string(5) "23659"

Клинические последствия влияния альдостерона на минералокортикоидные рецепторы и эффекты применения антагонистов рецепторов альдостерона
В течение многих лет считалось, что альдостерон действует в основном как регулятор гомеостаза натрия, калия и воды [1]. Однако в последние годы появляется все больше данных, которые меняют представление о роли данного гормона в организме здорового и больного человека [2]. Известно, что длительное повышение концентрации альдостерона в крови само по себе, независимо от влияния на уровень АД, приводит к развитию осложнений сосудистых заболеваний, заболеваний сердца и почек, а также к метаболическим нарушениям. Результаты нескольких экспериментальных исследований, выполненных на культуре клеток и на животных, а также исследований у человека, позволили уточнить механизмы, за счет которых альдостерон и минералокортикоидные рецепторы (МКР) участвуют в развитии воспаления, ремоделирования и фиброза в органах-мишенях.
Следует напомнить, что альдостерон представляет собой стероидный гормон, образование и выделение которого в первую очередь регулируется ангиотензином II. Альдостерон в основном синтезируется в коре надпочечников, но также содержится в стенке сосудов, головном мозге, сердце и жировой ткани, что обусловливает его местные аутокринные и паракринные эффекты. Установлено наличие МКР как в эпителиальных, так и неэпителиальных тканях, включая почки, толстый кишечник, сосуды, головной мозг, сердце и жировую ткань, которые с одинаковой аффинностью связываются как с минералокортикоидами, так и кортикостероидами. Помимо хорошо известного действия альдостерона на почки, включая реабсорбцию натрия и сопутствующую экскрецию калия и ионов водорода, данный гормон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы (СОВНС); увеличивает свободно-радикальное окисление, что обусловливает развитие воспаления, ремоделирования, апоптоза и фиброза. Биологическое действие МКР опосредуется избирательной экспрессией различных белков, которая зависит от взаимодействия многих транскрипционных и трансляционных механизмов [3]. Наряду с хорошо известными геномными эффектами альдостерона имеются данные и о негеномных эффектах, которые проявляются в быстром (в течение нескольких минут) действии альдостерона в соответствующих тканях [4].

К классу антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) относятся 3 основных препарата: спиронолактон, эплеренон и канренон. Каждый из них имеет определенные фармакологические характеристики. Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный АМР, который структурно сходен с прогестероном и метаболизируется в печени в активные метаболиты. Кроме того, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, слабый антагонист кортикостероидных рецепторов и агонист прогестероновых рецепторов. Такое действие спиронолактона на рецепторы обусловливает также развитие его побочных эффектов, включая гиперкалиемию, гипонатриемию, гинекомастию, импотенцию, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо.
Канренон представляет собой активный метаболит спиронолактона, который характеризуется длительным периодом полувыведения и в настоящее доступен только в Европе. Эплеренон – производное спиронолактона, считается селективным АРМ с ограниченной перекрестной реактивностью для андрогенных и прогестероновых рецепторов и поэтому не оказывает многих клинически значимых побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу, которые отмечаются при использовании спиронолактона.

Гиперкалиемию, по-видимому, можно отнести к побочным эффектам АРМ, которые в наибольшей степени беспокоят врачей. Частота развития гиперкалиемии в ходе выполнения крупных клинических испытаний и в общей практике варьирует от 2 до 12% [5–7]. Риск развития тяжелой гиперкалиемии (концентрация калия в крови 6,0 ммоль/л и более) можно уменьшить за счет периодической оценки уровня калия в крови и функции почек, а также, по возможности, избегая применения сопутствующей терапии, которая может способствовать развитию гиперкалиемии (например, дополнительное использование препаратов калия, других калийсберегающих диуретиков и нестероидных противовоспалительных препаратов). Кроме того, следует помнить о необходимости тщательного наблюдения за уровнем электролитов в крови при сочетанном приеме АРМ и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [8–10]. Следует отметить, что многие практикующие врачи, которые лечат больных с нарушением функции почек и наличием показаний к применению АРМ, отказываются от назначения АРМ из-за опасений по поводу повышенного риска развития гиперкалиемии. Однако имеются данные о невысокой частоте развития гиперкалиемии при применении спиронолактона у больных с хронической болезнью почек (ХБП) [11]. Важность применения АРМ у больных с нарушением функции почек была подтверждена относительно недавно в ходе выполнения анализа данных о больных с нарушением функции почек, которые были включены в исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [12]. Результаты этого анализа свидетельствовали о том, что, несмотря на менее благоприятный прогноз больных с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации, у таких больных преимущества, обусловленные приемом спиронолактона, были наиболее выраженными. Представляют интерес данные о том, что новый препарат, имеющий обозначение RLY5016 (пероральный неабсорбирующийся связывающий калий полимер), предупреждал развитие гиперкалиемии у больных с СН, которые применяли стандартную терапию, включающую спиронолактон [13]. Применение новых препаратов, связывающих калий, в случае, если будет подтверждена эффективность их длительного применения, а также возможность улучшать клинические исходы, сможет играть важную роль в обеспечении безопасности начала и продолжения терапии АРМ у больных с высоким риском развития гиперкалиемии [1].
Далее будут рассматриваться имеющиеся на сегодняшний день данные о взаимодействии между альдостероном, МКР и АМР в разных клинических ситуациях, включая первичный альдостеронизм (ПАС), эссенциальную артериальную гипертензию (ЭАГ), устойчивую к лечению артериальную гипертензию (УЛАГ), обструктивное апноэ во время сна (ОАС), СН и ХБП. Включение в перечень заболеваний ОАС и ХБП обусловлено существенным увеличением в таких случаях риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые во многом могут быть связаны с действием  альдостерона. 

Первичный альдостеронизм: распространенность, влияние на органы-мишени и риск развития неблагоприятных исходов
Наиболее частой причиной развития ПАС становится гиперплазия надпочечников; к другим, менее частым, причинам ее развития относят аденому надпочечников или другие наследственные заболевания. Некоторые исследователи считают, что для того, чтобы считать положительным предварительный тест для выявления ПАС, необходимо сочетание повышенной концентрации альдостерона в крови (обычно более 15 нг/дл)  с увеличением соотношения уровня альдостерона и активности ренина в крови. Однако имеются данные о том, что у больных с ПАС, диагноз которого был подтвержден с помощью теста с подавлением секреции альдостерона за счет введения флудрокортизона, концентрация альдостерона в крови находилась в диапазоне от 9 до 16 нг/дл [14]. 

Распространенность ПАС в общей популяции больных с артериальной гипертензией (АГ) оценивалась в ходе выполнения исследования, включавшего 609 больных с АГ. Результаты исследования свидетельствовали о том, что у 6,1% больных с АГ средняя концентрация альдостерона в крови достигала 9,67±6,93 нг/дл [15]. Следует отметить, что среди больных с АГ III степени (систолическое артериальное давление (САД) более 180 и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) – более 110 мм рт. ст.) распространенность ПАС достигала 13,2%, в то время как у больных с АГ II степени (САД в диапазоне от 160–179 мм рт. ст. и/или ДАД – 100–109 мм рт. ст.) распространенность ПАС составляла 8%, а у больных с АГ I степени (САД в диапазоне 140–159 мм рт. ст. и/или ДАД в диапазоне – 90–99 мм рт. ст.) – лишь 2% [15].
Имеются данные о том, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у больных с ПАС характеризуется развитием патологического фиброза миокарда, который обусловливает клинически значимое нарушение диастолической функции сердца [16, 17]. По сравнению с больными с ЭАГ при ПАС существенно увеличивается риск развития таких осложнений ССЗ, как ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда (ИМ), а также СН, инсульт и фибрилляцию предсердий [18–20], что можно считать подтверждением отрицательных последствий высокой концентрации альдостерона в крови. Имеются данные о том, что соответствующее хирургическое лечение или применение лекарственной терапии с использованием АРМ сопровождается статистически значимым снижением частоты развития осложнений ССЗ у больных с ПАС [19, 21, 22]. 

Клинические последствия повышенной концентрации альдостерона в крови у больных с эссенциальной артериальной гипертензией
Имеется прямая связь между концентрацией альдостерона в крови и частотой развития АГ [23, 24] и УЛАГ [25, 26].  Известно также, что в течение многих лет АРМ применялись при лечении ЭАГ [27].
В ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (РКИ), включавшего 417 больных со слабо или умеренно выраженной АГ, сравнивали эффективность применения эплеренона (по 50, 100 или 400 мг 1 р./сут или по 25, 50 и 200 мг 2 р./сут), спиронолактона (по 50 мг 2 р./сут) или плацебо. По данным измерения АД в положении сидя при последнем посещении исследовательского центра, среднее снижение САД и ДАД при использовании эплеренона по 400 мг/сут (прием 400 мг 1 р./сут или 200 мг 2 р./сут) достигало 15 и 9 мм рт. ст., что было сходным с эффектом приема спиронолактона по 50 мг 2 р./сут [28]. АД, измеренное в положении сидя, а также АД, зарегистрированное в ходе его суточного амбулаторного мониторирования, снижалось статистически значимо при использовании всех доз эплеренона по сравнению с плацебо; причем гипотензивная эффективность применения наиболее высокой дозы эплеренона была сопоставима с эффективностью применения спиронолактона [28]. Результаты другого двойного слепого РКИ, включавшего больных со слабо и умеренно выраженной АГ (к негроидной и европеоидной расе принадлежали 348 и 203 больных соответственно), у которых концентрация альдостерона в крови находилась в диапазоне от 6,7 до 7,5 нг/дл, свидетельствовали о сходной эффективности применения эплеренона и лозартана по влиянию на степень снижения САД и ДАД в подгруппе больных с высокой активностью ренина в крови, а также о более высокой эффективности применения эплеренона по сравнению с лозартаном в подгруппе больных с низкой активностью ренина в крови и у больных негроидной расы [29]. В ходе выполнения другого небольшого плацебо-контролируемого РКИ, включавшего 341 больного с АГ, оценивали антигипертензивное действие добавления эплеренона к иАПФ или БРА, эффективность монотерапии которыми была недостаточно эффективна, были получены данные о том, что дополнительное применение эплеренона  по сравнению с плацебо в течение 8 нед. приводило к статистически значимому снижению САД в подгруппах больных, принимавших иАПФ или БРА, и к снижению ДАД в подгруппе больных, принимавших БРА [30]. Таким образом, эффективность применения АРМ для снижения АД была подтверждена у достаточно широкого круга больных с ЭАГ.

У больных с ЭАГ имеется прямая связь между активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и выраженностью ГЛЖ, а также риском развития осложнений ССЗ, которые могут быть уменьшены за счет применения АМР. В ходе выполнения небольшого нерандомизированного, но контролируемого исследования, включавшего 11 больных с ЭАГ, было установлено, что прием иАПФ (трандолаприла) в сочетании со спиронолактоном по сравнению с изолированным приемом иАПФ приводил к уменьшению массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ); причем была установлена связь между снижением ММЛЖ и концентрации аминоконцевого пептида проколлагена III типа [31]. Такие результаты позволяют предположить, что блокада МКР ограничивает обмен коллагена во внеклеточном пространстве [31].  
В ходе выполнения двойного слепого РКИ 4-E Left Ventricular Hypertrophy Study (Effects of Eplerenone, Enalapril, and Eplerenone/Enalapril in Patients With Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy) сравнивали влияние изолированного приема эплеренона (по 200 мг/сут) или эналаприла (по 40 мг/сут), а также сочетанного применения эплеренона (по 200 мг/сут) и эналаприла (по 10 мг/сут) в течение 9 мес. на регрессирование ГЛЖ, которую оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии [32]. Результаты исследования свидетельствовали об одинаковой эффективности применения эплеренона и эналаприла по влиянию на регрессирование ГЛЖ и снижение АД, а сочетанный прием эплеренона и эналаприла обусловливал более выраженное уменьшение ГЛЖ и уровня САД по сравнению с изолированным приемом эплеренона [32]. Более того, в ходе выполнения небольшого двойного слепого РКИ, которое включало 16 больных с АГ, были получены данные о том, что прием эплеренона по сравнению с атенололом в течение года приводил к снижению жесткости артерий, отношения между коллагеном и эластином в стенке сосудов, а также концентрации медиаторов воспаления в крови [33]. Таким образом, результаты этих исследований позволяют предположить, что у больных с АГ применение АРМ не только приводит к снижению АД, но также обусловливает уменьшение выраженности ГЛЖ и ограничение поражения органов-мишеней.

Имеются данные об увеличении активности СОВНС у больных с ЭАГ, УЛАГ и СН, которое у таких больных влияет на риск развития осложнений и смерти [34]. Относительно недавно были получены данные об обратимости повышенной активности СОВНС, а также о снижении концентрации альдостерона в крови и уровня АД после односторонней адреналэктомии у больных с аденомами, вырабатывающими альдостерон [35]. Учитывая гипотезу о том, что повышенная активность СОВНС может влиять на риск развития осложнений и риск смерти у больных с длительным течением недостаточно эффективно леченной АГ, в настоящее время интенсивно изучается эффективность применения устройств для стимуляции барорефлексов, а также выполнения денервации почек у больных с ЭАГ и УЛАГ. Несмотря на то, что лечение, основанное на применении таких устройств, представляется перспективным и позволяет уменьшить активность СОВНС у больных с АГ, пока отсутствуют данные о влиянии подобных вмешательств на прогноз больных в отдаленные сроки наблюдения. Относительно недавно в ходе выполнения перекрестного РКИ были получены данные о том, что прием спиронолактона (по 25 мг/сут), независимо от степени снижения АД, приводит к уменьшению активации СОВНС и резистентности к инсулину, которые были обусловлены приемом хлорталидона [36]. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что подавление активности МКР в центральной нервной системе  и снижение активности СОВНС могут рассматриваться как важные цели лечения.  

Устойчивая к лечению артериальная гипертензия и обструктивное апноэ во время сна: роль альдостерона и антиальдостероновой терапии
В 2008 г. в документе, отражающем мнение экспертов Американской ассоциации кардиологов, УЛАГ определялась как сохранение АД выше целевого уровня, несмотря на прием оптимальных доз 3 антигипертензивных препаратов, относящихся к различным классам, включая диуретик [37]. Считается, что при длительном течении УЛАГ с высоким уровнем АД, а также при наличии дополнительных факторов риска, включая ожирение, сахарный диабет (СД) и нарушение функции почек, имеется повышенный риск развития неблагоприятных исходов. По данным относительно недавно опубликованных результатов международного регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), распространенность УЛАГ среди больных со стабильно повышенным АД достигает 12,7% [38]. Результаты анализа данных об участниках этого регистра свидетельствовали также о том, что в подгруппе больных с УЛАГ в течение 4 лет наблюдения статистически значимо увеличивается смертность от осложнений ССЗ, а также частота развития ИМ или инсульта (отношение риска 1,11 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,02 до 1,20; p=0,017).

У больных с УЛАГ нередко имеется вторичная АГ; причем наиболее часто она бывает обусловлена ПАС, который считается одной из важных причин развития устойчивости к лечению. Предполагается, что примерно у 10% больных с АГ могут выявляться биохимические признаки ПАС; причем у таких больных имеется более высокая вероятность УЛАГ. Среди больных с УЛАГ распространенность ПАС достигает 17–22% [25, 39–41], что существенно выше, чем среди больных с АГ, у которых отсутствует устойчивость к лечению. Результаты проспективного обсервационного исследования, включавшего 279 больных с УЛАГ и 53 участника контрольной группы либо с нормальным уровнем АД, либо с АГ, которая эффективно поддавалась лечению с помощью приема 2 антигипертензивных препаратов или менее, свидетельствовали о том, что в группе больных с УЛАГ по сравнению с участниками контрольной группы была более высокой концентрация альдостерона в крови (13,0±0,5 и 8,4±0,7 нг/дл соответственно), соотношение концентрации альдостерона и активности ренина в крови, уровень экскреции альдостерона с мочой в течение 24 ч и концентрация мозгового и предсердного натрийуретических пептидов в крови, а также была статистически значимо ниже активность ренина в крови [42]. Такие данные указывают на увеличение внутрисосудистого объема у больных с УЛАГ, несмотря на применение рекомендованных доз тиазидных диуретиков. В связи с этим следует вспомнить результаты проспективного обсервационного исследования, в которое были включены 108 больных с УЛАГ как при наличии гиперальдостеронизма (n=37), так и в его отсутствие (n=71) [43]. Полученные в ходе этого исследования данные свидетельствовали о том, что применение спиронолактона в течение 3 мес. как у больных с гиперальдостеронизмом, так и нормальной концентрацией альдостерона в крови сопровождалось статистически значимым снижением САД и ММЛЖ [43]. Кроме того, в подгруппе больных с гиперальдостеронизмом отмечалось статистически значимое уменьшение объема левого предсердия, конечного диастолического объема правого и левого желудочка, а также концентрации мозгового натрийуретического пептида. Результаты таких исследований подтверждают гипотезу о том, что у больных с УЛАГ гиперальдостеронизм обусловливает внутрисосудистую перегрузку объемом, а также позволяют предположить, что преимущества применения АРМ у больных с УЛАГ независимы от концентрации альдостерона в крови.

Добавление спиронолактона к применяемой антигипертензивной терапии у больных с УЛАГ приводит к эффективному снижению САД и ДАД [44, 45]. Результаты относительно недавно выполненного открытого проспективного исследования, включавшего 175 больных с УЛАГ, которые принимали спиронолактон в дозе от 25 до 100 мг/сут, приводило к снижению среднего уровня САД и ДАД на 16 и 9 мм рт. ст. соответственно (по данным 24–часового мониторирования АД) при медиане продолжительности наблюдения 7 мес.; причем такое снижение АД сохранялось и при более длительном наблюдении, медиана продолжительности которого достигала 15 мес. [46]. В ходе выполнения другого открытого проспективного перекрестного РКИ, включавшего 42 больных с УЛАГ, сравнивали эффективность добавления спиронолактона (по 25–50 мг/сут) к терапии иАПФ или БРА и сочетанного приема иАПФ и БРА [47]. Результаты этого исследования свидетельствовали о том, что добавление спиронолактона к применяемой терапии приводило к статистически значимому снижению АД по сравнению с сочетанным приемом иАПФ и БРА (по данным 24-часового мониторирования АД, САД снижалось в среднем на 21 и 7 мм рт. ст. соответственно, а ДАД – на 9 и 3 мм рт. ст. соответственно). При использовании спиронолактона и сочетанном приеме иАПФ и БРА, по данным амбулаторного мониторирования АД, целевой уровень АД был достигнут у 56% и 21% больных соответственно [47]. Результаты таких исследований вполне убедительно подтверждают обоснованность тактики добавления АРМ к стандартной терапии у больных с УЛАГ в случае отсутствия достаточной эффективности применения антигипертензивных препаратов, относящихся к 3 классам.
Имеется связь между нарушениями дыхания во время сна, включая ОАС, и наличием АГ [48]; причем она представляется особенно сильной у больных с УЛАГ [49]. Более того, имеются данные о связи между повышением концентрации альдостерона в крови (в среднем до 16,3±8,1 нг/дл), наличием УЛАГ и утяжелением ОАС [26, 50]. Гипотеза о том, что у больных с УЛАГ хроническая задержка жидкости влияет на тяжесть ОАС, проверялась в ходе выполнения проспективного обсервационного исследования с добавлением к применяемой антигипертензивной терапии спиронолактона (по 25–50 мг/сут), который  больные принимали в течение 8 нед. [51]. После добавления к терапии спиронолактона отмечалось статистически значимое снижение индекса апноэ/гипопноэ (с 39,6±19,5 до 22,0±6,8 эпизодов в час; p<0,05), индекса гипоксии (с 13,6±10,8 до 6,7±6,6 эпизодов в час; p<0,05), а также массы тела и уровня АД, как по данным измерения в исследовательском центре, так и амбулаторного измерения АД. Такие данные позволяют предположить, что применение АМР приводит к уменьшению тяжести ОАС у больных с УЛАГ [51]. Продолжается изучение взаимосвязи между гиперальдостеронизмом, УЛАГ и ОАС, но, по мнению экспертов  [1], уже в настоящее время можно считать, что повышенная концентрация альдостерона в крови у больных с УЛАГ и ОАС обусловливает задержку жидкости и повышенное сосудистое сопротивление.

Сердечная недостаточность: роль альдостерона и антиальдостероновой терапии
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка
У больных с СН концентрация альдостерона в крови может во много раз превышать таковую у здоровых лиц (5–15 нг/дл) и достигать 300 нг/дл [52]. Примерно у 30% больных с систолической дисфункцией ЛЖ концентрация альдостерона в крови превышает верхнюю границу нормы (>15,0 нг/дл), несмотря на прием иАПФ [53, 54].  
Выработка альдостерона ограничивает эффекты длительного применения иАПФ и БРА у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), что обусловливает возвращение концентрации альдостерона в крови к исходному уровню или превышение такого уровня (феномен «ускользания» концентрации альдостерона от действия указанных средств) [53]. Наличие такого феномена объясняет, по крайней мере отчасти,  эффективность добавления АРМ к базовой терапии иАПФ или БРА у больных с ХСН.
Результаты первого крупного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ по оценке влияния приема АРМ на выживаемость больных с тяжелой ХСН – исследования RALES [55] – были опубликованы в 1999 г. В это исследование были включены 1663 больных с ХСН, выраженность которой соответствовала III–IV функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association), или у которых в анамнезе было указание на ХСН, соответствовавшую IV ФК по классификации NYHA, а также с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) 35% или менее, несмотря на применение оптимальной лекарственной терапии. Спиронолактон применялся по 25–50 мг/сут (средняя суточная доза 26 мг/сут), а продолжительность терапии достигала 24 мес. Эффективность терапии оценивали по ее влиянию на общую смертность (основной показатель). Следует отметить, что исследование было прекращено досрочно в связи со статистически значимым снижением риска смерти от любой причины в группе спиронолактона по сравнению с группой плацебо. В ходе выполнения исследования в группе спиронолактона и группе плацебо умерли 35% и 46% больных соответственно (относительный риск (ОР) – 0,70 при 95% ДИ от 0,60 до 0,82; p<0,001); число больных, которые должны были принимать спиронолактон в течение 24 мес. для предотвращения развития 1 смертельного исхода (показатель ЧБНЛ), составляло всего 9, что подтверждает высокую клиническую эффективность применения препарата у больных с тяжелой СН и сниженной ФВ ЛЖ. Исследование RALES было не только первым клиническим испытанием, в ходе которого было доказано положительное влияние приема спиронолактона на смертность больных с ХСН, но результаты дополнительной части исследования также позволяли предположить, что применение спиронолактона позволяет ограничить повышенный обмен внеклеточного матрикса в сердце больных с ХСН, что могло, по крайней мере отчасти, обусловливать предупреждение ремоделирования сердца [56].

Результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) были опубликованы в 2003 г. В исследование были включены 6642 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 40%) после перенесенного ИМ [57]. Эплеренон применялся по 25–50 мг/сут, начиная с 3–14 сут после развития клинических проявления ИМ. Средняя суточная доза препарата к концу исследования достигала 43 мг, а продолжительность терапии составляла 16 мес. Эффективность терапии оценивали с помощью 2 основных показателей: 1) общая смертность и 2) комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу осложнений ССЗ. В группе эплеренона и группе плацебо в ходе выполнения исследования общая смертность достигала 14,4% и 16,7% соответственно (ОР=0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; p=0,008; ЧБНЛ=43). Неблагоприятные клинические исходы, включенные в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу осложнений ССЗ, в группе эплеренона и группе плацебо развились у 26,7% и 30,0% больных соответственно (ОР= 0,87 при 95% ДИ от 0,79 до 0,95; p=0,002; ЧБНЛ=30) [57]. Следует отметить, что в ходе выполнения РКИ, включавшего 134 больных с первым ИМ передней локализации и успешной реваскуляризацией с помощью тромболитической терапии, были получены данные о том, что сочетанное применение иАПФ и спиронолактона более эффективно для профилактики развития постинфарктного ремоделирования ЛЖ по сравнению с изолированным приемом иАПФ [58].
Представляют интерес данные о том, что концентрация альдостерона в крови больных, включенных в исследования RALES и EPHESUS, была нормальной, что с достаточным основанием позволяет предположить возможность активации МКР не только за счет связывания с альдостероном, но и другими лигандами [1]. В любом случае такие результаты могут служить подтверждением эффективности применения АРМ у больных с ХСН и нормальным уровнем альдостерона в крови.

Существенное влияние на тактику применения АРМ оказали также опубликованные в 2011 г. результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And Survival Study in Heart Failure) [59], в которое были включены 2737 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 30% и менее или ФВ ЛЖ в диапазоне 30–35% при сочетании с уширенным более 130 мс комплексом QRS по данным электрокардиограммы) и ХСН, соответствующей II ФК по классификации NYHA, у которых использовалась оптимальная лекарственная терапия. Эплеренон применялся по 25–50 мг/сут, а его средняя суточная доза через 5 мес. после начала терапии достигала 39,1 мг. В ходе выполнения исследования, медиана продолжительности которого составляла 21 мес., основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и первой госпитализации по поводу утяжеления СН в группе эплеренона и группе плацебо достигал 18,3% и 25,9% соответственно (отношение риска 0,63 при 95% ДИ от 0,54 до 0,74; p<0,001). Исследование было прекращено досрочно в связи с преимуществом применения эплеренона по сравнению с плацебо по данным промежуточного анализа. Результаты вторичного анализа данных о больных, которые были включены в исследование EMPHASIS-HF, позволяют предположить, что у больных со слабовыраженной СН применение эплеренона по сравнению с плацебо сопровождается статистически значимым снижением частоты госпитализации по поводу утяжеления СН, которое в наибольшей степени отмечалось в течение первого года терапии [60].

Эффективность применения канренона изучена в меньшей степени. Данные о том, что его прием приводит к улучшению диастолической функции сердца у больных с ЭАГ независимо от влияния на уровень АД и регрессирование ММЛЖ, позволяют предположить возможность прямого влияния на миокард [61]. Не так давно в ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ AREA IN-CHF (Anti-remodeling Effect of Canrenone in Patients with Mild Chronic Heart Failure) [62] оценивали влияние добавления канренона к оптимальной лекарственной терапии больным с ХСН (n=382), соответствующей II ФК NYHA, и сниженной ФВ ЛЖ на ремоделирование ЛЖ и комбинированный показатель смертности от осложнений заболевания сердца и частоты госпитализаций. Канренон применяли в начальной дозе 25 мг/сут с последующим увеличением дозы до 50 мг/сут (средняя суточная доза составляла 43,8 мг/сут), а продолжительность лечения достигала 12 мес. Результаты исследования свидетельствовали о статистически значимом снижении основного комбинированного показателя смертности от осложнений заболевания сердца и частоты госпитализаций в группе канренона по сравнению с группой плацебо (7,9% и 15,1% соответственно; p=0,02) при несколько более выраженном увеличении ФВ ЛЖ в группе канренона (с 39,9±8,6 до 45,1±9,6%) по сравнению с группой плацебо (с 39,7±8,6 до 42,9±9,7%; p=0,04 для сравнения между группами). Следует, однако, отметить, что данное исследование, по-видимому, не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития неблагоприятных исходов, учитывая относительно небольшое число включенных в него больных.

В настоящее время продолжается многоцентровое рандомизированное открытое исследование ALBATROSS (Aldosterone Blockade Early After Acute Myocardial Infarction), в ходе которого оцениваются эффекты блокады МКР в дополнение к стандартной терапии в ранние сроки острого ИМ [63]. В ходе выполнения этого исследования предполагается сравнить эффективность внутривенного введения 200 мг канреноата калия с последующим ежедневным приемом 25 мг спиронолактона в течение 6 мес. в дополнение к стандартной терапии по сравнению с изолированным применением стандартной терапии у 1600 больных, госпитализированных с острым ИМ с подъемом сегмента ST или с острым ИМ без подъема сегмента ST, но с высоким риском развития неблагоприятных исходов (оценка по шкале Thrombolysis In Myocardial Infarction – TIMI – 3 балла или более), которые госпитализируются в течение 72 ч после развития клинических проявлений ИМ. Эффективность применения АРМ предполагается оценивать с помощью основного комбинированного показателя общей смертности, частоты остановки кровообращения с успешной реанимацией, а также частоты развития потенциально угрожающих жизни желудочковых аритмий, частоты определения показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора и утяжеления СН. Завершение этого исследования предполагается в феврале 2014 г. [64]. В отличие от ранее выполненных клинических испытаний АРМ, в ходе которых оценивались преимущественно эффекты длительного применения препаратов, относящихся к этому классу, в задачи исследования ALBATROSS в большей степени входит оценка острых эффектов применения АРМ у больных с острым ИМ.

Таким образом, результаты рассмотренных исследований подтверждают важную роль активации МКР в прогрессировании СН у больных со сниженной ФВ ЛЖ; причем такая роль не зависит от изменений концентрации альдостерона и калия в крови, а также свидетельствуют о то, что положительные эффекты применения АМР обусловлены не только их диуретическим или калийсберегающим действием [65]. Имеющиеся на сегодняшний день данные в целом подтверждают эффективность применения АРМ у больных с СН и сниженной систолической функцией ЛЖ. Тем не менее, к сожалению, несмотря на убедительные доказательства эффективности применения АРМ у больных с СН такого типа и указания в клинических рекомендациях на обоснованность их использования у больных с соответствующими характеристиками, в реальной клинической практике частота приема АРМ недостаточно высокая [66–68]. Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о том, что частота применения АРМ у больных, имеющих показания к их использованию, составляет лишь 33–36% [7, 69].
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: возможная роль применения антагонистов рецепторов минералокортикоидов
Увеличение числа больных с СН и сохраненной  ФВ ЛЖ (СНСФВЛЖ) становится одной из важных проблем здравоохранения многих стран. Синдром СНСФВЛЖ включает клинические проявления СН, развивающиеся при сохраненной систолической функции ЛЖ, но измененной диастолической функции, при которой нарушается расслабление ЛЖ и увеличивается его жесткость. Фиброз миокарда становится основным морфологическим признаком поражения сердца при СНСФВЛЖ, который во многом определяет жесткость миокарда и его диастолическую функцию. Известно, что альдостерон действует как мощный стимулятор развития фиброза в миокарде и сосудах, поэтому активация МКР может становиться ключевым компонентом в прогрессировании СНСФВЛЖ и важной целью терапевтического вмешательства. Известно, что патологическая активация РААС  приводит к развитию СНСФВЛЖ за счет различных механизмов, включая увеличение свободно-радикального окисления, воспаления, гипертрофии и фиброза [70]. По причине уменьшения выраженности фиброза сердца и улучшения его функции применение АРМ теоретически может играть важную роль в лечении больных с СНСФВЛЖ.

В ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, включавшего 30 больных с АГ и СНСФВЛЖ, прием спиронолактона по 25 мг/сут по сравнению с плацебо в течение 6 мес. приводил к улучшению расслабления и наполнения ЛЖ независимо от изменений уровня АД [71]. Результаты позднее выполненных исследований предоставили дополнительные данные, позволяющие предполагать возможные преимущества применения АРМ для лечения больных с СНСФВЛЖ. В частности, были получены данные о том, что применение АМР предупреждает прогрессирующее увеличение в крови концентрации маркеров обмена коллагена и улучшает диастолическую функцию сердца у больных с СНСФВЛЖ [72, 73]. В ходе выполнения другого двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, включавшего 44 больных с СНСФВЛЖ, оценивали влияние приема эплеренона на основной показатель изменения расстояния, проходимого в течение 6 мин, а также на дополнительный показатель изменения показателей диастолической функции ЛЖ и концентрации биомаркеров обмена коллагена [74]. Через 6 мес. в группе эплеренона и группе плацебо отмечалось сходное увеличение расстояния, проходимого больным в течение 6 мин, несмотря на то, что прием эплеренона сопровождался статистически значимым снижением концентрации в крови маркеров обмена коллагена и улучшением эхокардиографических (ЭхоКГ) показателей диастолической функции ЛЖ. Наконец, относительно недавно было выполнено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Aldo-DHF (Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure) [75], цель которого состояла в проверке гипотезы о том, что применение АРМ спиронолактона приведет к улучшению диастолической функции и переносимости максимальной физической нагрузки у больных с СНСФВЛЖ. В исследование были включены 422 больных с ХСН, выраженность которой соответствовала II или III ФК по классификации NYHA, и с сохраненной систолической функцией  ЛЖ при ФВ ЛЖ 50% и более, а также ЭхоКГ-признаками диастолической дисфункции ЛЖ. Больных распределяли в группу приема спиронолактона по 25 мг 1 р./сут или плацебо. Эффективность терапии оценивали по основным показателям изменения в течение 12 мес. диастолической функции (соотношение между скоростью диастолического потока через митральный клапан и скоростью движения кольца митрального клапана в диастолу (E/е), по данным ЭхоКГ и по изменению максимальной переносимости физической нагрузки (с оценкой максимального потребления кислорода –VO2), а также по данным нагрузочного теста с оценкой максимального потребления кислорода. Прием АРМ, в отличие от плацебо, приводил к улучшению диастолической функции: в группе спиронолактона соотношение E/е′ снижалось с 12,7±3,6 до 12,1±3,7 при использовании спиронолактона и увеличивалось с 12,8±4,4 до 13,6±4,3 – при приеме плацебо (стандартизованное среднее различие -1,5 при 95% ДИ от -2,0 до -0,9; p<0,001), но не влиял на результат теста с максимальной физической нагрузкой, выраженность симптомов СН и результаты оценки качества жизни с использованием подтвержденных методик [75]. Таким образом, результаты исследования Aldo-DHF свидетельствовали о том, что применение АРМ может приводить к улучшению диастолической функции ЛЖ, оцениваемой с помощью ЭхоКГ, но не сопровождается улучшением каких-либо оцениваемых в ходе исследования клинических показателей.

Очевидно, что необходимо было выполнение исследований для проверки гипотезы о том, что улучшение диастолической функции сердца приводит к положительному влиянию на частоту развития неблагоприятных клинических исходов, которые бы обладали достаточной статистической мощностью для оценки таких исходов. Попытки дать ответ на этот вопрос были предприняты в ходе выполнения международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function with an Aldosterone Antagonist) [76]. В ходе выполнения этого исследования сравнивали эффективность приема спиронолактона и плацебо у 3515 больных с СНСФВЛЖ при средней продолжительности наблюдения за больными в течение 3,3 года. В исследование включали больных мужчин и женщин  50 лет или старше с СН и СФВЛЖ (при наличии субъективных симптомов и объективных признаков СН в сочетании с указаниями в анамнезе на госпитализацию и/или повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови), у которых  ФВЛЖ была более 45% в отсутствие повышенного уровня  САД и при уровне калия в крови менее 5,0 ммоль/л. Больных распределили в группу приема спиронолактона (начальная доза 15 мг/сут) с возможностью увеличения дозы до 30–45 мг/сут в зависимости от переносимости, показателей безопасности и выраженности клинических проявлений или группу плацебо. Через 1 нед. после каждого изменения дозы исследуемого препарата у больных брали кровь для оценки показателей безопасности. Пациенты должны были принимать исследуемый препарат ежедневно. Допускалось применение других препаратов в соответствии со стандартами лечения определенных заболеваний. Все больные должны были наблюдаться до конца исследования даже в случае досрочного прекращения приема исследуемого препарата, за исключением тех случаев, когда пациент отказывался от продолжения участия в исследовании.  
Эффективность применения спиронолактона оценивали с помощью основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН. Кроме того, в ходе выполнения исследования оценивали такие главные дополнительные показатели, как общая смертность; частота госпитализаций, обусловленных любыми причинами; изменение показателей качества жизни; частота развития СД; частота впервые развившейся фибрилляции предсердий, а также частота развития смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, смертельного и несмертельного инсульта, ухудшения функции почек и гиперкалиемии.

В период между августом 2006 г. и январем 2012 г. в 270 исследовательских центрах, расположенных в 6 странах, в целом в исследование были включены 3445 больных: в группу спиронолактона и группу плацебо 1722 и 1723 больных соответственно. Средний возраст больных достигал 68,6±9,6 года (52% женщин, средний индекс массы тела – 32 кг/м2). Отмечалась широкая распространенность сопутствующих заболеваний, в т. ч. АГ, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, ХБП и СД были в анамнезе у 91%, 57%, 35%, 38% и 32% больных соответственно. Средняя доза спиронолактона через 8 мес. после рандомизации достигала 28 мг.
Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, в группе спиронолактона и группе плацебо развились у 18,6% и 20,4% пациентов соответственно (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,77 до 1,04; p=0,138), а частота развития таких исходов достигала 6,6 и 5,9 случаев на 100 человеколет соответственно.

Однако в группе спиронолактона по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение частоты госпитализаций, обусловленных утяжелением СН (компонент основного показателя): по этой причине были госпитализированы 12% и 14,2% больных соответственно (отношение риска 0,83 при 95% ДИ от 0,69 до 0,99; p=0,042). Другие компоненты основного показателя статистически значимо не различались между группами.
Группа спиронолактона и группа плацебо статистически значимо не различались по частоте госпитализаций, обусловленных любой причиной (отношение риска 0,94 при 95% ДИ от 0,85 до 1,04), а также по общей смертности (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,77 до 1,08). Не отмечено статистически значимых различий между группами и по частоте развития тяжелых нежелательных явлений в целом. Однако в группе спиронолактона по сравнению с группой плацебо установлено статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии, которая отмечалась у 18,7% и 9,1% больных соответственно (p<0,001), что указывает на необходимость тщательного наблюдения за уровнем калия в крови при использовании спиронолактона. Кроме того, при применении спиронолактона по сравнению с плацебо отмечалось статистически значимое увеличение примерно на 50% риска повышения концентрации креатинина в крови более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (p<0,001). Однако не отмечено статистически значимых различий между группами по числу больных с уровнем креатинина в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы, а также по числу больных, у которых требовалось выполнения гемодиализа.
В ходе выполнения анализа в 22 подгруппах больных с определенными характеристиками было установлено только одно статистически значимое взаимодействие с исходной концентрацией мозгового натрийуретического пептида в крови.

На основании данных, полученных в ходе выполнения РКИ TOPCAT, был сделан вывод о том, что у больных с СН и СФВЛЖ прием спиронолактона по сравнению с плацебо не приводил к статистически значимому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН.
При обсуждении результатов исследования его авторы подчеркнули несколько  аспектов [77]. Во-первых, то, что отрицательные результаты исследования TOPCAT, в ходе выполнения которого не удалось установить статистически значимое влияние приема спиронолактона по сравнению с плацебо на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с СН и СФВЛЖ, возможно, были обусловлены весьма существенной вариабельностью результатов, полученных в исследовательских центрах, расположенных в США, Аргентине, Бразилии и Канаде и в исследовательских центрах, находящихся в России и Грузии. Однако, как подчеркнул проф. M.A. Pfeffer, результаты вторичного анализа не могут считаться основанием для изменения результатов исследования, которые должны основываться только на данных анализа основного показателя у всех больных, включенных в исследование. Во-вторых, авторы подчеркнули проблемы безопасности применения спиронолактона, учитывая статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек при приеме спиронолактона по сравнению с плацебо.

Роль альдостерона и антиальдостероновой терапии у больных с хроническими болезнями почек
Известно, что ПАС сопровождается повреждением почек и развитием ХБП [78]. Основные подходы к замедлению прогрессирования ХБП включают применение иАПФ и БРА. Однако даже использование максимальных доз иАПФ и БРА не приводит к предотвращению прогрессирования ХБП. Применение АРМ стало рассматриваться как возможная тактика для замедления прогрессирования ХБП за счет дополнительного подавления РААС [79, 80]. Имеются данные о том, что использование АРМ может быть  весьма эффективным для уменьшения выраженности повреждения почек и снижения степени микроальбуминурии.
В ходе выполнения нескольких клинических исследований оценивали эффективность добавления АРМ к иАПФ и/или БРА у больных с ХБП. Особый интерес представляют результаты исследования, включавшего 269 больных 50 лет или старше с АГ и большим пульсовым давлением, которые свидетельствовали о том, что прием эплеренона и амлодипина оказывал сходное влияние на уровень САД и пульсовое давление, но прием эплеренона приводил к более выраженному уменьшению выраженности микроальбуминурии [81]. В ходе выполнения многоцентрового открытого РКИ, включавшего 32 больных с нефропатией, не связанной с  СД и протеинурией, превышающей 0,5 г/сут, у которых был недостаточный эффект от сочетанного применения эналаприла (по 5 мг/сут) и лозартана (по 50 мг/сут), оценивали эффективность дополнительной блокады РААС за счет добавления к терапии АРМ [82]. Больных распределяли в группу дополнительного приема спиронолактона (по 25 мг/сут) и группу контроля, в которой применяли трихлорметиазид по 1 мг или фуросемид по 20 мг. Результаты исследования свидетельствовали о том, что через год терапии в группе сочетанного приема спиронолактона, эналаприла и лозартана степень протеинурии снижалась на 58% (p<0,05) и не изменялась в группе контроля.
В ходе относительно недавно выполненного систематического обзора и метаанализа 11 клинических исследований, в целом включавших 991 больного с ХБП, было установлено, что добавление АРМ к иАПФ и/или БРА приводит к статистически значимо более выраженному уменьшению протеинурии по сравнению с приемом одного препарата [83].

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, включавшего 21 больного с  СД  1-го типа и устойчивой протеинурией, свидетельствовали о том, что прием спиронолактона (по 25 мг/сут) по сравнению с плацебо в течение 60 дней в дополнение к стандартной терапии приводит к снижению основного показателя выраженности экскреции альбумина с 90 до 35 мг/сут (p=0,01); причем такой эффект не зависел от влияния на уровень АД [84].
Несмотря на результаты исследований, свидетельствующие о положительном влиянии применения АРМ в сочетании с иАПФ и /или БРА на уровень альбуминурии, для решения вопроса о возможности включения АМР в перечень стандартных препаратов для лечения больных с ХБП необходимо выполнение достаточно крупных РКИ, обладающих достаточной статистической мощностью для оценки влияния терапии на клинические исходы. К сожалению, как теперь стало понятно, не всегда снижение выраженности альбуминурии за счет блокады РААС сопровождается улучшением прогноза больных [85].  
Следует отметить, что продолжается оценка эффективности применения новых препаратов, относящихся к классу АРМ, у больных с ХБП. Так, в ходе выполнения РКИ 2-й фазы оценивали безопасность и переносимость применения нового высокоселективного и мощного нестероидного АРМ BAY 94-8862 у 65 больных с ХСН (со сниженной ФВ ЛЖ) и слабовыраженным или умеренным нарушением функции почек [86]. Результаты исследования свидетельствовали о том, что прием BAY 94-8862 по сравнению с применением спиронолактона (по 25–50 мг/сут) сопровождается статистически значимо менее выраженным увеличением концентрации калия в крови, меньшей частотой развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. 

Получение таких данных представляется важным, поскольку опасения по поводу развития гиперкалиемии существенно ограничивают использование АМР у больных с ХБП, даже несмотря на то, что, по данным недавно выполненного исследования, частота развития тяжелой гиперкалиемии (увеличение уровня калия в крови до 6,0 ммоль/л или более) при использовании спиронолактона у больных со слабовыраженной и умеренной ХБП составляет лишь 1% [87]. Более того, результаты относительно недавно выполненного обзора позволяют предположить, что риск развития гиперкалиемии при использовании АРМ преувеличен, а риск развития гиперкалиемии как у больных с ХБП, так и больных с терминальной почечной недостаточностью существенно ниже, чем предполагали ранее [88]. Однако, как и при использовании любой терапии, при решении вопроса о назначении АРМ у больных с ХБП необходимо индивидуально походить к оценке соотношения риска и возможной пользы от применяемого лечения, а в ходе наблюдения за лечением тщательно следить за лабораторными показателями.

Заключение
Таким образом, альдостерон оказывает различные физиологические эффекты в организме человека. Длительное повышение концентрации альдостерона в крови отмечается чаще, чем предполагалось ранее, и приводит к развитию различных заболеваний. Ключевая роль повышенного уровня альдостерона в крови в развитии многих заболеваний подтверждается результатами клинических исследований, свидетельствующих об эффективности применения АРМ у больных с такими заболеваниями, как ПАС, УЛАГ, застойная СН и ХБП. Продолжает изучаться эффективность и безопасность использования новых АРМ. Изучение возможностей блокады эффектов альдостерона можно считать одним из перспективных направлений современной медицины, развитие которого, вероятно, позволит улучшить результаты лечения больных с разными заболеваниями.    

Литература
1. Guichard J.L., Clark D. 3rd, Calhoun D.A., Ahmed M.I. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies // Vasc. Health Risk. Manag. 2013. Vol. 9. P. 321–331.
2. Funder J.W. Minireview: aldosterone and mineralocorticoid receptors: past, present, and future // Endocrinol. 2010. Vol. 151. P. 5098–5102.
3. Viengchareun S., Le Menuet D., Martinerie L. et al. The mineralocorticoid receptor: insights into its molecular and (patho)physiological biology // Nucl. Recept. Signal. 2007. P. 5:e012.
4. Funder J.W. Minireview: aldosterone and the cardiovascular system: genomic and nongenomic effects // Endocrinol. 2006. Vol.147. P. 5564–5567.
5. Juurlink D.N., Mamdani M.M., Lee D.S. et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 543–551.
6. Witham M.D., Gillespie N.D., Struthers A.D. Hyperkalemia after the publication of RALES // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2448–2450; author reply 2448–2450.
7. Zannad F., Gattis Stough W., Rossignol P. et al. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into clinical practice // Eur. Heart  J. 2012. Vol. 33. P. 2782–2795.
8. Shah K.B., Rao K., Sawyer R., Gottlieb S.S. The adequacy of laboratory monitoring in patients treated with spironolactone for congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P. 845–849.
9. Pitt B., Bakris G., Ruilope L.M. et al. EPHESUS Investigators. Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 1643–1650.
10. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E. et al. 2009 focused update: ACCF/ AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 1977–2016.
11. Pisoni R., Acelajado M.C., Cartmill F.R. et al. Long-term effects of aldosterone blockade in resistant hypertension associated with chronic kidney disease // J. Hum. Hypertens. 2012. Vol. 26. P. 502–506.
12. Vardeny O., Wu D.H., Desai A. et al. Influence of Baseline and Worsening Renal Function on Efficacy of Spironolactone in Patients With Severe Heart Failure: Insights From RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60. P. 2082–2089.
13. Pitt B., Anker S.D., Bushinsky D.A. et al. Evaluation of the efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder, in a double-blind, placebo-controlled study in patients with chronic heart failure (the PEARL-HF) trial // Eur. Heart J. 2011. Vol.32. P. 820–828.
14. Funder J.W., Carey R.M., Fardella C. et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 3266–3281.
15. Mosso L., Carvajal C., Gonzalez A. et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease // Hypertension. 2003. Vol. 42. P.161–165.
16. Rossi G.P., Di Bello V., Ganzaroli C. et al. Excess aldosterone is associated with alterations of myocardial texture in primary aldosteronism // Hypertension. 2002. Vol. 40. P. 23–27.
17. Muiesan M.L., Salvetti M., Paini A. et al. Inappropriate left ventricular mass in patients with primary aldosteronism // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 529–534.
18. Milliez P., Girerd X., Plouin P.F. et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. P.1243–1248.
19. Catena C., Colussi G., Nadalini E. et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment // Arch. Intern. Med. 2008. Vol.168. P.80–85.
20. Born-Frontsberg E., Reincke M., Rump L.C. et al. Cardiovascular and cerebrovascular comorbidities of hypokalemic and normokalemic primary aldosteronism: results of the German Conn’s Registry // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P.1125–1130.
21. Catena C., Colussi G., Lapenna R. et al. Long-term cardiac effects of adrenalectomy or mineralocorticoid antagonists in patients with primary aldosteronism // Hypertension. 2007. Vol. 50. P. 911–918.
22. Catena C., Colussi G., Di Fabio A. et al. Mineralocorticoid antagonists treatment versus surgery in primary aldosteronism // Horm. Metab. Res. 2010. Vol. 42. P. 440–445.
23. Vasan R.S., Evans J.C., Larson M.G. et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 33–41.
24. Rossi G.P., Bernini G., Caliumi C. et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 48. P. 2293–2300.
25. Calhoun D.A., Nishizaka M.K., Zaman M.A. et al. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension // Hypertension. 2002. Vol. 40. P. 892–896.
26. Pratt-Ubunama M.N., Nishizaka M.K., Boedefeld R.L. et al. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension // Chest. 2007. Vol. 131(2). P. 453–459.
27. Jeunemaitre X., Chatellier G., Kreft-Jais C. et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension // Am. J. Cardiol. 1987. Vol. 60. P. 820–825.
28. Weinberger M.H., Roniker B., Krause S.L., Weiss R.J. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension // Am. J. Hypertens. 2002. Vol.15. P. 709–716.
29. Flack  J.M., Oparil S., Pratt J.H. et al. Efficacy and tolerability of eple-renone and losartan in hypertensive black and white patients // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41. P. 1148–1155.
30. Krum H., Nolly H., Workman D. et al. Efficacy of eplerenone added to renin-angiotensin blockade in hypertensive patients // Hypertension. 2002. Vol. 40. P. 117–123.
31. Sato A., Takane H., Saruta T. High serum level of procollagen type III amino-terminal peptide contributes to the efficacy of spironolactone and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on left ventricular hypertrophy in essential hypertensive patients // Hypertens. Res. 2001. Vol. 24. P. 99–104.
32. Pitt B., Reichek N., Willenbrock R. et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study // Circulation. 2003. Vol.108. P. 1831–1838.
33. Savoia C., Touyz R.M., Amiri F., Schiffrin E.L. Selective mineralocorticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients // Hypertension. 2008. Vol. 51. P. 432–439.
34. Leenen F.H., Ruzicka M., Floras J.S. Central sympathetic inhibition by min- eralocorticoid receptor but not angiotensin II type 1 receptor blockade: are prescribed doses too low? // Hypertension. 2012. Vol. 60. P. 278–280.
35. Kontak A.C., Wang Z., Arbique D. et al. Reversible sympathetic overactivity in hypertensive patients with primary aldosteronism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 4756–4761.
36. Raheja P., Price A., Wang Z. et al. Spironolactone prevents chlorthalidone- induced sympathetic activation and insulin resistance in hypertensive patients // Hypertension. 2012. Vol. 60. P. 319–325.
37. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Circulation. 2008. Vol. 117. P.e510–e526.
38. Kumbhani D.J., Steg P.G., Cannon C.P. et al. Resistant hypertension: a frequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 1204–1214.
39. Gallay B.J., Ahmad S., Xu L. et al. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio // Am. J. Kidney Dis. 2001. Vol. 37. P. 699–705.
40. Strauch B., Zelinka T., Hampf M. et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region // J. Hum. Hypertens. 2003. Vol. 17. P. 349–352.
41. Eide I.K., Torjesen P.A., Drolsum A. et al. Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treatment // J. Hypertens. 2004. Vol. 22. P. 2217–2226.
42. Gaddam K.K., Nishizaka M.K., Pratt-Ubunama M.N. et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. P.1159–1164.
43. Gaddam K., Corros C., Pimenta E. et al. Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study // Hypertension. 2010. Vol. 55. P. 1137–1142.
44. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension // Am. J. Hypertens. 2003. Vol.16(11 Pt 1). P. 925–930.
45. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertension. 2007. Vol. 49(4). P. 839–845.
46. de Souza F., Muxfeldt E., Fiszman R., Salles G. Efficacy of spironolactone therapy in patients with true resistant hypertension // Hypertension. 2010. Vol. 55. P. 147–152.
47. Alvarez-Alvarez B., Abad-Cardiel M., Fernandez-Cruz A., Martell-Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system // J. Hypertens. 2010. Vol. 28. P. 2329–2335.
48. Nieto F.J., Young T.B., Lind B.K. et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study // JAMA. 2000. Vol. 283. P. 1829–1836.
49. Logan A.G., Perlikowski S.M., Mente A. et al. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 2271–2277.
50. Gonzaga C.C., Gaddam K.K., Ahmed M.I. et al. Severity of obstructive sleep apnea is related to aldosterone status in subjects with resistant hypertension // J. Clin. Sleep Med. 2010. Vol. 6. P. 363–368.
51. Gaddam K., Pimenta E., Thomas S.J. et al. Spironolactone reduces severity of obstructive sleep apnoea in patients with resistant hypertension: a preliminary report // J. Hum. Hypertens. 2010. Vol. 24. P. 532–537.
52. Weber K.T. Aldosterone in congestive heart failure // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1689–1697.
53. Pitt B. «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy // Cardiovasc. Drugs Ther. 1995. Vol. 9. P. 145–149.
54. Jorde U.P., Vittorio T., Katz S.D. et al. Elevated plasma aldosterone levels despite complete inhibition of the vascular angiotensin-converting enzyme in chronic heart failure // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 1055–1057.
55. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 709–717.
56. Zannad  F., Alla F., Dousset B. et al. Limitation of exces- sive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES) Rales Investigators // Circulation. 2000. Vol.102. P. 2700–2706.
57. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 1309–1321.
58. Hayashi M., Tsutamoto T., Wada A. et al. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post- infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 2559–2565.
59. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 11–21.
60. Rogers J.K., McMurray J.J., Pocock S.J. et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms: analysis of repeat hospitalizations // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 2317–2323.
61. Grandi A.M., Imperiale D., Santillo R. et al. Aldosterone antagonist improves diastolic function in essential hypertension // Hypertension. 2002. Vol. 40. P.647–652.
62. Boccanelli A., Mureddu G.F., Cacciatore G. et al. Anti-remodelling effect of canrenone in patients with mild chronic heart failure (AREA IN-CHF study): final results // Eur. J. Heart Fail. 2009. Vol. 11. P. 68–76.
63. Beygui F., Vicaut E., Ecollan P. et al. Rationale for an early aldosterone blockade in acute myocardial infarction and design of the ALBATROSS trial // Am. Heart J. 2010. Vol. 160. P. 642–648.
64. Aldosterone Blockade Early After Acute Myocardial Infarction (ALBATROSS).  Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01059136/
65. Rossignol P., Menard J., Fay R. et al. Eplerenone survival benefits in heart failure patients post-myocardial infarction are independent from its diuretic and potassium-sparing effects. Insights from an EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) substudy // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58. P.1958–1966.
66. Albert N.M., Yancy C.W., Liang L. et al. Use of aldosterone antagonists in heart failure // JAMA. 2009. Vol. 302. P.1658–1665.
67. Samuel J.L., Delcayre C. Heart failure: aldosterone antagonists are underused by clinicians // Nat. Rev. Cardiol. 2010. Vol. 7. P.125–127.
68. Rassi A.N., Cavender M.A., Fonarow G.C. et al. Temporal trends and predictors in the use of aldosterone antagonists post-acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61. P. 35–40.
69. Fonarow G.C., Yancy C.W., Hernandez A.F. et al. Potential impact of optimal implementation of evidence- based heart failure therapies on mortality // Am. Heart J. 2011. Vol. 161. P.1024–1030.
70. Mohammed S.F., Ohtani T., Korinek J. et al. Mineralocorticoid accelerates transition to heart failure with preserved ejection fraction via “nongenomic effects” // Circulation. 2010. Vol.122. P. 370–378.
71. Mottram P.M., Haluska B., Leano R. et al. Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 558–565.
72. Mak G.J., Ledwidge M.T., Watson C.J. et al. Natural history of markers of collagen turnover in patients with early diastolic dysfunction and impact of eplerenone // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 1674–1682.
73. Edwards N.C., Ferro C.J., Kirkwood H. et al. Effect of spironolactone on left ventricular systolic and diastolic function in patients with early stage chronic kidney disease // Am. J. Cardiol. 2010. Vol. 106. P.1505–1511.
74. Deswal A., Richardson P., Bozkurt B., Mann D.L. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF) // J. Card. Fail. 2011. Vol. 17. P.634–642.
75. Edelmann F., Wachter R., Schmidt A.G. et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial // JAMA. 2013. Vol. 309. P. 781–791.
76. Desai A.S., Lewis E.F., Li R. et al. Rationale and design of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial: a randomized, controlled study of spironolactone in patients with symptomatic heart failure and preserved ejection fraction // Am. Heart J. 2011.Vol. 162. P.966–972. e910.
77. Shah S.J., Heitner J.F., Sweitzer N.K. et al. Baseline characteristics of patients in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial // Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6. P.184–192.
78. Sechi L.A., Novello M., Lapenna R. et al. Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism // JAMA. 2006. Vol. 295. P.2638–2645.
79. Epstein M. Aldosterone blockade: an emerging strategy for abrogating progressive renal disease // Am. J. Med. 2006. Vol.119. P.912–919.
80. Abboud H., Henrich W.L. Clinical practice. Stage IV chronic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol.362. P.56–65.
81. White W.B., Duprez D., St. Hillaire R. et al. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension // Hypertension. 2003. Vol. 41. P.1021–1026.
82. Furumatsu Y., Nagasawa Y., Tomida K. et al. Effect of renin-angiotensin- aldosterone system triple blockade on non-diabetic renal disease: addition of an aldosterone blocker, spironolactone, to combination treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin II receptor blocker // Hypertens. Res. 2008. Vol.31. P.59–67.
83. Navaneethan S.D., Nigwekar S.U., Sehgal A.R., Strippoli G.F. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 4. P. 542–551.
84. Nielsen S.E., Persson F., Frandsen E. et al. Spironolactone diminishes urinary albumin excretion in patients with type 1 diabetes and microal- buminuria: a randomized placebo-controlled crossover study // Diabet. Med. 2012. Vol. 29. P.e184–e190.
85. Haller H., Ito S., Izzo JL Jr., et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 907–917.
86. Pitt B., Kober L., Ponikowski P., et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial // Eur. Heart J. 2013.
87. Edwards N.C., Steeds R.P., Chue C.D. et al. The safety and tolerability of spironolactone in patients with mild to moderate chronic kidney disease // Br. J. Clin. Pharmacol. 2012. Vol. 73. P. 447–454.
88. Shavit L., Lifschitz M.D., Epstein M. Aldosterone blockade and the mineralocorticoid receptor in the management of chronic kidney disease: current concepts and emerging treatment paradigms // Kidney Int. 2012. Vol. 81. P.955–968.