string(5) "22878"

Автономная дисфункция является важным звеном сердечно-сосудистого и кардиоренального континуума. На ранних этапах автономная дисфункция проявляется, прежде всего, нарушением контроля кровообращения: вазомоторной регуляции и ритма сердца. По мере продвижения по сердечно-сосудистому и кардиоренальному континууму в патологический процесс вовлекаются новые звенья автономной нервной системы, приводя к комбинированному нарушению автономной регуляции. Вклад повышения симпатической и снижения парасимпатической активности в развитие автономной дисфункции при ХСН в настоящее время хорошо изучен, а различные медикаментозные и немедикаментозные методы лечения, способные их корректировать, улучшают прогноз.
Методы оценки активности СНС у человека
Для оценки состояния симпатической нервной системы (СНС), активация которой является ключевым моментом в современной концепции патогенеза ХСН, применяются методы оценки суммарной активности СНС и регионарного тонуса СНС. К первым относятся определение экскреции норадреналина (НА) с мочой и концентрации НА в плазме крови. Для оценки регионального тонуса СНС применяются микронейрография симпатических нервов, региональный спилловер НА, сцинтиграфия миокарда с 123I-метайодобензилгуанидином (МИБГ) и спектральный анализ вариабельности сердечного ритма. Микронейрография симпатических нервов дает возможность оценить симпатическую импульсацию к коже и скелетной мускулатуре, но не к внутренним органам. На результатах других методов остановимся более подробно.
Оценка суммарной активности СНС. Первым доказательством активации СНС при ХСН стало определение повышенного уровня экскреции НА с мочой [1]. Однако НА в мочу поступает главным образом из почечных симпатических нервов и в небольшом количестве – путем фильтрации в гломерулах.
Измерение концентрации НА в плазме крови как показателя активности СНС традиционно используется и в клинической практике, и в клинических исследованиях с 70-х гг. прошлого столетия. При использовании этого метода необходимо помнить, что концентрация НА в плазме периферической крови определяется продукцией его окончаниями адренергических нервов, скоростью поступления в плазму (spillover) из разных органов и тканей и клиренсом из плазмы. У здоровых людей приблизительно 30% НА в плазму поступает из симпатических нервов легких, 25% – из симпатических нервов почек, 20–25% – из скелетных мышц, 5–7% – из гепатомезентериальной циркуляции, 6% – из кожи, 4% – из церебральной циркуляции, 3% – от сердца и примерно столько же – от надпочечников [2]. Клиренс НА из плазмы зависит от множества обстоятельств, в частности он уменьшается при снижении сердечного выброса и регионального кровотока (например, в положении стоя, при сердечной недостаточности), при нарушении обратного нейронального захвата симпатическими нервами (фармакологическая блокада, дегенеративные заболевания СНС, автономная недостаточность).
У пациентов с ХСН уровень НА может повышаться в 2–3 раза по сравнению со здоровыми людьми. Достоверное увеличение содержания НА может отмечаться еще до появления первых симптомов заболевания [3]. Другими распространенными причинами повышения активности СНС являются увеличение возраста, переедание, эссенциальная гипертония, депрессивные состояния. В то же время, даже при повышенном выбросе НА из симпатических терминалей миокарда у больных с ХСН этот выброс составляет лишь малую часть от общего выброса НА всем телом. Поэтому концентрация НА в плазме периферической венозной крови может «недооценивать» реальную симпатическую активность миокарда.
Оценка регионального тонуса СНС. Разработанные исследователями методы оценки активности СНС непосредственно в миокарде требуют проведения зондирования сердца (региональный спилловер НА – для определения разницы в концентрации НА в коронарном синусе и артериальной крови) либо введения радионуклидных препаратов (сцинтиграфия миокарда с 123I-МИБГ) [4]. Применение первого из этих методов произвело «Eureka moment» в изучении патофизиологии ХСН в 1982 г. Уровень НА, поступающего в плазму от сердца больного ХСН, не получающего лечения, может в 50 раз превышать нормальный уровень, что приблизительно эквивалентно уровню НА, поступающего в кровь от сердца здорового человека, выполняющего субмаксимальную физическую нагрузку [5]. Важность этого открытия становится понятной, если вспомнить, что с 60–х гг. XX в. сердце при ХСН считалось денервированным [6, 7]. Сцинтиграфия миокарда с МИБГ – метод, позволяющий визуализировать распределение симпатических нервных окончаний в миокарде, косвенно судить о плотности β1-aдренорецепторов, процессах секреции НА симпатическими окончаниями, обратном нейрональном захвате НА [8]. Метод основан на введении МИБГ, являющегося структурным аналогом НА, меченного йодом-123 с последующей регистрацией гамма-излучения. Этот метод применяется в экспериментальных работах с 1986 г. Сложность выполнения данных методов стала причиной их ограниченного применения, и до настоящего времени в клинических исследованиях концентрация НА по-прежнему остается наилучшим показателем симпатической активности.
НА как прогностический фактор. Во многих исследованиях указывается на наличие связи концентрации НА в плазме крови с тяжестью ХСН. J.N. Cohn и соавт. установили, что концентрация НА в плазме крови является независимым предиктором смерти при ХСН [3]. Изменение концентрации НА в сыворотке крови на 300 пг приводит к росту смертности в 2,8 раза. В исследовании V-HeFT 2 было показано, что базальный уровень НА достоверно связан с величиной смертности, а при многофакторном анализе вместе с ФВ левого желудочка, максимальным потреблением кислорода при физической нагрузке и кардиоторакальным индексом НА плазмы явился достоверным предиктором выживаемости больных с ХСН.
Последствия активации СНС для сердца. Активация СНС при ХСН, безусловно, носит компенсаторный характер благодаря целому ряду известных механизмов:
• она обеспечивает насосную функцию сердца через повышение ЧСС и сократимости миокарда;
• поддерживает АД в условиях сниженного сердечного выброса, вызывая констрикцию артериол;
• потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и сердечного выброса через механизм Франка и Старлинга.
Дальнейшее повышение активности СНС характеризуется целым комплексом неблагоприятных последствий в виде повышения потребности в кислороде, усиления ишемии, нарушения ритма сердца, а также прямых эффектов на кардиомиоциты (ремоделирование, гипертрофия, апоптоз и некроз кардиомиоцитов). Одна из причин заключается в изменениях на рецепторном и клеточном уровнях.
Адренорецепторы сердца в норме и при ХСН
В норме в сердце представлены β- и α-адренергические пути, а в клетках миокарда β1-, β2- и a1- и a2-aдренорецепторы [9–11]. В здоровом сердце β1-aдренорецепторы значительно превалируют, составляя 70% от всех адренорецепторов, а на их долю в желудочках приходится 70–80%. β1-aдренорецепторы взаимодействуют с НА и адреналином. β2-aдренорецепторы локализованы преимущественно в предсердиях, в основном в СА- узле, где на их долю приходится 25%. В отличие от β1-aдренорецепторов, β2-aдренорецепторы преимущественно реагируют на циркулирующий в крови адреналин, вырабатываемый клетками мозгового слоя надпочечников. Доля a1-aдренорецепторов в здоровом сердце невелика, помимо положительного хроно- и инотропного ответа они обеспечивают рост клеток. β1-, β2- и a1-aдренорецепторы реализуют положительный инотропный эффект. Пресинаптически расположенные a2-aдренорецепторы отвечают за отрицательную обратную связь в регуляции освобождения НА и симпатоингибиторную функцию [11, 12].
Взаимодействие β-aдренорецепторов с НА и адреналином приводит к активации эффекторного фермента АЦ и повышает образование циклического АМФ (цАМФ), опосредующего положительный ино- и хронотропный эффект. Связь β1- и β2-aдренорецепторов с АЦ происходит через регуляторный G-протеин, который способен как стимулировать (Gs), так и блокировать (Gi) АЦ и проводимость Ca++-каналов. Причем β1-aдренорецепторы в основном связаны со стимулирующим Gs-белком, тогда как β2-aдренорецепторы имеют уникальную связь с Gs и Gi, что определяет их вклад в регулирование апоптоза. α1-aдренорецепторы, в отличие от β-aдренорецепторов, связываются с эффекторным ферментом ФЛС через Gq-протеин, что в дальнейшем приводит к активации белков клеточного роста, повышению сократимости кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток. Активация α1-aдренорецепторов приводит к усилению вхождения ионов Са++ в кардиомиоциты.
НА в концентрациях, определяемых в миокарде при ХСН, вызывает повреждение кардиомиоцитов. M.R. Bristow и соавт. показали, что повышение активности АЦ при симпатической активации определяет не только процессы сокращения и расслабления миокарда, но и прямые кардиотоксические эффекты [13]. При чрезмерной стимуляции β-aдренорецепторов катехоламинами и активации медленных кальциевых каналов цАМФ происходит перегрузка кардиомиоцитов Са++. В дальнейшем возникает перегрузка Са++ митохондрий, следствием чего является замедление процессов рефосфорилирования АДФ и окончательное истощение запасов креатинфосфата и АТФ. Кроме того, наступает активация фосфолипаз и протеаз, которые разрушают клеточную мембрану, что в итоге и вызывает гибель кардиомиоцитов. Цитотоксичность НА и некроз кардиомиоцитов опосредуются преимущественно через β1- и β2-aдренорецепторы. В то же время у взрослых крыс β1-aдренорецепторы отвечали за передачу сигнала к апоптозу, а β2-aдренорецепторы – ингибировали его посредством Gi-белка. В целом при длительной гиперактивации СНС через β1-aдренорецепторы в сравнении с β2-aдренорецепторами опосредуется гораздо большее число отрицательных биологических эффектов.
Достижения генетической кардиологии, успешно развивающейся последние 10 лет, показали, что в большинстве случаев клиника ХСН является результатом нарушения экспрессии различных генов, в т.ч. адренорецепторов. Например, генотип a2CDel322–325 (в сравнении с адренорецепторами a2A-подтипа слабее ингибирует высвобождение НА) повышает риск развития ХСН в 5,65 раза, а сочетание a2CDel322–325 и b1Arg389 увеличивает этот риск до 10, 11 [11]. Однако для клинической практики в настоящее время более важным является знание процессов, вызывающих нарушение экспрессии различных генов. Прежде всего, это увеличение функциональной нагрузки, немаловажную роль в которой при ХСН играет чрезмерная активность СНС.
Десенситизация миокарда
В 1978 г. J.A. Thomas и B.H. Mark высказали предположение о том, что в условиях повышенного уровня катехоламинов β-aдренорецепторы миокарда переходят в состояние десенситизации, т.е. сниженной чувствительности к нейромедиаторам, наступающее после их первичного воздействия. Позже M.R. Bristow и соавт. показали, что в основе десенситизации лежит уменьшение числа рецепторов в плазматической мембране (down regulation), а также нарушение сопряжения рецепторов с АЦ (uncoupling) [10, 13]. Отмечено, что при ХСН общая плотность β-aдренорецепторов снижается до 50%, причем степень этого уменьшения прямо пропорциональна тяжести ХСН, ФВ левого желудочка, сократимости миокарда. При этом меняется соотношение подтипов адренорецепторов: резкое уменьшение плотности преимущественно β1-aдренорецепторов, увеличение или, реже, уменьшение (при ДКМП) β2-aдренорецепторов и увеличение α1-aдренорецепторов. Существуют по крайней мере 2 причины избирательного уменьшения плотности β1-aдренорецепторов: 1) НА примерно в 20 раз более селективен к β1-, чем к β2-aдренорецепторам и в 10 раз – к α1-aдренорецепторам; 2) β1-aдренорецепторы локализованы вблизи от синаптической щели, где более высокие концентрации НА. При ХСН β2- и α1-aдренорецепторы суммарно могут составлять около 50% от всех рецепторов в миокарде левого желудочка.
Развитие феномена десенситизации имеет двоякую трактовку: во-первых, снижение чувствительности сердца к симпатической стимуляции усугубляет нарушение сократимости миокарда и способствует прогрессированию симптомов СН; во-вторых, он может быть расценен как адаптивный механизм защиты миокарда от нежелательных эффектов чрезмерной активации САС.
Клиническое значение десенситизации миокарда. Снижение плотности β-aдренорецепторов в миокарде при ХСН сочетается с истощением местных запасов НА, что особенно характерно для больных с тяжелой ХСН. Исторически факт резкого снижения НА в тканях сердца больных застойной ХСН был открыт ранее других. Работы C.A. Chidsey, E. Braunwald и соавт. в 1963 г. продемонстрировали, что концентрация НА в миокарде ЛЖ больных ХСН составляла 50% и менее от уровня НА в тканях здорового миокарда [14]. Содержание НА в ткани предсердий у группы больных, оперированных по поводу ХСН, составило в среднем меньше 10% от нормального. Эти данные длительное время трактовались как признаки структурной и функциональной денервации сердца при ХСН и послужили противопоказанием для назначения БАБ вплоть до 90–х гг. ХХ в. В настоящее время доказано, что причинами снижения НА в тканях миокарда служат истощение норадреналиновых депо под влиянием постоянной потребности сердца в НА, его интенсивное расходование и уменьшение обратного нейронального захвата.
Однако идея C.A. Chidsey о функциональной денервации сердца при ХСН через призму современных знаний получила дальнейшее развитие, и в настоящее время мы говорим о нарушении автономного (нейрогенного) контроля кровообращения в целом и сердца в частности. Десенситизация β-aдренорецепторов и снижение НА в тканях миокарда являются патофизиологической основой хронотропной интолерантности при физической нагрузке, определяемой как неспособность к увеличению ЧСС во время физической нагрузки [15]. Хронотропная интолерантность при физической нагрузке является одним из признаков автономной дисфункции. Она наблюдается более чем у 70% пациентов с ХСН и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [16, 17]. Другим важным значением снижения НА в тканях миокарда является увеличение риска смерти от прогрессирования левожелудочковой недостаточности [18].
Методы оценки парасимпатической НС
В клинической практике для изучения влияния блуждающего нерва на сердце используют различные методы анализа сердечного ритма (спектральный анализ ВРС, турбулентность сердечного ритма) и определение чувствительности барорефлекса (маневр Вальсальвы, ортостатическая проба, внутривенное введение малых доз вазоактивных препаратов, изменяющих АД и вызывающих рефлекторное изменение ЧСС) [46–51]. Наибольшее распространение получили спектральный анализ ВРС и определение чувствительности барорефлекса. В отличие от спектрального анализа ВРС, позволяющего судить как о симпатических, так и о парасимпатических влияниях на сердце, оценка чувствительности барорефлекса свидетельствует о рефлекторной активности блуждающего нерва. Чувствительность барорефлекса определяется по способности блуждающего нерва увеличивать эфферентные влияния на сердце в ответ на повышение АД [52]. Чувствительность барорефлекса измеряется в миллисекундах до увеличения RR-интервала (урежения ЧСС) в ответ на увеличение АД на 1 мм рт.ст. (выражается в мс/ мм рт.ст.). Независимо от параметров, использованных для оценки парасимпатических влияний в популяционных исследованиях, результаты были однозначными: при снижении парасимпатической активности (тоническое или рефлекторное) увеличивалась сердечная смертность [53–58].
Вариабельность ритма сердца
Спектральный анализ ВРС широко применяется для изучения активности симпатического (LF-компонент спектра) и парасимпатического (HF-компонент спектра) отделов автономной нервной системы, а также их баланса (LH/HF). Ранние стадии ХСН характеризуются повышением энергии LF-компонента, снижением HF-компонента и общей энергии спектра (ТР) [19]. По мере прогрессирования ХСН происходит снижение и LF-, и HF-компонентов [20–22]. В работе О.В. Мамонтова и соавт. последнему факту дано следующее объяснение [22]. Обследование автономной регуляции у больных с ХСН включало определение величины спонтанного артериального барорефлекса, индекса Вальсальвы, спектральных характеристик ВРС и изменений гемодинамических параметров в ходе 10-минутного пассивного ортостаза. Корреляционный анализ ассоциаций между этими показателями выявил, что снижение ВРС может быть связано как со снижением артериального барорефлекса в целом, так и с ухудшением функции вегетативных сердечных нервов. Причем эфферентная дисфункция у больных тяжелой ХСН оказалась более значимым фактором нарушения нейрогенного контроля, чем барорефлекторная дисфункция. Предпосылки, объясняющие это ухудшение у больных ХСН, могут крыться в нарушениях миокардиального метаболизма НА, а также в извращении реакции сердца в ответ на холиномиметические и холинолитические воздействия.
Сниженная чувствительность
барорефлекса как прогностический фактор
Первые подтверждения неблагоприятного прогноза сниженной чувствительности барорефлекса были получены у животных с экспериментальными моделями ОИМ и внезапной смерти [59, 60]. Нарушение способности повышать активность блуждающего нерва после ИМ у животных ассоциировалось с повышением риска развития фибрилляции желудочков и других летальных аритмий. Результаты экспериментальных исследований были подтверждены в крупном исследовании Autonomic Tone and Reflexes After MI (ATRAMI), включившего 1284 пациентов [54]. Снижение чувствительности барорефлекса было прогностическим маркером внезапной и невнезапной смерти после ИМ. A. Mortara и соавт. продемонстрировали, что степень снижения чувствительности барорефлекса увеличивалась с увеличением тяжести СН, что сопровождалось увеличением смертности [57]. Напротив, стимуляция блуждающего нерва в эксперименте у животных улучшала функцию ЛЖ и снижала смертность [61–63]. Этот результат достигался независимо от ритмурежающего эффекта [63, 64]. У пациентов с ХСН II–III функционального класса и фракцией изгнания ЛЖ ≤35% стимуляция блуждающего нерва улучшала качество жизни, приводила к снижению КСО ЛЖ и к увеличению фракции изгнания ЛЖ [65, 66].
Провокация нарушений ритма сердца
Возникновение нарушений ритма может быть обусловлено как структурными, так и функциональными нарушениями в пораженном сердце:
• развитие гипертрофии и фиброза миокарда под влиянием НА ведет к ремоделированию, провоцируя нарушения ритма;
• НА повышает автоматизм кардиомиоцитов, увеличивая уровень цАМФ через стимуляцию β1-aдренорецепторов;
• стимулируя β2-aдренорецепторы, катехоламины повышают транспорт К+ внутрь клеток, провоцируя развитие гипокалиемии;
• НА вызывает усиление триггерной активности сердца, особенно в условиях ишемии миокарда.
Экспериментально было показано, что повышенный симпатический тонус вызывает снижение порога фибрилляции желудочков, повышение риска других злокачественных аритмий и внезапной сердечной смерти [6, 23]. Активация блуждающего нерва оказывает антифибрилляторный эффект [61]. Наличие ХСН повышает риск развития ФП в 8,5 раз – у мужчин и в 14 раз – у женщин. В целом различные виды ФП встречаются у 1/3 пациентов с СН, а при высоком функциональном классе развиваются в 57% случаев [24]. Высокая ЧСС при ХСН отражает повышенную активность СНС. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что повышенная ЧСС как показатель симпатической гиперактивности является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), предиктором смерти как от ССЗ, так и от всех причин [25–27]. В 90% случаев причиной развития ХСН являются кардиоваскулярные заболевания [28]. Примерно половина этих пациентов умирают от прогрессирования декомпенсации, другая половина – внезапно, преимущественно в результате аритмий на фоне стабильного состояния. Внезапная сердечная смерть развивается наиболее часто у пациентов со II–III функциональным классом по NYHA. К факторам риска внезапной смерти относятся высокая ЧСС в покое, снижение ВРС, фракция выброса ЛЖ [29].
Многочисленные исследования установили наличие связи между снижением ЧСС и улучшением выживания пациентов с ХСН, принимающих b-адреноблокаторы (БАБ) [30–35]. Недавно выполненный метаанализ 35 исследований, в которые были включены 22 926 пациентов с систолической ХСН, выявил сильные корреляционные связи между ЧСС, общей смертностью (р=0,004) и изменениями ЧСС и ФВ ЛЖ (р=0,001) [36]. Ритмурежающий эффект БАБ был наиболее важным для улучшения клинической картины.
Последствия активации СНС для почек
Повышение активности СНС неизбежно приводит к повышению активности РААС. СНС через симпатические нервы вызывает высвобождение ренина. Уровень ренина у пациентов с ХСН коррелирует с концентрацией НА в плазме крови и становится самостоятельным отрицательным прогностическим фактором [37, 38]. Активность ренина, а также альдостерона в плазме крови больных ХСН увеличивается по мере прогрессирования заболевания и достигает больших значений. Патофизиологически важен прямой вазоконстрикторный эффект, являющийся следствием активации СНС, вызывающий снижение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации и, как следствие, задержку натрия и воды. Денервация почек у животных с экспериментальной моделью застойной сердечной недостаточности снижала задержку натрия и воды [39]. Нейрогуморальная активация и нарушение системной артериальной и венозной гемодинамики запускают в почках нейрогуморальные, гемодинамические и гипоксические механизмы склеротического повреждения клубочков, канальцев и околоканальцевого интерстиция, вызывая потерю почечной функции, и являются главными причинами появления ХБП у больных ХСН [40, 41].
Почки являются не только объектом воздействия СНС, но и ее сенсорным органом, который с помощью афферентной импульсации способен существенно изменять функциональное состояние симпатических структур гипоталамуса. Благодаря этому у пациентов с ХБП по мере прогрессирования заболевания, повреждения и снижения чувствительности почечных хемо- и барорецепторов нарастает рефлекторное возбуждение симпатических центров головного мозга, которое сопровождается усилением симпатических влияний на почки и сердечно-сосудистую систему [42, 43].
b-адреноблокаторы
В 1988 г. создателям БАБ была присуждена Нобелевская премия. В медикаментозном лечении ХСН БАБ прошли сложный путь от абсолютно противопоказанных до основных средств. В настоящее время основная цель применения БАБ в лечении больных ХСН – это улучшение прогноза и снижение смертности. Эта группа препаратов заняла прочные позиции в лечении ХСН с 2001 г., когда они были включены в рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН и Американской ассоциации сердца. Хорошо известно, что официально рекомендованными препаратами для лечения ХСН являются бисопролол, метопролол в медленно высвобождающейся лекарственной форме CR/XL и карведилол. Результаты основополагающих исследований (CIBIS-II, MERIT-HF, COPERNICUS) показали практически одинаковое снижение риска смерти больных ХСН при назначении бисопролола, метопролола сукцината замедленного выведения и карведилола. Кроме того, эти БАБ достоверно уменьшали как риск внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализаций.
Бисопролол
Бисопролол – селективный умеренно липофильный длительно действующий БАБ. Бисопрололу свойственен эффект первого прохождения, в его экскреции в равной степени участвуют печень и почки. Как умеренно липофильный БАБ, бисопролол оказывает кардиопротективное действие и проникает в ЦНС.
Влияние бисопролола на смертность у пациентов с ХСН изучалось в двух спланированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях CIBIS-I и CIBIS-II [34, 35]. В раннем исследовании CIBIS-I были получены неоднозначные результаты, показавшие статистически незначимое уменьшение смертности на 20%. Исследование CIBIS-II, включавшее 2647 пациентов с ХСН II–IV ФК по NYHA ишемического и неишемического генеза, было прекращено досрочно в связи с выявлением хорошего клинического эффекта и статистически значимого уменьшения смертности на 32%. Важными результатами этого исследования были снижение относительного риска госпитализаций на 20%, кардиоваскулярной смерти – на 29% и внезапной смерти – на 44%. При этом наблюдался тренд в сторону большего снижения внезапной смерти, чем смерти от прогрессирования сердечной недостаточности [35]. Одним из объяснений различий полученных результатов в исследованиях CIBIS-I и CIBIS-II было применение более высоких доз бисопролола в CIBIS-II: 10 мг/сут. в CIBIS-II и 5 мг/сут. – в CIBIS-I.
Возможность бисопролола снижать внезапную смерть связана прежде всего с его антиаритмическими свойствами. Помимо прямого электрофизиологического действия на сердце, заключающегося в урежении ЧСС, уменьшении спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедлении проведения и удлинении рефрактерного периода в атриовентрикулярном узле, имеет значение способность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер. Экспериментально доказано, что при блокаде центральных β1-aдренорецепторов повышается тонус блуждающего нерва, и это имеет важное значение в механизме антифибрилляторного действия. Исследование, выполненное A. Gourine и соавт. на крысах с постинфарктной моделью СН, определило возможное место приложения β1-aдреноблокаторов в ЦНС – каудальная часть мозга, ядра солитарного тракта (caudal part of the medullary nucleus of the solitary tract) [44].
Больные с нарушенной функцией почек составляют значительную часть пациентов с ХСН II, и особенно III–IV ФК NYHA. Недавно опубликованы результаты одного из фрагментов исследования CIBIS-II, целью которого был ретроспективный анализ влияния бисопролола на клинические исходы у 2 622 больных ХСН III–IV ФК NYHA с ХБП разной степени тяжести. Все участники были распределены по группам с исходной СКФ ≥75, 60–75, 45–60 и <45 мл/мин. Эффективность лечения, продолжавшегося в среднем 1,3 года, оценивалась по общей смертности, количеству госпитализаций по поводу ХСН и комбинированной конечной точке, включавшей оба этих показателя. Полученные результаты показали, что добавление бисопролола к обычной терапии, включающей иАПФ, не только оказывает благоприятное влияние на исходы ХСН, но его клинический эффект существенно не отличается у лиц с разными исходными уровнями СКФ, хотя и имеет тенденцию к ослаблению в группе больных со СКФ <45 мл/мин. В этой группе пациентов отмечено также некоторое увеличение числа отказов от продолжения лечения бисопрололом по сравнению с группой плацебо [45].

Литература
1. Chidsey C.A., Braunwald E., Morrow A.G. Catecholamine excretion and cardiac stores of norepinephrine in congestive heart failure // Am. J. Med. 1965. Vol. 39. P. 442–451.
2. Esler M., Jennings G., Leonard P. et al. Contribution of individual organs to total noradrenaline release in humans // Act. Pfysiol. Scand. 1984. Vol. 527. S.11–16.
3. Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestiv heart failure // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 819–823.
4. Esler M., Lambert G. et al. Sympathetic nerve activity and neurotransmitter release in humans: translation from pathophysiology into clinical practice // Acta Physiol. Scand. 2003. Vol. 177. P. 275–284.
5. Hasking G., Esler M., Jennings G. et al. Norepinephrine spillover to plasma in congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity // Circulation. 1986. Vol. 73. P. 615–621.
6. Esler M. The sympathetic nervous system through the ages: from Thomas Willis to resistant hypertension // Exp. Physiol. P. 1–12.
7. Chidsey C.A., Braunwald E., Morrow A.G. et al. Myocardial norepinephrine concentration in man: effects of reserpine and of congestive heart failure // N. Engl. J. Med. 1963. Vol. 269. P. 653–658.
8. Сычёв Д.А., Кукес В.Г., Андреев Д.А., и др. Клиническое значение для оценки фармакодинамической эффективности адреноблокаторов, применяемых при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2, № 2. C. 61–64.
9. Bristow M.R., Ginsburg R., Fowler M. et al. b1- and b2-adrenergic receptor subpopulations in normal and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective b1-receptor downregulation in heart failure // Circ. Res. 1986. Vol. 59. P. 297–309.
10. Bristow M.R. b-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 558–569.
11. Small K.M., Wagoner L.E., Levin A.M. et al. Synergistic polymorphisms of b1 - and a2C-adrenergic receptors and the risk of congestive heart failure // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 47. P. 1135–1142.
12. Cohn J.N. Sympathetic nervous system in heart failure // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 1417–1418.
13. Bristow M.R., Ginsburg R., Minobe W. et al. Decreased catecholamine sensitivity and β-adrenergic-receptor density in failing human hearts // N. Engl. J. Med. 1982. Vol. 307. P. 205–211.
14. Chidsey C.A., Braunwald E. The Adrenergic nervous system in the control of the normal and failing heart // N. Engl. J. Med. 1965. Vol. 58. P. 1063–1066.
15. Jorde U.P., Vittorio T.J., Kasper M.E. et al. Chronotropic incompetence, beta-blockers, and functional capacity in advanced congestive heart failure: Time to pace? // Eur. J. Heart Fail. 2008. Vol. 10(1). P. 96–101.
16. Lauer M.S., Okin P.M., Larson M.G. et al. Impaired heart rate response to graded exercise. Prognostic implications of chronotropic incompetence in the Framingham Heart Study // Circulation. 1996. Vol. 93(8). P. 1520–1526.
17 Cygankiwicz I., Zareba W., Vazquez R. et al. Risk stratification of mortaliti in patients with heart failure and left ventricular ejection fraction >35% // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 103 (7). P. 1003-1010.
18. Brunner-La Rocca H.P., Esler M.D., Jennings G.L. et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 1136–1143.
19. Soejima K., Akaishi M., Meguro T. et al. Age-adjusted heart rate variability as an index of the severity and prognosis of heart failure // Jpn Circ. J. 2000. Vol. 64. P. 32–38.
20. Van de Borne P., Montno N., Pagani M. et al. Absence of lowfrequency variability of sympathetic nerve activity in severe heart failure // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 1449–1154.
21. Cooley R.L., Montano N., Cogliati C. et al. Evidence for a central origin of the low-frequency oscillation in RR-interval variability // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 556–561.
22. Мамонтов О.В., Козленок А.В., Козлова С.В., Шляхто Е.В. Особенности нейрогенного контроля сердца у больных тяжелой сердечной недостаточностью: взаимосвязь потенциала эфферентной реактивности и барорефлекторной регуляции ритма сердца // Сердечная недостаточность. 2012. Т. 13, № 4(72). С. 213–221.
23. Siche J.P. Heart rate and sympathetic risk // Ann. Cardiol. Angiol. 1998. Vol. 47. P. 404–410.
24. Татарский Б.А., Арутюнов Г.П. Сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий: особенности предсердного ремоделирования // Сердечная недостаточность 2011. Т. 12, № 5 (67). С. 302–307.
25. Goldberg R., Larson M., Levy D. Factor associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women: the Framingham Stugy // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. P. 505–509.
26. Lanza G.A., Fox K., Crea F. Heart rate: A risk factor for cardiac diseases and outcomes? Pathophysiology of cardiac diseases and potential role of heart rate slowing // Adv. Cardiol. 2006. Vol. 43. P. 1–16.
27. Reil J.C., Bohm M. The role of heart rate in the development of cardiovascular disease // Clin. Res. Cardiol. 2007. Vol. 96(9). P. 585–592.
28. Young J.B. Sudden cardiac death syndrome and pump dysfunction: The link // J. Heart Lung. Transplant. 2000. Vol. 19(Suppl. 8). S.27–31.
29. Nessler J., Nessler B., Kitlinski M. et al. Sudden cardiac death risk factors in patients with heart failure treated with carvedilol // Kardiol. Pol. 2007. Vol. 65(12). P. 1417–1422; disc. 1423–1424.
30. Packer M., Bristow M.R., Colucci W.S. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 1349–1355.
31. MERIT Investigators (1999). Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: etoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. 2001–2007. Vol. 353.
32. Eichhorn E.J., Domanski M.J., Krause-Steinrauf H. et al. BEST Investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P.1659–1667.
33. van Veldhuisen D.J., Cohen-Solal A. et al. SENIORS Investigators. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53. P. 2150–2158.
34. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of betablockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 1765–1773.
35. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 9–13.
36. Flannery G., Gehrig-Mills R., Billah B. et al. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 101(6). P. 865–869.
37. Francis G.S., Benedict C., Johnston D.E. et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // Circulation. 1990. Vol. 82. P. 1724–1729.
38. Levine T.B., Francis G.S., Goldsmith S.R. et al. Activity of the sympathetic nervous system and renin-angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1982. Vol. 49. P.1659–1666.
39. DiBona G.F., Herman P.J., Sawin L.L. Neural control of renal function in edema-forming states // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254. R.1017–R.1024.
40. Арутюнов Г. П. Патофизиологические процессы в почках у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2008. № 9 (5). С. 234–250.
41. Кузьмин О.Б. Механизмы развития и прогрессирования нефропатии у больных сердечной недостаточностью с хроничеcким кардиоренальным синдромом // Нефрология. 2011. № 15 (2). С. 20–29.
42. Tinucci T., Abrahao A.B., Santello J.L. et al. Mild chronic insufficiency induces sympathetic overactivity // J. Нum. Hypertens. 2001. Vol. 15 (6). P. 401–406.
43. Klein I.H., Ligtenberg G., Oey P.L. et al. Sympathetic activity is increased in polycystic kidney disease and is associated with hypertension // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. Vol. 12. P. 2427–2433.
44. Gourine A., Bondar S.I., Spyer K.M. et al. Beneficial effect of the central nervous system β-adrenoceptor blockade on the failing heart // Circ. Res. 2008. Vol. 102. P. 633–636.
45. Castagno D., Jhund P.S., McMurray J.J. et al. Improved survival with bisoprolol in patients with heart failure and renal impairment: an analysis of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) trial // Eur. J. Heart. Fail. 2010. Vol. 12(6). P. 607–616.
46. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при сердечно-сосудистых заболеваниях: взгляд клинициста // Сердце. 2006. Т. 5, № 1(25). С. 18–23.
47. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger J.T. Jr, Moss A.J. The multicenter post infarction research group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1987. Vol. 59. P. 256–262.
48. Schmidt G., Malik M., Barthel P. et al. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 1390–1396.
49. Junqueira L.E. Jr. Teaching cardiac autonomic function dynamics employing the Valsalva (Valsalva-Weber) maneuver // Adv. Physiol. Educ. 2008. Vol. 32(1). P. 100–106.
50. Parati G., Rienzo M., Mancia G. How to assess baroreflex sensitivity: from the cfrdiovascular laboratory to daily life // J. Hypertens. 2000. P. 187–200.
51. Шляхто Е.В., Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2003. № 9(3). С. 81–88.
52. Schwartz P.J. Vagal stimulation for heart diseases: from animals to men // Circ. J. 2011. Vol. 75. P. 20–27.
53. Foreman R.D. Autonomic mechanisms and sudden death: New insights from analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction // Circulation. 1988. Vol. 78. P. 969–979.
54. La Rovere M.T., Bigger J.T. Jr, Marcus F.I. et al. for the ATRAMI Investigators. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 478–484.
55. La Rovere M.T., Pinna G.D., Hohnloser S.H. et al. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias: Implications for clinical trials // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 2072–2077.
56. De Ferrari G.M., Sanzo A., Bertoletti A. et al. Baroreflex sensitivity predicts long-term cardiovascular mortality after myocardial infarction even in patients with preserved left ventricular function // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. P. 2285–2290.
57. Mortara A., La Rovere M.T., Pinna G.D. et al. Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure: Clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 3450–3458.
58. La Rovere M.T., Pinna G.D., Maestri R. et al. Prognostic implications of baroreflex sensitivity in heart failure patients in the β-blocking era // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53. P. 193–199.
59. Billman G.E., Schwartz P.J., Stone H.L. Baroreceptor reflex control of heart rate: A predictor of sudden cardiac death // Circulation. 1982. Vol. 66. P. 874–880.
60. Schwartz P.J., Billman G.E., Stone H.L. Autonomic mechanisms in ventricular fibrillation induced by myocardial ischemia during exercise in dogs with healed myocardial infarction: An experimental preparation for sudden death // Circulation. 1984. Vol. 69. P. 790–800.
61. Li M., Zheng C., Sato T. et al. Vagal nerve stimulation markedly improves long-term survival after chronic heart failure in rats // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 120–124.
62. Sabbah H.N., Rastogi S., Mishra S. et al. Long-term therapy with neuroselective electric vagus nerve stimulation improves LV function and attenuates global LV remodelling in dogs with chronic heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2005. Vol. 4(Suppl.). P.166.
63. Zhang Y., Popovic Z.B., Bibevski S. et al. Chronic vagus nerve stimulation improves autonomic control and attenuates systemic inflammation and heart failure progression in a canine high-rate pacing model // Circ. Heart Fail. 2009. Vol. 2. P. 692–699.
64. Sabbah H.N., Wang M., Jiang A. et al. Right vagus nerve stimulation improves left ventricular function in dogs with heart failure. (abstr.) // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55(Suppl.).A.16.E151.
65. Schwartz P.J., De Ferrari G.M., Sanzo A. et al. Long term vagal stimulation in patients with advanced heart failure: first experience in man // Eur. J. Heart Fail. 2008. Vol. 10. P. 884–891.
66. De Ferrari G.M., Crijns H.J., Borggrefe М. et al. Chronic vagus nerve stimulation: a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure // Eur. Heart J. 2011.Vol. 32. P. 847–855.
67. Vanoli E., De Ferrari G.M., Stramba-Badiale M. et al. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction // Circ. Res. 1991. Vol. 68. P. 1471–1481.