Кардиоресинхронизирующая терапия
Отсутствие эффекта оптимальной медикаментозной терапии и альтернативных вариантов поддержания стабильности состояния пациентов привело к тому, что в 1980-х гг. начался поиск нефармакологических методов лечения прогрессирующей СН. На тот момент было известно, что при блокаде левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) отмечались диссинхрония миокарда, аномальное движение межжелудочковой перегородки, которые приводили к снижению систолической функции левого желудочка (ЛЖ) [3]. Вместе с тем расширение комплекса QRS на ЭКГ свидетельствовало об увеличении диастолического давления в ЛЖ. Нарушение внутрижелудочковой проводимости, приводящее к разобщенности движения папиллярных мышц, усугубляло недостаточность митрального клапана. В дальнейшем все это приводило к патологическому ремоделированию миокарда и снижению систолической функции ЛЖ. В связи с этим задержка внутрижелудочковой проводимости у больных с хронической СН стала предиктором увеличения смертности [4].
В начале 1990-х гг. начались работы по имплантации пациентам с тяжелой формой СН и БЛНПГ кардиостимуляторов, стимулирующих все камеры сердца для восстановления физиологической последовательности проведения импульса. Примечательно, что при этом функциональный класс (ФК) по NYHA улучшался с IV до II [5]. В небольших исследованиях бивентрикулярная стимуляция резко улучшила гемодинамику у пациентов с тяжелой СН и выраженным расширением QRS. Предполагалось, что это улучшение связано с увеличением времени наполнения ЛЖ, уменьшением дискинезии перегородки и уменьшением митральной недостаточности.
В дальнейшем стали появляться работы по имплантации бивентрикулярных кардиостимуляторов в качестве устройств для восстановления синхронного сокращения левого и правого желудочков. Дополнительная стимуляция ЛЖ первоначально проводилась путем подшивания электродов к эпикарду, но в конечном итоге было показано, что имплантация электрода через коронарный синус не менее эффективна и безопасна. В настоящее время этот метод является стандартным [6]. Впервые клиническая эффективность и безопасность КРТ были доказаны у 67 пациентов с тяжелой формой СН (III ФК по NYHA). В это исследование включили пациентов, у которых, по данным ЭКГ, длительность QRS составляла >150 мс. В результате проведения КРТ отмечалось улучшение качества жизни, показателей 6-минутной пробы и пикового потребления кислорода [7]. Эти очень обнадеживающие результаты привели к первому крупному проспективному двойному слепому исследованию КРТ у пациентов с СН средней и тяжелой степени тяжести (III или IV ФК по NYHA с фракцией выброса (ФВ) ≤35%) и удлиненным интервалом QRS (≥130 мс). Исследование было представлено данными 2 групп пациентов с проводимой КРТ, однако аппараты пациентов 2-й группы не были запрограммированы на кардиостимуляцию. У пациентов 2-й группы были оценены следующие показатели до и после имплантации аппаратов КРТ: длительность и дальность ходьбы на беговой дорожке, ФК по NYHA, качество жизни, уровень максимального потребления кислорода [8]. Это исследование привело к регистрации первого устройства для КРТ в США и заложило основу для дальнейшего изучения возможности его применения в качестве дополнительной терапии при рефрактерной СН.
Развитие КРТ как самостоятельной терапии
Лечение систолической дисфункции ЛЖ быстро завоевало интерес, начали изучаться новые устройства для КРТ, такие как имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД). В исследовании MADIT II было показано, что ИКД снижает смертность у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и тяжелой СН [9]. Было проведено исследование MIRACLE ICD, призванное проверить безопасность комбинированной терапии ИКД и КРТ у пациентов с рефрактерной СН [10]. КРТ улучшала качество жизни, физическую работоспособность и функциональное состояние пациентов без жизнеугрожающих нарушений ритма. Тем не менее только в исследовании COMPANION было показано, что комбинация ИКД и КРТ снижает смертность от всех причин, связанных с прогрессированием СН, по сравнению с медикаментозной терапией у пациентов с тяжелой СН [11]. Эти данные сыграли важную роль в применении КРТ у пациентов с тяжелой СН. Однако результаты исследования CARE-HF показали, что КРТ в совокупности с оптимальной медикаментозной терапией, но без ИКД, достоверно снижала риски прогрессирования и смертности по сравнению с медикаментозной терапией (снижение риска смерти на 36%). Кроме того, исследование показало экономическую эффективность использования КРТ для лечения тяжелой СН [12].
Все вышеупомянутые исследования привели к разработке критериев для имплантации КРТ: III/IV ФК по NYHA, длительность QRS ≥120 мс и ФВЛЖ ≤35% при назначенной оптимальной медикаментозной терапии [13].
Основным показателем эффективности КРТ у больных с рефрактерной к медикаментозной терапии СН является быстрое и стойкое улучшение гемодинамики. Оцениваются такие факторы, как стабилизация системного артериального давления, центрального венозного давления, давления в легочной артерии, а также давления в легочных венах.
Несмотря на применение КРТ, смертность у пациентов с IV ФК по NYHA остается исключительно высокой (25% и 38% через 1 год и 2 года соответственно) [14]. Однако, по данным исследований, у больных без инотропной поддержки отмечается снижение ФК СН и смертности после начала применения КРТ [15]. У данной группы больных, вне зависимости от наличия ИКД, описано достоверное уменьшение частоты госпитализаций, связанных с декомпенсацией СН, по сравнению с частотой госпитализаций пациентов, использующих для лечения только медикаментозную терапию [16].
Систематический обзор 14 рандомизированных исследований с участием в общей сложности 4420 пациентов с ФВЛЖ ≤35% и длительностью QRS ≥120 мс, которые относились к III/IV ФК по NYHA и получали оптимальную медикаментозную терапию, показал, что КРТ увеличила ФВЛЖ на 3%, было отмечено обратное ремоделирование ЛЖ, улучшилось качество жизни и работоспособность, почти у 60% пациентов было улучшение по крайней мере на один ФК по NYHA. Частота госпитализации по поводу декомпенсации СН снизилась на 37%, а смертность — на 22% [17].
Эти данные ясно показывают, что КРТ имеет важное значение для пациентов с СН III–IV ФК по NYHA.
КРТ при легкой и умеренной СН
В первой части исследования MIRACLE ICD II рассматривалась роль КРТ у пациентов с II ФК по NYHA. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить влияние КРТ на прогрессирование заболевания и физическое состояние у пациентов с легкой формой СН. В конечном счете было показано, что КРТ не влияет на физическую работоспособность, но значительно улучшает ФВЛЖ, уменьшает систолический и диастолический объемы ЛЖ (маркеры обратного ремоделирования) и снижает ФК СН по NYHA [18]. Вторая часть работы показала похожие результаты (значительное увеличение ФВЛЖ и уменьшение объема желудочков), только у 8% пациентов наблюдалось прогрессирование симптомов СН [19]. Результаты этих исследований привели к крупномасштабному исследованию REVERSE, в которое вошли пациенты с СН I ФК (17,5%) или II ФК (82,5%) по NYHA. В среднем через 24 мес. лечения уменьшалась дилатация ЛЖ и повышалась ФВЛЖ, снижалось число госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Было показано, что даже у больных, не имеющих симптомов, КРТ создает условия для обратного ремоделирования, улучшает функцию ЛЖ и прогноз [20].
MADIT-CRT было первым исследованием, в котором оценивали риск смерти или прогрессирования легкой степени СН в более тяжелую. В него вошли 1820 пациентов, имеющих СН I–II ФК по NYHA, выраженную дисфункцию ЛЖ на фоне оптимальной медикаментозной терапии, с длительностью QRS ≥130 мс. Больным 1-й группы (n=1089) проводилась КРТ с функцией ИКД, больным 2-й группы (n=731) — КРТ без ИКД. При сравнении данных пациентов этих 2 групп было показано, что при КРТ с функцией ИКД декомпенсация СН развивается достоверно реже (разница в частоте смертельных исходов — 34%, частоте декомпенсации СН — 41%). По данным ЭхоКГ ФВЛЖ в сравниваемых группах увеличивалась на 11% и 3% соответственно. Однако число больных с I ФК по NYHA было слишком маленьким, чтобы получить достоверные данные о преимуществе КРТ. Таким образом, показания к проведению КРТ ограничены пациентами с симптоматической СН [21]. Это не решало вопроса, какой тип аппарата имплантировать пациенту, страдающему СН I–II ФК по NYHA с БЛНПГ.
В дальнейшем это привело к расширению критериев применения КРТ у пациентов с БЛНПГ и СН I–II ФК по NYHA [22]. По результатам клинического исследования RAFT, КРТ с ИКД в сочетании с медикаментозной терапией позволили снизить смертность при лечении пациентов с СН II ФК по NYHA на 29% по сравнению с пациентами, получавшими только медикаментозную терапию [23].
QRS при КРТ
Расширение QRS на ЭКГ используется в качестве маркера диссинхронии ЛЖ и является одним из основных показаний для КРТ. Однако в исследовании с участием пациентов с кардиомиопатией тканевая допплерография показала, что диссинхрония присутствовала более чем у 60% пациентов с QRS <120 мс [24]. В небольших одноцентровых проспективных исследованиях показана положительная роль (улучшение симптомов и обратное ремоделирование ЛЖ) КРТ у пациентов с узким интервалом QRS [25].
Исследование J.F. Beshai et al. [26] было первым многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием, предназначенным для оценки роли КРТ у пациентов с умеренной степенью СН и узким QRS <120 мс. Пациенты, включенные в это исследование, имели III ФК по NYHA и ФВЛЖ ≤35%. По данным исследования, КРТ достоверно не улучшала уровень потребления кислорода у пациентов с умеренной и тяжелой степенью СН и узким QRS.
Исследование ECHO-CRT также подтвердило неэффективность КРТ у пациентов с узким комплексом QRS <130 мс.
Было показано, что у пациентов с БЛНПГ эффект КРТ лучше, чем у пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса (БПНПГ). Отмечается уменьшение симптомов СН, улучшение качества жизни, снижение риска желудочковых тахиаритмий. В свою очередь, БПНПГ стала предиктором худших результатов и худшего ответа на КРТ [27].
Влияние КРТ на митральную регургитацию
Митральная недостаточность (МН) может присутствовать у 90% людей с СН [28]. Причинами первичной МН могут явиться: миксоматозная дегенерация, ревматическая болезнь сердца, эндокардит, фиброэластическая дегенерация и, в редких случаях, системные заболевания. Функциональная же МН при СН обычно возникает из-за неправильной геометрии ЛЖ, которая вызывает дисбаланс в работе митрального клапана [29]. Результаты нескольких исследований показывают, что КРТ обладает потенциалом снижения функциональной МН у пациентов с СН. Уменьшение МН связано с изменением геометрии ЛЖ, вследствие чего восстанавливается нормальная функция папиллярных мышц [30].
G. Boriani et al. показали уменьшение степени МН при применении КРТ [31]. D. Verhaert et al. выявили, что в течение нескольких дней после начала КРТ отмечается достоверное уменьшение МН. Данные изменения были наиболее выражены у больных с умеренной и тяжелой степенью МН. Авторы связывают такое улучшение с обратным ремоделированием ЛЖ, что в свою очередь сопровождалось увеличением выживаемости [32].
Влияние КРТ на кардиомиоциты
Вместе с клиническими и гемодинамическими эффектами КРТ, естественно, влияет и на клетки миокарда. Несколько исследований показали достоверное улучшение метаболизма миокарда при КРТ. Ukkonen et al. показали, что успешное применение КРТ характеризуется усилением окислительного метаболизма межжелудочковой перегородки относительно боковой стенки, что отражается в увеличении ее работы [33]. Кроме того, было показано, что КРТ восстанавливает баланс между синтезом коллагена I типа и его деградацией, а, как известно, увеличение выработки коллагена — маркер усиления фиброза, что является предиктором неблагоприятного прогноза. Понимание процесса обратного ремоделирования может определять тактику выбора терапии пациентов с СН. Кроме того, у пациентов с хронической СН на фоне КРТ были описаны изменения в экспрессии генов миокарда, заключающиеся в повышении регуляции β1-адренорецепторов, миозина-6 и саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, которые наводят на мысль, что КРТ вызывает обратное ремоделирование на молекулярном уровне [34].
Идеальный кандидат для КРТ
В настоящее время в рекомендациях подчеркивается длительность QRS, которая служит главным критерием для КРТ [35]. Bleeker et al. проспективно включили пациентов с БЛНПГ, широким QRS и ФВЛЖ ≤35% и оценили заднебоковую рубцовую ткань с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением [36]. Они обнаружили, что у пациентов с рубцовыми изменениями заднебоковой области результаты КРТ достоверно хуже. Кроме того, метаанализ также показал, что среди мужчин с длительностью QRS 130–149 мс имплантация КРТ была малоэффективной [37]. Таким образом, отбор пациентов для имплантации КРТ должен быть дополнен другими методами исследования. Принимая во внимание другие исходные параметры, необходимо всесторонне оценить индивидуальный ответ на КРТ до имплантации, с тем чтобы снизить частоту отсутствия ответа и улучшить результаты лечения.
Одним из основных инструментальных методов оценки эффективности КРТ является ЭхоКГ [38]. Goldenberg et al. предложили оценку эффективности КРТ по ЭхоКГ в исследовании MADIT-CRT и выявили факторы, отрицательно влияющие на обратное ремоделирование: мужской пол, ишемическая болезнь сердца, длительность QRS <150 мс, отсутствие БЛНПГ, конечный диастолический объем ЛЖ <125 мл/м2 и исходный объем левого предсердия ≥40 мл/м2 [39]. Однако не было получено достоверного снижения риска развития СН или смерти.
Показано, что ИБС, тяжелая МН и конечный диастолический размер ЛЖ ≥75 мм являются независимыми предикторами отсутствия ответа на КРТ [40]. Положительный результат у таких пациентов был достигнут лишь в 27% случаев. Однако в это исследование были включены пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП) (рекомендация II класса по КРТ) [35].
B. Sassone et al. [41] показали, что у пациентов с БЛНПГ и длительностью QRS ≥178 мс на исходной ЭКГ наблюдался более выраженный эхокардиографический ответ на КРТ.
Одним из возможных предикторов эффективности КРТ является оптимальная медикаментозная терапия, которая играет значительную роль в стабилизации прогрессирования заболевания и улучшении прогноза. Согласно долгосрочному регистру СН Европейского кардиологического общества, включающему пациентов, в лечении которых применяется КРТ, целевые дозы медикаментозной терапии, рекомендованные руководящими документами, были использованы менее чем у трети пациентов [42]. Оптимальная медикаментозная терапия должна сопровождаться постепенным увеличением дозы препаратов, что в значительной степени могло бы обеспечить дальнейшее улучшение результатов КРТ.
Индивидуальные подходы к КРТ
Несмотря на принятые критерии, количество пациентов с низкой эффективностью КРТ по-прежнему остается очень высоким и составляет около 30%. По данным исследований, определен ряд факторов для улучшения результативности КРТ. Одним из основных условий является непрерывность осуществления бивентрикулярной стимуляции. Более 92% стимулов должно быть направлено на получение оптимального функционального ответа, что достоверно снижает смертность. На этот показатель могут негативно повлиять ФП, желудочковая экстрасистолия, неадекватно запрограммированная длительность атриовентрикулярной (АВ) задержки [43]. Для нивелирования данных факторов применяют абляцию АВ-узла при ФП или антиаритмические препараты для подавления преждевременных желудочковых сокращений.
Оптимальное положение электрода для стимуляции ЛЖ часто ассоциируется с более выраженным ответом на КРТ. В большинстве случаев заднебоковая стенка ЛЖ является областью замедленного проведения импульсов у пациентов с СН с полной БЛНПГ [44]. Но у некоторых пациентов такие зоны могут находиться в других областях ЛЖ. Таким образом, имплантация электрода ЛЖ в области наиболее замедленного проведения или сокращения ЛЖ может улучшить эффективность КРТ. Позиционирование электрода ЛЖ в апикальном положении может дать худшие долгосрочные результаты [45]. Попытка трансвенозной имплантации ЛЖ-электрода в 8% случаев оказывается неудачной из-за отсутствия целевой вены или недоступности коронарного синуса [46]. Тогда альтернативой может стать открытый хирургический доступ.
Исследования показывают, что оптимальное программирование АВ-задержки и межжелудочковой задержки с предварительной активацией ЛЖ может значительно увеличить эффективность КРТ [47]. Современные устройства для КРТ допускают большие вариации в конфигурации электрокардиостимуляции, например АВ и межжелудочковой задержки. «Золотым стандартом» оценки АВ / межжелудочковой задержки является ЭхоКГ [48].
КРТ как «мост» к трансплантации сердца
Трансплантация сердца остается «золотым стандартом» лечения пациентов с терминальной стадией СН, но смертность в листе ожидания становится все более серьезной проблемой из-за нехватки донорских органов. Метаанализ [49] показал, что КРТ у реципиентов сердца, находящихся на инотропной поддержке, может позволить отойти от инфузии, снизить смертность и, таким образом, использоваться в качестве «моста к ТС». Однако к настоящему моменту рандомизированных исследований на указанную тему нами не найдено. По данным ретроспективного анализа реестра United Network for Organ Sharing (UNOS), в такой ситуации рекомендовано использовать системы КРТ с функцией дефибриллятора [50].
Заключение
Несмотря на многочисленные достижения в области терапии СН, смертность при терминальной стадии СН остается исключительно высокой. Пациенты, находящиеся на инотропной поддержке, соответственно, имеют худший прогноз. ТС остается «золотым стандартом» для таких пациентов, но недостаток донорских органов ограничивает применение этого метода. В течение последнего десятилетия вспомогательные устройства механической поддержки стали использоваться в качестве варианта лечения терминальной стадии СН. Однако высокие затраты, осложнения и некоторые противопоказания также ограничивают применение данных устройств.
КРТ продемонстрировала удовлетворительные результаты при лечении терминальной стадии СН за счет снижения смертности у пациентов с дисфункцией ЛЖ, увеличенным комплексом QRS и находящихся в III–IV ФК по NYHA, в сочетании с оптимальной фармакотерапией у правильно подобранных кандидатов [8].
Широкое применение получил разработанный в ФГБУ «НМИЦ ТИО им. академика В.И. Шумакова» Минздрава России метод «моста к ТС», основанный на использовании КРТ у пациентов с терминальной стадией СН (IV ФК по NYHA). У пациентов, находящихся в листе ожидания ТС, применение метода КРТ может предотвратить или отсрочить необходимость в ТС или стать связующим звеном — как «мост к ТС». Вместе с тем некоторые пациенты могут быть полностью исключены из листа ожидания после КРТ с хорошим клиническим и физиологическим эффектом.
Согласно последним «Клиническим рекомендациям по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств» рекомендовано использовать ИКД как основное средство первичной и вторичной профилактики внезапной сердечной смерти, а также как средство лечения неустранимых желудочковых тахи-
аритмий.
Несмотря на широкое применение КРТ в мире, остается большое количество больных с недостаточным ответом на данный вид терапии. В настоящее время требуется определить оптимальные показания и противопоказания к имплантации устройств КРТ, применению методов оптимизации их работы. Требуется изучение влияния КРТ на ранние послеоперационные и отсроченные результаты у больных с терминальной стадией СН.
Сведения об авторах:
Шумаков Дмитрий Валерьевич — д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела хирургии сердца и сосудов ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0003-4204-8865.
Зыбин Дмитрий Игоревич — к.м.н., руководитель отделения кардиохирургии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0001-7087-5441.
Попов Михаил Александрович — научный сотрудник отделения кардиохирургии, врач сердечно-сосудистый хирург ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0002-0316-8410.
Донцов Владислав Викторович — научный сотрудник отделения кардиохирургии, врач сердечно-сосудистый хирург ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0003-2904-5213.
Агафонов Евгений Геннадьевич — научный сотрудник отделения кардиохирургии, врач сердечно-сосудистый хирург ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0002-6074-1201.
Контактная информация: Донцов Владислав Викторович, e-mail: vvdontsov@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 12.10.2020.
Поступила после рецензирования 04.11.2020.
Принята в печать 26.12.2020.
About the authors:
Dmitriy V. Shumakov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head of the Department of the Surgery of Heart & Vessels, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4204-8865.
Dmitriy I. Zybin — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Cardiac Surgery, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7087-5441.
Mikhail A. Popov — researcher of the Department of Cardiac Surgery, cardiovascular surgeon, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0316-8410.
Vladislav V. Dontsov — researcher of the Department of Cardiac Surgery, cardiovascular surgeon, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2904-5213.
Evgeniy G. Agafonov — researcher of the Department of Cardiac Surgery, cardiovascular surgeon, M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6074-1201.
Contact information: Vladislav V. Dontsov, e-mail: vvdontsov@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 12.10.2020.
Revised 04.11.2020.
Accepted 26.12.2020.