие выраженного увеличения частоты сердечных сокращений было расценено нами в качестве важного положительного свойства Нифекарда XL, как одного из представителей группы антагонистов кальция, применяющихся при лечении артериальной гипертонии.
При оценке качества жизни (КЖ) у наблюдавшихся нами больных в процессе терапии были получены следующие результаты. Перед началом терапии индекс КЖ по шкале VAS составил 6,7±0,3 балла, после окончания наблюдения он практически не изменился (6,78±0,4 балла). Показатели КЖ, определявшиеся по шкале DISS, также достоверно не изменились, хотя имели тенденцию к улучшению. Наилучшим перед началом лечения был показатель «общественная жизнь», равный в среднем 1,5±0,2 балла, хотя к концу 3–х месячной терапии он уменьшился до 1,14±0,05 балла (разница недостоверна). Наиболее низко (3,4±0,2 балла) по этой шкале перед началом лечения больных оценивали свою «семейную жизнь». В дальнейшем этот показатель улучшился, но незначительно и в конце лечения составил 3,1±0,2 балла. Показатель «работа» исходно составлял 2,5±0,4 балла, а к окончанию наблюдения составил 1,86±0,4 балла, что было достоверно ниже (р<0,01) исходного значения (табл. 2).
В показателях биохимического анализа крови, формулы крови достоверных изменений не отмечалось. Нейтральный в метаболическом плане Нифекард XL в течение 12 недель не оказывал негативного влияния на уровень концентрации глюкозы, липидов, а также на функцию почек и печени.
Обсуждение
Антагонисты кальция, особенно нифедипины пролонгированного и значительного пролонгированного действия, широко применяются для лечения больных с артериальной гипертонией во всех странах, включая Россию, ибо доказаны их высокая антигипертензивная эффективность и способность существенно снижать риск развития сердечно–сосудистых осложнений, нередко приводящих к инвалидизации или смерти больных [13,14,15,16,17,18].
Проведенное нами исследование показало, что Нифекард XL оказывает выраженное гипотензивное действие при монотерапии, особенно в дозе 60 мг в сутки. Факт нормализации артериального давления у подавляющего числа больных гипертонической болезнью был подтвержден и при его суточной регистрации. Кроме того, СМАД показало, что с помощью Нифекарда XL возможно эффективно контролировать давление на протяжении суток. Весьма существенным качеством данного препарата следует признать отсутствие неблагоприятного воздействия на физиологические колебания АД. При приеме препарата суточный ритм АД не нарушался, у больных сохранялся достаточно выраженный период давления день–ночь. Терапия в течение 12 недель не сопровождалась повышением вариабельности АД. Отмеченное нами достоверное снижение вариабельности систолического давления было, вероятно, вызвано, с одной стороны, гипотензивным эффектом препарата, с другой – непосредственным влиянием его на изменчивость АД.
Использование СМАД привело клиницистов к предположению о том, что повреждающее влияние на состояние органов–мишеней оказывает как само повышенное давление, так и высокая вариабельность (19,20). Роль последней в развитии поражения органов–мишеней в последние годы тщательно изучается, но имеются достаточные основания рассматривать ее, как независимый фактор риска такого поражения [19,21]. В связи с этим данные о снижении повышенной вариабельности систолического давления под влиянием Нифекарда XL, полученные нами, можно расценивать как позитивные.
Таким образом, анализируя эффект действия Нифекарда XL, на основании полученных нами результатов СМАД, можно сделать вывод, что препарат по многим параметрам соответствует требованиям, предъявляемым к антигипертензивным средствам [13,22,23].
К числу положительных качеств Нифекарда XL следует отнести отсутствие неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмен, что дает основание врачам назначать его больным артериальной гипертонией, страдающим одновременно сахарным диабетом и/или имеющим дислипидемию. Назначение препарата не оказывало токсического действия на функцию печени и почек, о чем судили на основании определения активности сывороточных ферментов и содержания креатинина в крови. В этой связи не исключается возможность назначения препарата больным с артериальной гипертонией и нетяжелыми поражениями печени и почек.
К сожалению, Нифекард XL оказался не лишенным побочных реакций, свойственных представителям этой группы лекарственных средств. Причиной возникновения головной боли, пастозности голеней считается дилатация артериол, как основной механизм действия, характерный для антагонистов кальция. Пастозность голеней можно объяснить возникновением повышенного гидростатического давления в капиллярах, связанного с преимущественным расширением прекапиллярных артерий по сравнению с посткапиллярными венулами. Врач, зная возможность появления этих побочных реакций, должен обязательно предупреждать больных о возможности их возникновения при назначении препарата.
Следовательно, Нифекард XL, являющийся одним из представителей антагонистов кальция и относящийся ко второму поколению дигидропиридиновой группы длительно пролонгированного действия, можно рекомендовать для более широкого использования во внебольничных лечебных учреждениях при лечении больных артериальной гипертонией.
Выводы
1. Монотерапия Нифекардом XL сопровождалась снижением артериального давления до целевого уровня у подавляющего большинства больных, страдающих этой патологией.
2. Лечение Нифекардом XL не ухудшало суточный ритм АД, не повышало вариабельности последнего, резко вызывало тахикардию.
3. Побочные реакции при назначении данного препарата отмечались у небольшого числа больных, были слабовыраженными и не требовали его отмены.
4. Выраженный антигипертензивный эффект и хорошая переносимость Нифекарда XL позволяют рекомендовать его для более широкого использования в поликлинических условиях для лечения больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени с различными факторами риска сердечно–сосудистой патологии.
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2001; 2: 3–7
2. Оганов Р.Г. Проблема артериальной гипертонии среди населения. Кардиология, 1994; 3: 80–83
3. Бритов А.Н. Современные проблемы профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Кардиология, 1996; 3: 18–22
4. Нестеров Ю.И.,Гольдберг Г.А.,Козубовская Р.Р. и др. Сравнительная характеристика качества диспансерного наблюдения за пациентами с артериальной гипертонией. Клиническая медицина, 1999; 6: 23–25
5. Михайлов В.Г.,Луговкина Т.К.,Невзорова В.П. и др. Назначение лекарственных средств при артериальной гипертонии в амбулаторной практике. Клиническая медицина, 2000; 2: 46–49
6. Наумова Е.А., Шварц Ю.Г. Российский кардиологический журнал, 2000; 2:
7. Юренев А.П.,Патрушева И.Ф.,Смирнова М.Д., Куннова Л.М. Особенности лечения больных артериальной гипертонией в Москве. Терапевтический архив, 2001; 9: 31–34
8. Мухин Н.А.,Фомина И.Г.,Люсов В.А.,Козловская Л.В. и др. Новая форма нифедипина (Нифекард XL ) в лечении артеральной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия. 2003, 3: 1–4
9. Горбунов В.М. 24–часовое автоматическое мониторирование артериального давления (рекомендации для врачей). Кардиология, 1997; 6: 96–104
10. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение (под редакцией В.С. Моисеева). М., 1999
11. Tanum L., Malt V. A pharmacologic treatment of functional gastrointenstinal disoder. Scandin. Journ. Gastroenterol., 1996; 31: 318–325
12. Gillman V., Rfnnel W., Belanger A., d’Agostino R. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension. Amer. Heart Journ., 1993; 125: 1148–1154
13. Кобалава Ж.Д. Лечение мягкой и умеренной гипертонии фелодипином: многоцентровое исследование фелодипина–ЕR в России. Клиническая фармакология и терапия, Кардиология, 1999; 7: 9–12
14. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность при использовании антагонистов кальция пролонгированного действия: новые данные доказательной медицины. Клиническая фармакология и терапия, 2001; 10(3): 75–80
15. Светлый Л.И., Клочкова С.П. Сравнительная клинико–фармакологическая характеристика нифедипина, нифедипина–ретард и адалат–SL у больных артериальной гипертонией. Клиническая фармакология и терапия. 2002, 11(3): 47–51
16. DeQuattro V., Li D., Lu Z. et al. Improved early morning blood pressure control with nifedipine GITS versus enalapril (once a day) despite equivalence in reduction of proteinuria in eldery hypertensive. Canad. Journ. Physiol. Pharmacol., 1994; 72: Suppl. 1: 13
17. Brown M., Palmer C., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, 2000; 356: 366–372
18. Motro M., Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression in hypertensive patients compared with diuretics. Hyprtension, 2001; 37: 1410–1412
19. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24 hour pressure variability. Journ. Hypertensions, 1993; 11: 1133–1137
20. Mesedith P., Perloff D., Mancia G., Piccering T. Blood pressure variability and its implications for antihypertensive therapy. Blood Press., 1995; 4: 5–11
21. Koching W. Efficacy and tolerability of felodipine and amlodopine in the treatment of mild to moderate hypertension (a randomized double–blind multicentre trial). Drug Investig., 1993; 4: 200–205
22. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная эффективность основных групп гипотензивных средств у больных артериальной гипертонией. Кардиология, 1999; 7: 23–30
23. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.Р. Лечение артериальной гипертонии. М., 1999
