Применение средств, уменьшающих содержание в крови холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), прежде всего статинов, в настоящее время является одним из обязательных компонентов вторичной профилактики атеросклеротических заболеваний сосудов [1]. Уникальные и многообразные антиатеросклеротические свойства делают статины особенно ценными ввиду простоты их применения, доказанной безопасности и высокой эффективности [2–4]. При этом на рынке в настоящий момент сосуществуют несколько более или менее одинаково эффективных препаратов, способствующих снижению атерогенного холестерина [5]. При лечении врач вынужден осуществлять выбор не только между несколькими препаратами внутри одной лекарственной группы, но и между несколькими генерическими производными. Жесткая конкуренция на фармацевтическом рынке объясняет то, что вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов стали наиболее дискутабельными вопросами отрасли.
Разумеется, вопрос идентичности действия на организм генериков и оригинальных препаратов остается главным и для врачей, и для пациентов. Врачи зачастую из личных наблюдений формируют мнение об эффективности существующих препаратов, частоте побочных действий при их приеме. Безусловно, существенным фактором, влияющим на выбор препарата, является его стоимость. Ежегодно количество генерических препаратов на фармацевтическом рынке продолжает увеличиваться, и появляется необходимость не только в сравнении оригинальных и воспроизведенных препаратов, но и воспроизведенных препаратов между собой. Это сравнение, кроме изучения эффективности и безопасности, должно включать в себя и оценку экономической эффективности данных препаратов, чтобы обеспечить наиболее рациональный выбор лекарственного средства (ЛС). Это возможно с помощью комбинированного фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического исследования.
Данная научно–исследовательская работа была проведена с целью изучения реальной клинической практики использования генерических лекарственных средств в Российской Федерации на примере препаратов симвастатина.
Материалы и методы
Для проведения сравнительного фармакоэкономического анализа были выбраны следующие препараты симвастатина: Вазилип (КРКА), Зокор («Мерк, Шарп и Доум»), Симгал («Тева»), Симвор («Ранбакси»). Выбор именно этих торговых наименований (ТН) препаратов был обусловлен их широкой распространенностью в сочетании со сравнительно низкой стоимостью.
С целью поиска данных об эффективности сравниваемых препаратов и их применении в реальной клинической практике была разработана карта и проведено ретроспективное мультицентровое исследование, в ходе которого была собрано 2810 карт из 35 городов России. Всего в исследовании приняло участие 89 лечебных учреждений. Карта состояла из 4 блоков и имела структуру, представленную на рисунке 1.
В исследование было включено 2774 пациента с ранее установленным диагнозом ИБС, а также с выявленной первичной гиперхолестеринемией или гиперхолестеринемией и триглицеридемией как факторами риска дальнейшего ухудшения течения основного заболевания. Все пациенты принимали препараты симвастатина в составе комбинированной терапии ИБС и ее осложнений (табл. 1 и 2).
Критериями включения в исследование являлись:
• возраст 18–70 лет;
• прием симвастатина по одному из следующих показаний:
– первичная гиперхолестеринемия;
– комбинированная гиперхолестерин– и триглицеридемия;
• постоянный (в течение всего курса лечения) прием препарата одного и того же производителя, под одним и тем же ТН (не менее 6 мес.):
или Вазилип (КРКА);
или Зокор («Мерк»);
или Симгал («Тева»);
или Симвор («Ранбакси»).
Все исследуемые препараты были представлены со следующими суточными дозами потребления: 10, 20, 40 мг.
Другие генерические препараты симвастатина в исследовании не участвовали. Замена одного ТН на другой в течение лечения не допускалась.
Критерии исключения из исследования были следующими:
• болезни почек и гепатобилиарной системы;
• системные заболевания соединительной ткани;
• онкологическая патология;
• офтальмологические заболевания;
• злоупотребление алкоголем;
• эндокринные болезни (за исключением сахарного диабета);
• прием антикоагулянтов, цитостатиков, эритромицина и противогрибковых препаратов;
• острые инфекции;
• состояние после травм или обширных операций (менее 6 мес.);
• прием с целью профилактики ИБС и других сердечно–сосудистых заболеваний.
После анализа полученных карт 36 из них были исключены, для дальнейшего исследования использовалось 2774 карты. Во всех случаях причиной исключения пациентов из исследования был возраст старше 70 лет.
Основным критерием эффективности препаратов симвастатина были выбраны два показателя: нормализация уровня холестерина (ХС) во всей группе пациентов и уровня триглицеридов (ТГ) в группе больных с комбинированной гиперхолестерин–триглицеридемией, согласно показателям, приведенным в новых Европейских рекомендациях III пересмотра 2003 г. (нормальный уровень общего холестерина – ≤5,0 ммоль/л, нормальный уровень триглицеридов – ≤1,7 ммоль/л) [6].
Динамика двух выбранных показателей оценивалась с учетом следующих критериев: дозы принимаемого препарата и срока приема ЛС. Таким образом, были сформированы группы пациентов, принимавших фиксированную дозу препаратов каждого ТН в 10, 20 или 40 мг в течение 3 и 6 мес. Для определения статистической достоверности полученных различий в эффективности вычислялся критерий Пирсона (χ2) для таблиц сопряженности с поправкой Йейтса на непрерывность.
Фармакоэкономический анализ был проведен методом «затраты – эффективность».
Для оценки затрат методом «затраты – эффективность» была использована следующая формула:
CER = (DC1 + IC1) / Ef, где
CER – (Cost–Effectiveness Ratio) – соотношение «затраты/эффективность» (выявляет затраты, необходимые на единицу эффективности);
DC1 – прямые расходы при использовании технологии;
IC1 – непрямые расходы при использовании технологии;
Ef1 – эффективность лечения при использовании технологии.
В данной работе оцениваемые затраты включали в себя только затраты на лекарственную терапию выбранными ЛС с учетом их суточных доз (10, 20 и 40 мг) и продолжительности терапии в 3 или 6 мес. Прочие прямые расходы не учитывались в связи с отсутствием различий в стоимости обследования больных, терапии побочных эффектов и госпитализаций по поводу основного заболевания. Для расчета стоимости курсовой дозы различных ТН симвастатина использовались цены, опубликованные на официальном сайте Минздравсоцразвития РФ на сентябрь 2010 г. для региона Москва [7].
Для оптимизации и упрощения расчета параметра CER с помощью программы Microsoft Excel была разработана типовая модель ОРКЕСТР (Оценка Реальной КлиничЕСкой пракТики генеРиков), позволяющая быстро оценить фармакоэкономическую эффективность, используя полученные данные о стоимости и эффективности препаратов. Сущность модели заключается в возможности сравнения различных медицинских технологий с использованием переменных величин эффективности и стоимости исследуемых методик.
В данном случае в качестве первично заложенной информации использовались данные об эффективности генериков симвастатина, полученные в результате обработки карт, присланных из регионов. Раздельно была оценена эффективность препаратов в дозировках 10, 20 и 40 мг при условии приема препаратов в течение 3 и 6 мес. Эффективность была высчитана раздельно для динамики снижения ХС и ТГ. В качестве переменной пользователю предлагалось вносить стоимость различных ТН симвастатина с учетом их цены в конкретном регионе и в условиях изменения цены в результате инфляции или торговых наценок. После внесения необходимой информации о ценах модель производит расчет коэффициента CER в зависимости от выбранных пользователем условий: дозировки и длительности приема ЛС. Одновременно, с целью больших наглядности и удобства, модель автоматически расставляет используемые ТН согласно возрастанию CER, т.е. уменьшению их фармакоэкономической выгодности.
Результаты
Оценка особенностей распределения
препаратов симвастатина в регионах
Для оценки частоты применения различных генериков после анализа всех карт было определено распределение по торговым наименованиям в регионах, представленное на рисунке 2.
Из представленной схемы видно, что наиболее часто употребляемым препаратом во всех рассматриваемых регионах был Симвор («Ранбакси») № (40,8% случаев использования препаратов симвастатина из ТН, выбранных для анализа).
Был также проведен анализ путей приобретения препарата, из которого следовало, что все препараты симвастатина из рассмотренных в нашем исследовании в основном покупаются пациентами в аптеках (77% купленных препаратов), в меньшей степени – в рамках программы ДЛО (17%), еще меньше предоставляется препаратов по региональным льготам (6%). Результаты анализа представлены на рисунке 3.
При исследовании распределения согласно используемой дозе препарата было установлено, что наиболее часто в регионах РФ применяется доза 20 мг/сут. Количество пациентов, получавших эту дозу препарата, составило 1908 человек, или 68,7%. Дозу симвастатина 10 мг/сут. получали 503 больных (18,1%), 40 мг/сут. – 363 человека (13%). Процентное соотношение больных в соответствии с дозой принимаемого препарата представлено на рисунке 4.
Анализ эффективности
Эффективность лечения всех пациентов различными ТН симвастатина оценивалась по динамике снижения уровня ХС до нормы во всей группе через 3 и 6 мес. от начала приема ЛС (соответственно дозам 10, 20 и 40 мг/сут.). Данные представлены в таблицах 3 и 4.
После статистической обработки данных, полученных при оценке результатов приема препарата в течение 3 мес., достоверные отличия были получены для ТН Симгал (р=0,0064), Симвор (р=0,0033 ) и Зокор (р=0,0023) в сравнении с ТН Вазилип при условии приема препаратов в дозе 10 мг/сут. Эти препараты оказались достоверно эффективнее Вазилипа, не отличаясь в эффективности между собой. В других группах пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 и 40 мг, статистически достоверных отличий между разными ТН получено не было.
Таким же образом рассчитывалась достоверность эффективности препаратов при сроке лечения 6 мес. В группе принимавших препараты в течение 6 мес. статистически достоверные отличия были получены для следующих ТН:
– в подгруппе, принимавшей 10 мг симвастатина, – для Симвора (р=0,0071), Симгала (р=0,0156) и Зокора (р=0,0114) по сравнению с Вазилипом;
– в подгруппе, принимавшей 20 мг симвастатина, – для Симвора (р=0,0009), Зокора (р=0,0052) и Вазилипа (р=0,0505) по сравнению с Симгалом.
Следующим этапом оценки эффективности стало определение динамики снижения ТГ у пациентов с комбинированной гиперхолестеринемией – триглицеридемией. В той же группе пациентов также учитывались результаты терапии дозами 10, 20 и 40 мг симвастатина через 3 и 6 мес. от начала приема.
Оценка эффективности лечения по динамике уровня ТГ в этой группе пациентов через 3 и 6 мес. от начала приема ЛС представлена в таблицах 5 и 6.
При анализе отличий в эффективности различных ТН симвастатина после приема препарата в течение 3 мес. статистических различий получено не было. При сравнении полученных результатов через 6 мес. было выявлено, что статистически достоверные различия в эффективности препаратов были получены для Зокора в сравнении с Вазилипом (р=0,0033) и Симгалом (р=0,0022) и Симвора в сравнении с теми же ТН (р=0,0007 и р=0,0022) при проведении терапии в дозе 20 мг/сут. в течение 6 мес. В остальных случаях достоверные различия отсутствовали.
Анализ затрат
Для последующей фармакоэкономической оценки на основании данных о стоимости суточной дозы согласно ценам, опубликованным на официальном сайте Минздравсоцразвития для региона Москва, и длительности применения, с помощью модели ОРКЕСТР была рассчитана стоимость для каждого препарата при условии применения в дозах 10, 20 и 40 мг в течение 3 и 6 мес. В результате проведенных расчетов ТН симвастатина по увеличению стоимости курса лечения расположились следующим образом:
Симвор< Симгал < Вазилип < Зокор
Далее с использованием модели ОРКЕСТР были рассчитаны коэффициенты CER для всех ТН симвастатина, участвовавших в исследовании, для дозировок 10, 20 и 40 мг при условии приема в течение 3 или 6 мес. соответственно. В первую очередь оценка проводилась с учетом эффективности в снижении уровня ХС, вычисленной для всей группы пациентов.
Результаты, полученные при расчете CER с помощью модели ОРКЕСТР через 3 и 6 мес. приема препаратов, представлены в таблицах 7 и 8.
Наименьшим коэффициентом «затраты – эффективность» по результатам исследования обладает Симвор («Ранбакси»). Практически во всех случаях остальные ТН расположились следующим образом: Симгал – Вазилип – Зокор. Лишь в двух случаях отмечалось иное расположение препаратов:
– в случае приема 10 мг/сут. в течение 3 мес. (Симгал – Зокор – Вазилип);
– в случае приема 40 мг/сут. в течение того же срока (Вазилип – Симгал – Зокор).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что наиболее целесообразным с фармакоэкономической точки зрения при лечении первичной гиперхолестеринемии является использование Симвора, что позволяет рассматривать его как препарат выбора. Остальные исследованные ТН могут рассматриваться в качестве препаратов второго ряда.
Далее проводился расчет коэффициента CER c учетом эффективности в снижении уровня ТГ у больных комбинированной гиперхолестеринемией и триглицеридемией. Расчеты проводились также с помощью модели ОРКЕСТР согласно упомянутым ранее дозировкам препарата (10, 20 и 40 мг) и срокам приема ЛС (3 или 6 мес.).
Результаты, полученные при расчете CER с помощью модели ОРКЕСТР через 3 и 6 мес. приема препаратов, представлены в таблицах 9 и 10.
Согласно проведенным расчетам, практически во всех случаях расположение ТН симвастатина с точки зрения фармакоэкономической эффективности выглядело следующим образом: CER Симвор < Симгал < Вазилип < Зокор. Исключение отмечено лишь в случае приема препаратов симвастатина в дозе 10 мг в течение 3 мес., когда препараты расположились следующим образом: CER Симвор < Вазилип < Симгал < Зокор. Таким образом, Симвор может рассматриваться как предпочтительный препарат в терапии больных с комбинированной гиперхолестеринемией и триглицеридемией.
В целом, рейтинг анализируемых генерических препаратов симвастатина по результатам нашего исследования от наиболее предпочтительного к наименее предпочтительному выглядит следующим образом:
Симвор («Ранбакси») > Симгал («Тева») > Вазилип (KРKA) > Зокор («Мерк, Шарп и Доум»).
Таким образом, разработанная модель ОРКЕСТР – Оценка Реальной КлиничЕСкой пракТики генеРиков – показала свое неоспоримое преимущество в обеспечении возможности проведения быстрой и надежной оценки фармакоэкономической эффективности используемых генериков с учетом региональных цен, что значительно упрощает выбор наиболее предпочтительных препаратов для конечного потребителя. По результатам комбинированного фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического исследования ОРКЕСТР на примере больных с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной гиперхолестеринемией и триглицеридемией был определен наиболее выгодный с фармакоэкономической точки зрения препарат для лечения этой группы пациентов – Симвор («Ранбакси»).
Статья опубликована в журнале «Фармакоэкономика», 2011, т. 4, №2: с. 26–32
Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – № 8(6) (приложение 3). – 58 с.
2. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний; эффективность и безопасность. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2005. – № 2. – С. 48–53.
3. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Первичная профилактика сердечно–сосудистых осложнений: роль статинов. // Рациональная фармакотерапиия в кардиологии. – 2009. – № 4. – С. 80–84.
4. Randomised trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S): Scandinavian Simvastatin Survival study Group. // Lancet 1994; 344: 1383–1389.
5. T.–C. Weng,Y.–H. Kao Yang, S.–J. Lin et al. A systematic review and meta–analysis on the therapeutic equivalence of statins. Journ of Clin Pharm Ther 2010 (35), 139–151
6. Рациональная фармакотерапия больных сердечно–сосудистыми заболеваниями. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – № 6 (приложение 4). – 56 с.
7. Материалы сайта http://www.minzdravsoc.ru
