Ацетилсалициловая кислота (АСК) используется в медицинской практике более 100 лет, а в последнее время широко применяется в качестве ингибитора функции тромбоцитов и противовоспалительного средства в комплексной терапии коронарной (ишемической) болезни сердца (ИБС), ишемий мозга, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, диабетической ангиопатии, гипергомоцистеинемии и тромбофилий различного генеза [7]. Однако результаты последних опросов свидетельствуют о том, что многие пациенты, которые нуждаются в АСК, не получают этот препарат. Сейчас на Российском рынке появился новый препарат АСК в кишечно-растворимой оболочке – Аспинат® Кардио.
Клиническая эффективность АСК как дезагреганта доказана многочисленными исследованиями. Меха­низм действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза тромбоксана А2 и простациклина этими клетками.
В настоящее время не вызывает сомнения ключевая роль хронического вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки являются одной из причин ее «уязвимости», повышающей риск развития атеротромботических осложнений.
Внутрисосудистый тромбоз – пусковой механизм острых осложнений ИБС. Некоторые компоненты процесса тромбообразования (тромбоциты, отдельные факторы свертывания крови и фибринолиза) активно участвуют в повреждении сосудистой стенки, формировании и развитии атеросклеротических бляшек. Поэтому назначение средств, влияющих на процессы гемостаза, является важным компонентом вторичной профилактики ИБС [8].
Одним из механизмов противовоспалительного действия АСК является ингибирование синтеза простагландинов. АСК вызывает также образование липоксинов – эндогенных медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью. Кроме того, АСК может оказывать защитное действие на эндотелий сосудов.
В соответствии с международными рекомендациями и рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [6] назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (т.е. с риском >=3% в год). К категории высокого риска относят больных с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, ишемическим инсультом, атеросклеротическим поражением артерий нижних конеч­ностей. Лечение АСК приносит очевидную пользу больным с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе, или любыми другими определенными признаками стенозирующего атеросклероза. Кроме того, применение АСК оправдано и у многих больных группы среднего риска (ежегодный риск сердечно–сосудистых осложнений – около 1–3%).
Основными показаниями к профилактическому приему АСК являются [8–11]:
–нестабильная стенокардия;
–острый и подострый инфаркт миокарда (в том числе подозрение на инфаркт миокарда);
–стабильная стенокардия;
–постинфарктный кардиосклероз;
–транслюминальная баллонная коронарная ангио­пластика (ТБКА); в этих случаях АСК чаще назначается в сочетании с клопидогрелом;
–эндартерэктомия сонных артерий (в послеоперационном периоде);
–динамическое нарушение мозгового кровообращения;
–ишемический инсульт в анамнезе;
–стенозирующий атеросклероз периферических артерий;
–шунтирование артерий нижних конечностей (в послеоперационном периоде);
–артерио–венозное шунтирование у больных, находящихся на гемодиализе;
–экстракорпоральное кровообращение;
–послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (при необходимости АСК назначается в комбинации с гепарином);
–мерцательная аритмия;
–после пересадки искусственных клапанов.
У перечисленных категорий больных назначение АСК позволяет снизить частоту инфарктов миокарда и инсультов (первичных и повторных), риск тромбоэмболических осложнений и смертность от сердечно–сосудистых причин.
К абсолютным противопоказаниям к приему АСК относятся: острая, подострая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; геморрагический диатез; гиперчувствительность к салицилатам, беременность сроком более 36 недель.
К относительным противопоказаниям относятся: хроническая и рецидивирующая язвенная болезнь желудка и/или 12–перстной кишки; бронхиальная астма; гиперчувствительность к противовоспалительным препаратам, поражение почек в анамнезе, ранние сроки беременности (1–2 триместры), период грудного вскармливания; дефицит глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы эритроцитов, почечная и печеночная недостаточность.
К недостаткам АСК относятся: блокада только одного пути активации тромбоцитов (связанного с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2), торможение синтеза простациклина эндотелием, раздражение желудочно–кишечного тракта, ограничение использования при повышенной чувствительности к салицилатам (включая некоторые случаи бронхиальной астмы) [3,11].
Основными преимуществами АСК перед другими дезагрегантами являются: доказанная эффективность, многолетний опыт применения, высокая безопасность и низкая стоимость [10]. В отличие от непрямых антикоагулянтов, терапия которыми требует регулярного контроля протромбина с расчетом Между­народного нормализованного отношения (МНО), и от тиклопидина, при лечении АСК не требуется строгий лабораторный контроль.
Клиническая эффективность ацетилсалициловой кислоты как дезагреганта доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. В настоящее время считается, что большинству больных с ИБС АСК следует принимать в течение всей жизни.
По данным мета–анализа более 50 исследований, у 100000 больных применение АСК с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно–со­судистой смертности примерно на 15% и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30% [5].
В плацебо–контролируемом исследовании SAPAT у 1035 больных стабильной стенокардией терапия АСК в дозе 75 мг в сутки в течение 15 месяцев привела к снижению риска инфаркта миокарда или внезапной смерти на 34% и других сердечно–сосудистых осложнений на 22–32% [12].
Длительный прием АСК (75–325 мг в сутки) снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно–сосудистой смерти в среднем на 23%. Кроме того, доказана необходимость терапии АСК у больных с периферическим сосудистым поражением, церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом [13].
АСК широко применяется при вмешательствах на коронарных артериях. При стабильном состоянии больного применение АСК следует прекратить за 7–10 дней до операции аорто–коронарного шунтирования (АКШ). У больных, ожидающих аорто–коронарное шунтирование, другой антиагрегант – клопидогрел необходимо отменять за 5–7 дней до операции.
В то же время показана целесообразность раннего (через 24–48 часов после АКШ) возобновления приема АСК в дозах 100–325 мг в сутки. АСК при назначении в раннем периоде после операции коронарного шунтирования снижает частоту тромбоза шунтов в среднем на 50%.
K. Okrainec и соавт. [14] провели обзор данных рандомизированных контролируемых исследований по медикаментозной терапии у больных с ИБС после АКШ. В каждое исследование (анализировалась база данных MEDLINE с 1966 по 2004 г.) было включено более 100 больных, длительность медикаментозного лечения превышала 12 месяцев. Авторами было найдено 8 рандомизированных исследований, проведенных у более 2500 больных, в которых после АКШ применялся АСК в дозах от 325 до 1200 мг в сутки. В некоторых из этих работ АСК назначался в комбинации с варфарином или дипиридамолом. Было показано, что назначение АСК (с 1 дня после АКШ) и постоянный его прием в дальнейшем (в течение 12 месяцев) существенно снижает частоту окклюзий коронарных шунтов.
Данные 25 рандомизированных исследований, включающих более 6000 больных, показали также снижение риска серьезных сердечно–сосудистых осложнений при применении АСК на 4% [13].
АСК продолжает играть важную роль в снижении ишемических осложнений, связанных с проведением транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА) [15]. АСК в этих случаях подавляет активацию тромбоцитов, связанную с повреждением эндотелия после интракоронарных вмешательств, и таким образом препятствует развитию раннего стенозирования стента или рестенозирования коронарных артерий. У пациентов, не принимавших постоянно АСК до ТБКА, рекомендуется за 2–3 часа до вмешательства прием 500 мг АСК либо введение АСК внутривенно в дозе 300 мг, по крайней мере, непосредственно перед процедурой.
В контролируемом исследовании М–HEART II [16,17] применение АСК показало выраженное улучшение клинического прогноза и снижение частоты рестеноза по сравнению с приемом плацебо (30% против 41%). Частота инфаркта миокарда через 6 месяцев приема составила 5,7% при приеме плацебо и снизилась до 1,2% при приеме АСК.
При выполнении ТБКА применение АСК в сочетании с клопидогрелом является современным стандартом лечения, усиливающим антитромботический эффект [15,17]. При этом клопидогрел сначала назначают в нагрузочной дозе 300 мг (по крайней мере, за 15 часов до планируемого вмешательства), в дальнейшем суточная доза клопидогрела составляет 75 мг [18].
В сочетании с клопидогрелом АСК следует принимать в дозах не выше 75–100 мг в сутки, поскольку большие дозы АСК увеличивают риск геморрагических осложнений. При хорошей переносимости комбинации двух дезагрегантов и отсутствии риска кровотечений подобную терапию проводят в течение 12 месяцев, т.к. в этих случаях отмечается доказанное снижение риска основных сердечно–сосудистых осложнений после интракоронарных вмешательств.
Терапия АСК в основном лимитируется желудочно–кишечными осложнениями: эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, изжогой, кровотечениями и другими диспептическими симптомами [19,20].
Мета–анализ сравнительной эффективности и безопасности назначения различных доз АСК с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений представлен в таблице 1.
Учитывая повсеместное назначение АСК для про­дол­жительного лечения при самых разных сердеч­но–сосудистых заболеваниях, в том числе и пожилым людям, вопросы о безопасности терапии этим препаратом весьма актуальны [8,21].
Для вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений пациентам со стабильной стенокардией АСК следует назначать в малых дозах (75–150 мг/сут.). Убедительным подтверждением эффективности малых доз АСК являются результаты клинических исследований [20]. Например, по данным мета–анализа исследований по вторичной профилактике, применение АСК в дозах 75 мг или 160–325 мг/сут. давало даже больший эффект в снижении риска осложнений, чем его использование в дозах 500–1500 мг/сут. (табл. 1).
При сопутствующих заболеваниях с высоким риском тромбозов и тромбоэмболий (мерцательная аритмия, тяжелая сердечная недостаточность, онкологические и некоторые гематологические заболевания) ежедневную дозу АСК можно увеличить до 325 мг/сут.
При острых сосудистых осложнениях (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и при инвазивных вмешательствах на коронарных артериях (ТБКА, коронар­ное шунтирование, атерэктомия), когда требуется быстрый антиагрегантный эффект, целесообразно применять более высокие дозы АСК с последующим их снижением для уменьшения риска геморрагических осложнений [4,8,15].
По данным исследования CURE [22], частота желудочно–кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут. жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2% больных; при дозе от 100 до 161 мг/сут. – у 1,7% и при дозе АСК более 200 мг/сут. – у 2,5% больных. То есть частота геморрагий была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.
Таким образом, АСК 1 раз в сутки следует назначать во всех клинических ситуациях, когда польза антитромбоцитарной профилактики перевешивает возможный риск. Учитывая дозозависимое действие препаратов АСК на желудочно–кишечный тракт, врачи должны использовать его в минимальной дозе, эффективность которой доказана в определенной ситуации [11]. В низких дозах АСК не влияет на функцию почек и уровень АД. Длительный прием АСК может сопровождаться увеличением времени кровотечения, что осложняет проведение многих хирургических вмешательств. Другим возможным нежелательным последствием длительного приема АСК является появление гематом после травм, рецидивирующие носовые кровотечения. Однако при адекватном назначении АСК польза от предотвращения сосудистого тромбоза при консервативном лечении, а также в послеоперационном периоде после интракоронарных вмешательств больше, чем незначительное повышение риска кровотечений [8].
Тесно связан с дозировкой АСК вопрос о побочных его эффектах. Побочные эффекты наблюдаются у 5–8% всех пациентов, получающих АСК. Чаще всего речь идет о гастритах, язвах желудка и 12–перстной кишки, острых колитах и желудочно–кишечных нарушениях. Опи­сываются также аллергические реакции (обострения бронхиальной астмы) и внутричерепные кровоизлияния. Мета–анализ контролируемых исследований по применению АСК показал, что его прием ведет у увеличению риска желудочно–кишечных кровотечений или язвообразования в 3,5 раза. Большая часть таких осложнений развивается при приеме высоких доз препарата.
Для профилактики желудочно–кишечных осложнений используют АСК с кислотоустойчивой оболочкой – Аспинат® Кардио, который обладает меньшим спектром противопоказаний по сравнению с обычными таблетками АСК, что позволяет уменьшить раздражающее действие препарата на слизистую оболочку желудка и улучшить его переносимость. Однако использование кишечнорастворимых форм АСК до конца не решает этой проблемы, т.к. у пациентов с АСК–инду­цированными язвами лечение антисекреторным препаратом циметидином (антагонист Н2–рецепторов к гистамину) и антацидами не привело к увеличению показателей рубцевания язв по данным эндоскопии [23]. Ошибочно также считать, что применение АСК в малых дозах позволяет полностью избежать серьезных осложнений, однако такое ле­че­ние все же позволяет снизить риск желудоч­но–ки­шеч­ных кровотечений.
Для профилактики желудочно–кишечных кровотечений у больных, принимающих АСК, могут быть использованы блокаторы желудочной секреции (ранитидин, фамотидин и др.), хотя такой подход, по–видимому, неприемлем при длительной терапии АСК. Кроме того, широкое применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, эзомепрозол и др.) или цитопротективных средств (висмута цитрат, мизопростол) у больных, принимающих АСК в дозах 75–100 мг/сут., не рекомендуется, так как польза подобного подхода в рандомизированных исследованиях не доказана [11].
Существует различная индивидуальная чувствительность к АСК, однако клиническая диагностика способа оценки этого параметра полностью не разработана.
Другим фактором, ограничивающим применение АСК, является наличие у части больных АСК–резис­тентности, характеризующейся отсутствием ингибирования функции тромбоцитов и снижением антитромботического эффекта [24]. Полагают, что резистентность к АСК может в части случаев определить его неэффективность в профилактике сердечно–сосудистых осложнений.
В ряде исследований было показано, что АСК в суточной дозе 300 мг может ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, которые в последние годы широко используются не только для лечения гипертонической болезни, но и для профилактики и лечения застойной сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. У больных с дисфункцией левого желудочка обсуждалась возможность снижения эффективности ингибитора АПФ эналаприла под влиянием АСК. Однако эта гипотеза не была подтверждена при мета–анализе результатов рандомизированного исследования у 96000 больных инфарктом миокарда [25] и при лечении более чем 20000 больных в другом исследовании, где также не было обнаружено признаков ослабления благоприятного эффекта ингибиторов АПФ при одновременном применении АСК [26].
Таким образом, антитромботической терапии АСК принадлежит ведущая роль в профилактике атеросклероза. В настоящее время общепризнано, что назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным c ИБС. Применение препарата достоверно снижает риск развития сосудистых событий у различных пациентов высокого риска: при стабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте, при церебральном атеросклерозе, периферическом сосудистом поражении, сахарном диабете. Низкие дозы АСК (75–150 мг/сут.) эффективны для длительной терапии, вызывают меньше побочных явлений.
АСК не решает всех проблем антитромботической терапии. Часто возникает необходимость усиления терапии АСК у больных с различными проявлениями атеротромбоза [27]. С этой целью используют комбинированную терапию (АСК + клопидогрел), ингибиторы IIb–IIIa рецепторов тромбоцитов для внутривенного применения (абсиксимаб и др), непрямые антикоагулянты (варфарин) и новые препараты, ингибирующие каскад коагуляции на разных этапах (ксимелагатран и др.) [2].

Литература
1. Falk E. Plaque rupture with severe pre–existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br Heart J 1985; 50: 127–134.
2. Панченко Е.П. Концепция атеротромбоза – основа патогенеза сердечно–сосудистых заболеваний. Основные направления антитромботической терапии. Русский медицинский журнал 2005; том 13, № 7: 433–439.
3. Лагута П.С, Панченко Е.П. Роль антитромботической терапии во вторичной и первичной профилактике ИБС. Сердце 2003; № 2: 68–71.
4. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Значение антитромботической терапии для профилактики атеросклероза. Русский медицинский журнал 2003, том 11, № 19: 1102–1106.
5. Harrington R. E. еt al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic Therapy. Chest 2004: 126 (3 Suppl.): 513S– 548S.
6. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (председатель– академик РАН Е.И Чазов), М., 2004, – 28 с
7. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты. Клиническая фармакология и терапия 2004, том 13, № 3: 1– 4.
8. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Стратегия и тактика лечения. Реафарм. Москва, 2003, – 256 с.
9. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота – препарат номер один для лечения сердечно–сосудистых заболеваний: основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости. Русский медицинский журнал 2003; том. 11, № 5: 275–281.
10. Роль аспирина в сердечно–сосудистой профилактике (исследования 2004 г.). Клиническая фармакология и терапия 2005, том 14 , № 3: 1–4.
11. Применение антитромбоцитарных препаратов. По материалам рекомендаций Рабочей группы по применению антитромбоцитарных препаратов у больных атеросклерозом Европейского общества кардиологов (2004 г.). Клиническая фармакология и терапия. 2004, 13 (3): 1–8.
12. Juul–Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et. al. Double–blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet 1992; 340: 1421– 1425.
13. The Anti–thrombotic Trialists Cоllaboration. Соllaborative meta–analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. Brit Med J 2002; 324: 71–86.
14. Okrainec K., Platt R., Pilote L. et al. Cardiac Medical Therapy in Patients After Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 177–184.
15. Kelly R.V., Steinhubl S. Changing roles of anticoagulant and antiplatelet treatment during percutaneous coronary intervention. Heart 2005; 91 (suppl. III): iii16–iii19.
16. Savage M.P., Goldberg S., Bove A.A. et al. Effect of thromboxane A2 blokade on clinical outcome and restenosis after successful coronary angioplasty. Multi–Hospital Eastern Atlantic Restenosis Trial (M–HEART II). Circulation 1995; 92: 3194–3200.
17. Steinhubl S., Berger P. What is the role for improved long–term antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention? Am Heart J 2003; 145: 971–978.
18. Шалаев С.В. Показания и подготовка больного хронической стенокардией к предстоящей реваскуляризации. Сердце 2005: том. 4, № 1: 42–44.
19. Kimmey M. Cardioprotective effects and gastrointestinal risks of aspirin: maitaining the delicate balance. Am J Med 2004; 117 (suppl.5A): 72S –78S.
20. Роль аспирина в малых дозах в профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Клиническая фармакология и терапия 2002; 11 (3): 7–10.
21. Пирадов М.А. Антиагрегантная терапия в профилактике повторных ишемических инсультов. Русский мед. журнал 2003; № 12: 696–698.
22. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494– 502.
23. Шилов А.М., Мельник М.В., Сиротина И.Л. Профилактика тромбозов и тромбоэмболий при терапевтических и хирургических заболеваниях. Русский медицинский журнал 2004; том 12, № 9: 519–522.
24. Sanderson S., Emery J., Baglin T., Kinmonth A.L. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications. Ann Intern Med 2005; 142: 370–380.
25. Latini R., Tognoni G., Maggioni F. et al. Clinical effects of early ACE inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: meta–analysis of individual data from nearly 96, 000 randomized patients. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1801–1807.
26. Brent R.L., Beckman D.A. Angiotensin–converting enzyme inhibitors, an embryopathic class of drugs with unique properties: information for clinic teratology counselors. Teratology 1991; 43: 543–546.
27. Аронов Д.М., Лупанов В.Р. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца. Лечащий врач 2004; № 7: 66–70.