Введение

    Роль жидкости в организме здорового человека трудно переоценить, в зависимости от возраста и характера ткани ее содержание достигает 45–75%. Однако клиницистам приходится сталкиваться с проблемой избыточного накопления жидкости в организме, обозначаемого термином «отек». Само по себе наличие отечного синдрома является основанием для назначения диуретиков, вместе с тем термин «отек» может неоднозначно оцениваться пациентом и врачом, да и врачи разных специальностей встречаются с разными механизмами формирования отеков, что создает определенные трудности в раскрытии патогенеза и выборе адекватной терапии. Различают скрытые и явные, местные (локализованные) и общие отеки; истинные и псевдоотеки (при ожирении, склеродермии, парциальном гигантизме и т. д.). Наиболее известны и диагностически необременительны «кардиальные» отеки, отражающие недостаточность кровообращения с обязательным наличием признаков заболевания сердца и изменением его морфометрической структуры, для подтверждения чего широко используются современные инструментальные методы обследования (электрокардиография, ультразвуковые исследования, лучевая диагностика, измерение артериального давления). В аспекте дифференциальной диагностики большое значение имеет исключение других причин развития отечного синдрома. 
    Не углубляясь в вопросы дифференциации, напомним некоторые клинически значимые ситуации формирования отечного синдрома. 
    • Гипоонкотические отеки, развивающиеся при гипопротеинемии (менее 50 г/л) и, особенно, при дефиците альбуминов (менее 25 г/л). Такие отеки развиваются при нефротическом синдроме, энтеропатиях (хронические энтериты, спру, болезнь Уиппла, амилоидоз кишечника и др.), кишечной лимфангиэктазии (экссудативная энтеропатия, идиопатическая гипопротеинемия), при кахексии (общее и белковое голодание, хронический алкоголизм, онкологические или психические заболевания, отказ от приема пищи, включая тяжелые формы неврогенной анорексии), при гипоальбуминемии на фоне печеночной недостаточности. 
    • Воспалительные отеки (рожистое воспаление, абсцесс, флегмона и др.) проявляются отчетливым локальным воспалением (rubor, color, dolor). 
    • Токсические отеки локального характера как реакция на укусы змей, насекомых, ядовитых животных, на воздействие боевых отравляющих веществ, при которых возможно повреждение почек и других «критических» органов. 
    • Аллергический отек Квинке относится к локальным отекам, провоцируется различными аллергенами: пищевыми и лекарственными, реже – пыльцевыми, бытовыми и др. В анамнезе часто присутствуют указания на другие аллергические заболевания и реакции, неблагоприятную наследственность. Для диагностики значимо быстрое развитие локального отека, чаще – на лице (губы, щеки, лоб), слизистой ротовой полости, языке, мягком нёбе, области миндалин, слизистых пищевода, желудка и кишечника, развитие отека гортани с удушьем, сочетание с крапивницей, кожным зудом, эозинофилией. 
    • Трудно диагностировать наследственный ангионевротический отек, отражающий генетический дефект системы комплемента с дефицитом нейрамингликопротеида, ингибирующего С1-эстеразу, и активацией калликреин-кининовой системы (нарушение ее деградации) и развитием вазодилатации. Для диагностики значимо определение в сыворотке компонентов комплемента (С2 и С4). 
    • Паралитические отеки при неврологических заболеваниях (полиомиелит, сирингомиелия, постинсультные гемиплегии, тяжелые формы сахарного диабета) с нарушением иннервации пораженных конечностей, повышением проницаемости капилляров, развитием трофических изменений. 
    • Отеки эндокринного генеза: при микседеме, синдромах Пархона, Шварца – Барттера, предменструальном синдроме и др. 
    • Отеки, связанные с нарушением венозного и   лимфатического оттока врожденного и приобретенного характера. 
    • Отеки медикаментозного генеза на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов, минерало- и глюкокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция. 
    • Ортостатические и идиопатические отеки (доброкачественные варианты).
    Основными лекарственными средствами, применяемыми для регуляции объема жидкости организма, безусловно, являются диуретики, однако показания к их назначению ограничиваются патогенезом отечного синдрома, фармакокинетическими свойствами препаратов и их индивидуальными особенностями.
    В настоящее время доступны диуретики с различными свойствами, что позволяет индивидуализировать их применение. Вместе с тем область применения мощных петлевых диуретиков, согласно современным рекомендациям, ограничена отечным синдромом при сердечной недостаточности, нефротическим синдромом и отдельными ситуациями при терапии артериальной гипертензии [3]. Представляет определенный интерес анализ реальной ситуации использования этих препаратов в клинической практике.
    Цели исследования: анализ частоты и спектра применения диуретиков в реальной клинической практике, оценка соответствия применяемых дозировок современным стандартам и рекомендациям.

    Материал и методы 

    Нами проанализированы результаты анкетирования 482 пациентов (случайная выборка) терапевтических отделений стационаров 20 административно-территориальных единиц Краснодарского края. Анкеты заполнялись проинструктированными сотрудниками кафедры и включали данные клинического обследования, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, выполняемых в условиях стационара и поликлиники в предшествующее госпитализации время. Тяжесть сердечной недостаточности уточняли по опроснику «Шкала оценки клинического состояния» (ШОКС) [1] (Мареев) и разработанным нами анкетам, защищенным патентом на изобретение RU № 2266039 [3]. Учитывали возраст пациентов, причины госпитализации (нозологическая форма заболевания и осложнения), наличие и характер коморбидных состояний, наличие и выраженность признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН), использование диуретических препаратов и их дозировки. Полученные данные обрабатывались статистическими методами с помощью программы Microsoft Excel.

    Результаты

    В группе обследованных 60,8% составили женщины (средний возраст – 56,2±3,3 года), 39,2% – мужчины (средний возраст – 60,4±4,1 года); наиболее часто встречались больные среднего (28%) и пожилого возраста (34%) по классификации ВОЗ [2]. 
    Причинами госпитализации (заболевание, рассматриваемое в качестве основного) в терапевтические отделения стационаров послужили следующие патологические состояния: ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 20%, гипертоническая болезнь – 11%, хроническая обструктивная болезнь легких – 7,8%, пневмония, сахарный диабет и панкреатит – по 7,3%; заболевания опорно-двигательного аппарата – 6,8%; пиелонефрит – 5,3%, бронхит – 4,4%, цирроз печени и анемия – по 3,4%, другие состояния – 16%. Сопутствующие заболевания выявлены у 141 (67,5%) пациента. Количество сопутствующих заболеваний варьировало от 1 до 4 (в среднем 1,8±0,3). Наиболее часто в качестве сопутствующих регистрировались: гипертоническая болезнь – 63,4%, ожирение – 16,8%, сахарный диабет – 11,3%, ИБС – 8,8%, хронический гастрит – 5,7%, хронический пиелонефрит – 4,3%. 
    В рамках данного исследования мы также проанализировали характер проводимого лечения. По данным медицинской документации установлено, что больные терапевтического профиля в условиях стационара получают от 2 до 7 препаратов, в среднем 4,4±0,9. С учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) они представляли для нас особый интерес. Проанализирован был также характер лечения таких больных. Наиболее часто назначаемыми группами препаратов являются: бета-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол) – 17,5%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (периндоприл, эналаприл) – 15,9%, статины (аторвастатин, симвастатин) – 15,9%, антиагреганты (препараты ацетилсалициловой кислоты, клопидогрел, тикагрелор) – 14,2%, диуретики – 12,5%.
    Среди препаратов из группы диуретиков (рис. 1) индапамид был назначен в 36% случаев (доза 2,5 мг), спиронолактон – в 60% (доза 50–100 мг), фуросемид – в 12% (доза 40 мг), торасемид – в 20% (доза от 5 до 20 мг, в среднем 11 мг). В отдельных случаях имело место комбинированное назначение диуретических средств: торасемид (10–20 мг) в сочетании со спиронолактоном (50–100 мг) – в 12% случаев, фуросемид (40 мг) в сочетании со спиронолактоном (50–100 мг) – в 8%, индапамид (2,5 мг) в сочетании со спиронолактоном (50 мг) – в 4%. Препараты из группы диуретиков были назначены при следующих заболеваниях: гипертоническая болезнь – 32%, гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС – 48%, ИБС (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий) – 16%, декомпенсированный цирроз печени – 4%. Следует отметить, что проявления ХСН с застойными явлениями (выше IIA стадии по классификации Стражеско – Василенко) имелись у 32% больных, получавших диуретические препараты, и именно этим пациентам были назначены средства из группы петлевых диуретиков, что соответствует современным клиническим рекомендациям [1, 4].

    У пациентов с застойными явлениями петлевые диуретики назначались в 100% случаев, при этом торасемид несколько чаще, чем фуросемид, что отражает современные тенденции в выборе предпочтительного диуретического средства. При гипертонической болезни торасемид назначался преимущественно у пациентов с ХСН. 
    Таким образом, среди пациентов терапевтических отделений стационаров Краснодарского края наиболее часто встречались лица среднего и пожилого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в качестве основной и сопутствующей патологии и высоким уровнем коморбидности. Лекарственная терапия пациентов с ССЗ в целом соответствует современным клиническим рекомендациям, но оценка наиболее часто используемых доз петлевых диуретиков, в частности, торасемида (от 5 до 20 мг, в среднем 11 мг/сут) свидетельствует об использовании диапазона малых доз и требует пересмотра. 

    Обсуждение

    История современных диуретиков начинается с появлением в 1950-х гг. тиазидных (хлортиазид, гидрохлортиазид) и тиазидоподобных (хлорталидон и индапамид) диуретиков. В настоящее время они остаются незаменимыми средствами антигипертензивной терапии, хорошо сочетаясь с большинством антигипертензивных препаратов [1]. Однако, учитывая результаты полученных нами данных по применению диуретиков в современной клинической практике, мы хотели бы обратить особое внимание на недостаточное использование уникальных возможностей торасемида (на примере препарата Тригрим^®) как в отношении нозологических форм заболеваний, так и в отношении использования оптимальных дозировок. Тригрим^® (торасемид) по современной классификации диуретиков относится к группе петлевых сильнодействующих препаратов (табл. 1 и 2).
    Современные европейские рекомендации (ESC, 2016) не отдают предпочтения какому-то конкретному препарату из арсенала диуретических средств для лечения ХСН, однако из наиболее часто используемых среди петлевых диуретиков фуросемид показал не только отсутствие положительного влияния на прогноз пациентов с ХСН, но и повышение риска госпитализации, общей и сердечно-сосудистой смертности [4, 5]. Поэтому при выборе диуретиков все чаще внимание в рекомендациях уделяется петлевому диуретику торасемиду, обладающему особыми свойствами. Торасемид был разработан и внедрен в клиническую практику в начале 1990-х гг. [6].    Основной механизм действия торасемида (Тригрим^®) обусловлен обратимым связыванием с котранспортером Na+/2Cl–/K+ в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, что снижает или полностью ингибирует реабсорбцию ионов натрия, уменьшает осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды [7–12].

   
     Среди дополнительных свойств торасемида значим антиальдостероновый механизм (препарат влияет на альдостероновые рецепторы в почках и сердце и тормозит секрецию альдостерона надпочечниками), увеличивающий продолжительность его действия и уменьшающий гипокалиемический эффект [13]. Этим механизмом объясняется и способность торасемида снижать объемную фракцию коллагена, уменьшать развитие фиброза в миокарде [14, 15] и восстанавливать ремоделирование левого желудочка [16].
    Показано, что, в отличие от фуросемида, торасемид не влияет на проксимальные канальцы, вызывает меньшую потерю фосфатов, бикарбонатов и калия с мочой [17, 18]. Торасемид обладает высокой биодоступностью, способен быстро всасываться при пероральном применении, причем фармакокинетика и фармакодинамика не изменяются с нарастанием возраста и количества ассоциированных заболеваний [19], при этом период полувыведения торасемида у здоровых лиц составляет 3–4 ч и не изменяется при ХСН и хронической болезни почек [20–22].
    Применение торасемида показало практически двукратное снижение общих затрат на лечение больных с СН за счет сокращения длительности пребывания в стационаре [23].
    В российском многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании «ДУЭЛЬ–ХСН» [24, 25] установлено, что оптимальные дозы для торасемида колеблются в пределах 20 мг/сут и зависят от выраженности ХСН, но позволяют достигнуть компенсации в большинстве случаев терапии. Преимущества торасемида в коррекции ХСН и снижении общей и сердечно-сосудистой смертности показаны и в сравнительном исследовании TORIC [26], что в определенной степени можно объяснить отсутствием у торасемида способности повышать активность симпатической нервной системы в отличие от других петлевых диуретиков [27]. 
    При артериальной гипертензии (АГ) петлевые диуретики используются, как правило, лишь в ситуации гипертонического криза, осложненного левожелудочковой недостаточностью, при резистентности к тиазидным диуретикам, а также при сопутствующей тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН) [28]. Однако петлевой диуретик торасемид обладает более широким спектром применения. Торасемид, как и все петлевые диуретики, ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов в восходящей части петли Генле, но, в отличие от фуросемида, блокирует также эффекты альдостерона, т. е. в меньшей степени усиливает почечную экскрецию калия. Это снижает риск развития гипокалиемии – одного из главных побочных эффектов петлевых и тиазидных диуретиков. Антигипертензивный эффект торасемида обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления за счет нормализации нарушений электролитного баланса, в основном – снижения содержания ионов кальция в гладкомышечном слое артерий [29]. Обнаружен и прямой вазодилатирующий эффект торасемида у здоровых волонтеров и пациентов с АГ, связанный с механизмом высвобождения оксида азота (NO) [30] и блокадой вазоконстрикторных эффектов эндотелина-1 (ET-1) [31]. Имеются данные о способности торасемида уменьшать активность ренин-ангиотензиновой системы и чувствительность рецепторов ангиотензина II первого типа, препятствуя вызываемому ими спазму артерий [32]. Антиальдостероновый эффект торасемида интересен как с позиций достижения более строгого контроля артериального давления (АД), так и в отношении торможения прогрессирования поражения органов-мишеней, во многом опосредуемого именно избытком альдостерона, наблюдающимся у пациентов с АГ. Кроме этого, у торасемида отмечают способность ингибировать синтез и депозицию биохимического маркера миокардиального фиброза – коллагена 1 типа [33].
    В инструкции по применению препарата Тригрим^® взрослым при отеках рекомендуют титровать дозу от 5 до 20 мг/сут с возможным ее повышением до 40 мг/сут и более. Суточные дозы торасемида 10–20 мг являются малыми, 20–40 мг – средними, ≥40 мг – большими, но в отдельных ситуациях доза препарата может быть увеличена до 100–200 мг/ сут в 1–2 приема.
    Эффективной терапия отечного синдрома в период декомпенсации ХСН и устранения отеков считается при снижении веса пациента на 0,8–1 кг/сут, с последующей стабилизацией массы тела в стадии компенсации при ежедневном приеме диуретика. При ХПН начальная доза составляет 20 мг/сут и может постепенно увеличиваться до достижения оптимального диуретического действия. Максимальная суточная доза – 200 мг. Аналогичный подбор дозы рекомендуется и при отечном синдроме на фоне цирроза печени. Важно, что пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
    Важным условием применения торасемида является учет возможных лекарственных взаимодействий. Так, установлено, что Тригрим^® повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам при недостаточности калия или магния. При одновременном приеме с минерало- и глюкокортикоидами, слабительными средствами возможно увеличение выведения калия. Тригрим^® усиливает действие антигипертензивных препаратов. В высоких дозах препарат способен усиливать токсическое действие аминогликозидов, антибиотиков, цисплатина, нефротоксический эффект цефалоспоринов, а также кардио- и нейротоксическое действие лития. Торасемид может усиливать действие курареподобных миорелаксантов и теофиллина. При применении салицилатов в высоких дозах их токсическое действие может усиливаться, а действие противодиабетических средств – напротив, ослабляться. Последовательный или одновременный прием торасемида с ингибиторами АПФ может приводить к преходящему падению АД. Этого можно избежать, уменьшив начальную дозу ингибиторов АПФ или снизив дозу торасемида (или временно отменив его).
    Торасемид снижает действие сосудосуживающих средств (эпинефрина и норэпинефрина). В то же время НПВС и пробенецид могут уменьшать мочегонное и антигипертензивное действие торасемида. При длительном лечении торасемидом рекомендуется проводить мониторинг электролитного баланса, уровня глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови. При гипокалиемии, гипонатриемии, гиповолемии или расстройствах мочеиспускания до назначения препарата Тригрим^® устраняют все перечисленные состояния. При наличии сахарного диабета необходимо контролировать углеводный обмен. Препарат противопоказан при анурии, ХПН с нарастающей азотемией, печеночной коме и в прекоматозном состоянии и др.
    Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что практические врачи достаточно хорошо владеют навыками использования клинических рекомендаций в аспекте применения петлевых диуретиков (в частности, торасемида) в лечении отечного синдрома различного происхождения, однако преимущественное применение низких доз создает возможность повышения эффективности терапии отечного синдрома посредством адекватной коррекции суточных доз препарата.