Дигидропиридиновые антагонисты кальция, избирательно блокирующие каналы L–типа, нашли свое применение при лечении АГ, стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и периферического атеросклероза. С момента синтеза и внедрения в клиническую практику первого представителя этого класса – нифедипина – прошло уже более 40 лет, и этот путь был отмечен как безудержными восторгами, так и абсолютным отрицанием. После опубликования печально известного мета–анализа Furberg C.D., 1996, продемонстрировавшего увеличение смертности пациентов с АГ, принимавших нифедипин короткого действия, негативное отношение было перенесено автоматически на все остальные дигидропиридиновые производные. Однако последующие исследования показали несправедливость данной позиции в отношении препаратов младших поколений, в частности таких, как амлодипин. Он был внедрен в клиническую практику в 1992 г. для лечения АГ и ИБС. Блокируя ток ионов кальция через медленные каналы различных клеток и более избирательно гладкомышечных клеток сосудов, амлодипин уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца. Снижение АД не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза. Осо­бен­ности действия амлодипина определяются его фармакокинетическими параметрами: он быстро и полно всасывается в желудочно–кишечном тракте, значительно связывается с белками плазмы (95–98%). Макси­маль­ная концентрация препарата в крови отмечается через 6–12 ч, период полувыведения составляет 35–50 ч, при этом постоянная концентрация в крови достигается на 7–8–й день приема. В последних рекомендациях по лечению АГ антагонисты кальция относят к препаратам первой линии, и предпочтение должно оказываться препаратам длительного действия, в частности таким, как амлодипин («Нормодипин», Gedeon Richter).
Классификация антагонистов кальция
Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической струк­туре различают дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, ла­ци­ди-пин, амлодипин и др.), производные бензотиазепина (дил­тиазем) и фенилалкиламины (верапамил) (табл. 1, 2).
Влияние амлодипина на АД и ЧСС
В таблице 3 представлены данные о влиянии амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, ЧСС и возникновении побочных реакций при применении препарата.
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлоди­пин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД, однако степень действия различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. et al. [2] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 нед. снижение систолического давления составило 13,1 мм рт. ст., диастолического – 12,2 мм рт. ст., а в исследовании Habeler G. et al. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт. ст.
Амлодипин (Нормодипин и др.) обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [10–12]. В исследовании Leenen F.H. et al. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [13]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6–й нед. применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [14]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–кон­центра­ция» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт. ст., при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [15].
При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения ЧСС, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами (табл. 3). Среди по­бочных эффектов – возможность развития отека го­ле­ней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда.
Антиангинальный
эффект амлодипина
Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также указывает на наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [17]. Однако амлодипин также широко при­меняется для лечения стабильной стенокардии на­пряжения, достоверно снижает частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [18–22]. Од­ним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [23]. Выгодным отличием Нормо­дипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии. В исследовании CAPE [16] оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ИБС. При контрольном 48–часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией напряжения при добавлении амлодипина к традиционной терапии β–блокаторами и нитратами не наблюдалось возрастания аритмий сердца.
Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения b–бло­каторов, нитратов или липидоснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60.
Сравнительная оценка влияния на сердечно–сосу­дистую летальность антагониста рецепторов ангиотензина валсартана и антагониста кальция амлодипина проводится в исследовании VALUE (Valsartan Antihyper­tensive Long–tern Use Evaluation), которое в настоящее время не завершено. Рандомизировано 14 400 пациентов с АГ и дополнительными факторами риска (гиперхолестеринемия >6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки >1,2 мг/дл, ЭКГ–признаки гипертрофии левого желудочка, сахарный диабет 2–го типа, ИБС или инсульт в анамнезе). Пока не завершено также исследование ALLHAT (Antihypertensive Lipid Lowering Heart Attack Trial) [38], одним из направлений которого является сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти. В исследовании проводится срав­не­ние 4 классов антигипертензивных препаратов: диу­ретика, антагониста кальция, α–блокатора и ингибитора АПФ в отношении снижения сердечно–сосудистой за­бо­лева­емос­ти и смертности у больных АГ с гиперхолестеринемией.
В мета–анализе Kloner R.A. et al. [44] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно–сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.
Влияние на агрегацию тромбоцитов
Амлодипин обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов, причем весьма важно, что этот эффект у амлодипина сохраняется несмотря на отличие его структуры от таковой других препаратов этой группы. Вместе с тем, большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инфарктов миокарда достигает пикового уровня [Selwyn и сотр., 1991]. С учетом этого при мягкой и умеренной гипертензии лучше всего применить гипотензивный препарат, который обладал бы способностью уменьшать скорость агрегации тромбоцитов в течение 24 ч.
Влияние на вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы
Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). Однако даже при продолжительном приеме амлодипин в концентрациях, необходимых для устойчивой нормализации систолического и диастолического давления, практически не вызывает изменения концентрации норадреналина, адреналина, ренина или атрионатрийуретического фактора (АНФ) в плазме крови (табл. 4). Таким образом, особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии [24–28].
Небольшое и недостоверное повышение уровня альдостерона в плазме крови – эффект, присущий и другим препаратам антагонистов кальция, но у амлодипина он наблюдается только у пожилых (Albernethy и сотр., 1990). Иногда также происходит небольшое и недостоверное увеличение гликемии, липиды плазмы крови не изменяются, а концентрация общего холестерина и триглицеридов снижается (табл. 5).
Влияние на прогрессирование
атеросклероза сосудов
В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование PREVENT [42], в хо­де которого оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследо­ва­ние проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического сте­нозирования коронарных сосудов. Напротив, отме­чалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – его утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо–ме­ди­ального слоя сонных артерий с частотой развития ин­фаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с наблюдаемой в группе плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин–превращаю­ще­го фермента в группе амлодипина наблюдалось в 2 ра