Введение

Старение населения является одной из ключевых демографических тенденций современного мира, что делает приоритетной задачей медицины поиск подходов к активному и здоровому долголетию. Особое внимание уделяется перименопаузальному и раннему постменопаузальному периоду у женщин [1, 2], который характеризуется значительной гормональной перестройкой и служит критическим окном для развития целого ряда возраст-ассоциированных состояний и предболезней [3–8]. Среди них центральное место занимает саркопения — прогрессирующая потеря мышечной массы, силы и функции, начинающаяся с ее доклинической стадии, пресаркопении [9–12]. Раннее выявление пресаркопении имеет огромное профилактическое значение, так как позволяет своевременно начать коррекцию образа жизни и предотвратить развитие синдрома старческой астении, падений, инвалидизации и снижения качества жизни [10–12].

Одним из ключевых механизмов, связывающих процессы старения и утраты физиологических резервов, является дисрегуляция вегетативной (автономной) нервной системы (ВНС), выступающей связующим звеном между различными органами и системами. ВНС управляет работой всех внутренних органов, и ее дисбаланс рассматривается как интегральный маркер общесоматического неблагополучия и ускоренного биологического старения. Нарушение нейровегетативной регуляции может лежать в основе развития как мышечной слабости, так и начальных субъективных когнитивных нарушений (таких как возрастная забывчивость), формируя общий синдром возрастной дезадаптации [9, 13, 14] и отражая уровень «напряжения» регуляторных систем: его повышение свидетельствует о снижении адаптационных возможностей организма, смещении вегетативного баланса и может служить отражением биологического возраста, опережающего календарный [13–15].

В настоящее время накоплены убедительные данные о связи нарушений вариабельности сердечного ритма (ВСР) с кардио­васкулярным риском и общей смертностью [16–22]. Однако роль индекса ритма (ИР) как спе­ци­фичного показателя «Кардиовизора» и раннего интегрального маркера, одновременно связанного с риском пресаркопении, начальными когнитивными жалобами и ускоренным биологическим старением, у практически здоровых женщин среднего возраста изучена недостаточно. Комплексное изучение этих взаимосвязей позволит оценить, может ли простой параметр ИР стать инструментом для скрининга общего гериатрического риска и выявления лиц, нуждающихся в углубленном обследовании и ранней профилактике.

Цель исследования: оценить прогностическую значимость и клиническую ценность ИР в качестве интегрального маркера общесоматического статуса, биологического возраста и риска развития пресаркопении у женщин в перименопаузальном периоде.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе кафедры медицинской профилактики ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Мин­здрава России. Сбор эмпирических данных осуществляли на клинических базах: БУЗ ВО «ВОКЦОЗиМП», БУЗ ВО ВОКБ № 1 и БУЗ ВО «ВГП № 10».

Исходная популяция включила данные 92 458 профилактических осмотров. Из нее методом стратифицированного отбора была сформирована целевая подвыборка женщин в возрасте 40–70 лет (n=719), что составило окончательный объем анализируемой когорты.

Для детального анализа возрастные данные были стратифицированы на семь пятилетних когорт: 40 лет (n=102), 45 лет (n=104), 50 лет (n=101), 55 лет (n=100), 60 лет (n=105), 65 лет (n=103) и 70 лет (n=104).

Обоснование возрастного порога

Выбор возрастного порога в 55 лет в качестве точки начала углубленного анализа ИР сердца в рамках стратегий активного долголетия обоснован следующими ключевыми факторами:

• переход в период клинически значимого преморбида;

• формирование «траектории старения»;

• гормональная перестройка у женщин;

• оптимальное соотношение чувствительности и специфичности.

Таким образом, возраст 55 лет является научно обоснованным [1, 2, 20–22] и клинически релевантным порогом для начала активного использования ИР в качестве ключевого предиктивного инструмента. Это позволяет перейти от констатации возрастных изменений к их ранней предикции и персонализированному управлению рисками, что соответствует основной цели стратегий активного и здорового долголетия.

Клинические рекомендации: данный возрастной порог согласуется с положениями международных руководств по профилактической кардио­логии и клинической геронтологии [23, 24], в которых возраст 55 лет у женщин позиционируется как независимый немодифицируемый фактор риска, инициирующий этап активного скрининга для выявления субклинических нарушений и превентивного управления траекторией старения [20, 21].

Целесообразность скрининга: оценка ИР в возрасте 55 лет обоснованно переходит из области узкоспециального кардио­логического исследования в статус ключевого инструмента предиктивной и персонализированной медицины. Этот рубеж выбран не случайно: в более молодых популяциях (<55 лет) распространенность субклинических нарушений регуляции, значимых для формирования функционального неблагополучия, существенно ниже [1, 2], что ограничивает положительную прогностическую ценность и общую экономическую эффективность массового скрининга, а к 55 годам концентрируются доклинические сдвиги вегетативного баланса, что делает оценку ИР высокоинформативным методом раннего выявления рисков. Его внедрение в этом возрасте позволяет осуществить стратегический переход от констатации состоявшихся патологий к активному прогнозированию и управлению индивидуальной траекторией здоровья, что полностью соответствует парадигме превентивной геронтологии и концепции активного долголетия.

Определение порога в 55 лет для анализа было эмпирически обосновано методами статистического моделирования. Предварительный кусочно-линейный регрессионный анализ продемонстрировал наличие точки статистически значимого излома на кривой зависимости функциональных показателей от возраста (для взаимодействия p<0,05), что указывает на изменение характера связи после данного рубежа. Последующая стратификация когорты на две группы (<55 и ≥55 лет) и анализ внутренней однородности в старшей страте подтвердили валидность этого порога: тесты на гетерогенность между возрастными подгруппами 55–64, 65–74 и 75+ лет не выявили значимых различий (p>0,1), что свидетельствует о статистически едином характере выявленных ассоциаций для популяции от 55 лет и старше. Эта логика анализа обеспечила методологическую базу для формулировки обобщенных выводов, применимых ко всей категории женщин среднего и старшего возраста.

Критерии формирования выборки параметров для исследования

Разработанный диа­гностический комплекс позволил проводить одновременное выявление как донозологических (предболезненных) состояний, так и клинически оформленных заболеваний. К предболезненным формам, подлежащим скринингу, относились: пресаркопения и возрастная забывчивость.

Для формирования прогностической модели применяли метод отбора признаков на основе анализа парных корреляций. В финальную регрессионную модель вошли предикторы, отобранные из общего массива клинико-лабораторных данных: оценка по опроснику SARC-F, сила кисти, оценка по опроснику ММSE, показатель средневзвешенной вариации ритмограммы (СВВР), цистатин, омега-3 индекс, биологический возраст. Критерием включения переменной являлось наличие статистически значимой и максимальной по абсолютной величине корреляционной связи с интегральным показателем — ИР.

Параметры, используемые в исследовании

В контексте перспектив интеграции в клиническую практику особую значимость приобретает потенциал оценки ИР как инструмента досимптомной диа­гностики. Включение в регрессионную модель донозологических маркеров (пресаркопения, возрастная забывчивость) наряду с верифицированными нозологическими формами позволяет существенно усилить прогностическую разрешающую способность алгоритма в отношении развития нарушений. Учитывая, что технология регистрации и анализа ИР адаптирована для скринингового применения, ее внедрение в программы профилактических осмотров создает предпосылки для смещения парадигмы медицинского контроля — от терапии манифестных заболеваний к проактивному выявлению и таргетированной коррекции групп риска. Такой подход напрямую соответствует современным принципам превентивной и стратифицированной медицины, ориентированной на ранние доклинические стадии патогенеза.

Интегральный показатель вегетативной регуляции — ИР определяли неинвазивным методом с использованием аппаратно-программного комплекса «Кардиовизор». ИР (%) — это комплексный количественный показатель, который характеризует стабильность и регуляцию синусового ритма сердца за определенный период времени (обычно за 5-минутную запись). Он вычисляется как отношение общего количества кардио­интервалов (R-R) к числу кардио­интервалов, которые отличаются от предыдущего более чем на заданную пороговую величину (обычно на 50 мс, или 10%).

Для первичного скрининга и субъективной оценки мышечной функции использовали опросник SARC-F (Strength, Assistance with walking, Rise from a chair, Climb stairs, Falls). Высокий балл по SARC-F указывает на вероятное наличие саркопении и является показанием к углубленной диа­гностике (измерение силы, массы, функциональные тесты SARCF) [22]. При пресаркопении балл по SARC-F, как правило, низкий.

Пресаркопения — это начальная стадия саркопении (предболезнь), характеризующаяся снижением мышечной массы по данным биоимпедансометрии при полном сохранении мышечной функции (SARC-F) [22]. То есть у пациента:

сила кисти в норме (≥27 кг для мужчин, ≥16 кг для женщин);

показатели функциональных тестов (оценивающие SARC-F) соответствуют нормативам: скорость ходьбы ≥0,8 м/с, время теста TUG <20 с.

Возрастная забывчивость — это нейрокогнитивный феномен нормативного старения, характеризующийся замедлением скорости обработки информации и умеренным снижением эффективности эпизодической памяти (преимущественно на недавние события) вследствие естественных инволютивных изменений в префронтальной коре и гиппокампе. Наличие возрастной забывчивости оценивали на основании: ответов на вопросы структурированной беседы, по баллам стандартизированного опросника MMSE и результатам нейропсихологического теста.

MMSE — краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination) — короткий опросник из 30 пунктов [7]. Используется для выявления (скрининга) возможных когнитивных нарушений, в частности деменции. Варианты интерпретации результатов:

• 28–30 баллов — нет нарушений когнитивных функций;

• 24–27 баллов — преддементные когнитивные нарушения;

• 20–23 балла — деменция легкой степени выраженности;

• 11–19 баллов — деменция умеренной степени выраженности;

• 0–10 баллов — тяжелая деменция.

Показатель СВВР учитывает распределение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение суток, а также связь между ЧСС и величиной сопутствующей этой ЧСС синусовой аритмии. Уменьшение СВВР трактуется как снижение ВСР, а значение ниже порогового (600 мс) считается отражением патологически низкой ВСР [10, 11].

Цистатин — это белок плазмы крови, который вырабатывают все клетки организма, содержащие ядра. Нормальный уровень цистатина в плазме крови в возрасте от 14 до 50 лет составляет 0,63–1,33 мг/л, в возрасте старше 50 лет — 0,74–1,55 мг/л.

Омега-3 индекс — это показатель баланса полезных для сердца и сосудов полиненасыщенных жирных кислот. Он отражает суммарное количество двух наиболее значимых омега-3 жирных кислот — эйкозапентаеновой и докозагексаеновой — в процентах от общего количества жирных кислот в мембранах эритроцитов. Индекс выше 8% — низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, индекс 4–7,9% — средний риск развития заболеваний сердца и сосудов, индекс ниже 3,9% — высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (рекомендуется коррекция рациона питания).

Биологический возраст — это показатель физиологического состояния организма, который отражает скорость его старения и функциональное состояние органов и систем. В отличие от календарного возраста, который определяется количеством прожитых лет, биологический возраст указывает на реальное состояние здоровья организма. Показатель определяли в ходе биоимпедансного анализа, выполненного на аппарате ACCUNIQ.

Статистическая обработка данных

Статистическую обработку данных проводили в программной среде StatTech v.4.8.0 (ООО «Статтех», Россия). Оценку соответствия количественных признаков нормальному распределению осуществляли с применением критериев Шапиро — Уилка и Колмогорова — Смирнова.

В зависимости от типа распределения данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD) с 95% доверительным интервалом (для нормального распределения) либо в формате медианы и межквартильного диапазона Me [Q1; Q3] (при распределении, отличном от нормального).

Сравнение независимых групп по количественным признакам проводили с использованием t-критерия Стьюдента (или его модификации Уэлча при неравенстве дисперсий) для параметрических данных и U-критерия Манна — Уитни — для непараметрических. Для оценки силы и направленности взаимосвязей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (ρ).

Многофакторный анализ и построение прогностических моделей выполнены методами линейной регрессии. Выявление независимых предикторов, влияющих на значение ИР, а также количественную оценку силы их воздействия проводили с использованием метода множественной линейной регрессии.

Процесс построения регрессионной модели включал следующие этапы:

Формирование пула независимых переменных-кандидатов. В него были включены показатели, продемонстрировавшие статистически значимую связь с ИР в ходе одномерного анализа, а также переменные, имеющие установленную клиническую значимость.

Отбор предикторов в финальную модель. Окончательный набор переменных был определен на основе их статистической значимости (p-value) и с учетом критериев качества модели, таких как скорректированный коэффициент детерминации (скорректированный R2) и анализ остатков.

Для оценки дискриминационной способности отдельных показателей и определения их оптимальных пороговых значений (cut-off points) использовали ROC-анализ; точку отсечения выбирали по критерию максимизации индекса Юдена.

Во всех видах анализа статистически значимыми считали различия и взаимосвязи при p<0,05.

Результаты исследования

Обследовано 100 женщин в возрасте 55 лет. Исследование позволило выделить ряд факторов, потенциально оказывающих влияние на состояние здоровья обследованной группы.

У пациенток с пресаркопенией медиана ИР статистически значимо выше, чем в группе без пресаркопении: 18,00 [16,00; 25,00] % против 10,00 [6,00; 15,00] % (p<0,001) (табл. 1). Это указывает на устойчивую связь между пресаркопенией и изменением измеряемого параметра ИР, что может отражать общие механизмы дисрегуляции нейромышечной и автономной систем

Пресаркопения является статистически значимым предиктором повышения ИР (AUC=0,835; 95% ДИ 0,668–1,000, p<0,001) (рис. 1).

Был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи ИР и SARC-F. Между ИР и баллами по опроснику SARC-F обнаружена статистически значимая умеренная прямая корреляционная связь (ρ=0,440; p<0,001). Это означает, что у пациентов с более высоким ИР отмечается большая выраженность признаков мышечной слабости, характерных для риска или наличия пресаркопении (слабости, затруднений при ходьбе, подъеме со стула, подъеме по лестнице и увеличения частоты падений) (рис. 2).

По результатам оценки взаимосвязи ИР и силы кисти установлено следующее: ИР может служить дополнительным, легко измеряемым маркером общего физического состояния, косвенно отражающим мышечную силу. Умеренная сила связи (ρ=0,475) означает, что ИР объясняет около 22% вариабельности силы сжатия кисти (R2≈0,225). Это свидетельствует о наличии связи, но также о существенной роли других факторов (возраст, пол, тренированность конкретных мышц, питание).

Был проведен анализ ИР в зависимости от возрастной забывчивости (табл. 2). Наблюдается выраженная клиническая тенденция: у пациентов с возрастной забывчивостью медиана ИР в 2,5 раза выше (25,00% против 10,00%). Однако при уровне значимости α=0,05 эта разница не достигает статистической значимости (p=0,057). Несмотря на отсутствие статистической значимости, наблюдаемый эффект (кратное увеличение показателя) является клинически важным сигналом, требующим дальнейшего изучения на более крупной выборке.

Корреляционный анализ взаимосвязи ИР и баллов по MMSE выявил статистически значимую сильную прямую корреляционная связь (ρ=0,626; p<0,001). Это означает, что у пациентов с более высоким ИР отмечается лучшее состояние когнитивных функций по результатам скринингового теста MMSE.

Наблюдаемая зависимость баллов по шкале MMSE от ИР описывается уравнением парной линейной регрессии:

YMMSE = 0,088 × XИР + 28,035.

При увеличении ИР на 1 следует ожидать увеличения баллов MMSE на 0,088. Полученная модель объясняет 36,1% наблюдаемой дисперсии MMSE (рис. 3).

Между ИР и показателем СВВР существует статистически значимая, умеренная обратная корреляционная связь (ρ=-0,603; p<0,001). Это означает, что изменения одного показателя с высокой степенью вероятности сопровождаются противоположно направленными изменениями другого.

Наблюдаемая зависимость СВВР от ИР описывается уравнением парной линейной регрессии:

YСВВР = -12,002 × XИР + 1297,422.

При увеличении ИР на 1 следует ожидать уменьшения СВВР на 12,002. Полученная модель объясняет 50,6% наблюдаемой дисперсии СВВР (рис. 4).

Корреляционный анализ взаимосвязи ИР и уровня цистатина выявил статистически значимую умеренную прямую корреляцию (ρ=0,523; p<0,001). Это означает, что повышение ИР ассоциировано с повышением концентрации цистатина в сыворотке крови (рис. 5).

Нами был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи ИР и омега-3 индекса. Полученный коэффициент (ρ=-0,551) означает, что повышение ИР статистически значимо связано со снижением омега-3 индекса. Это указывает на то, что у пациентов с более высоким ИР (потенциальным маркером сниженной ВСР) наблюдается в среднем более низкий уровень полиненасыщенных жирных кислот омега-3 в организме. Данная взаимосвязь объясняет около 30% совместной вариативности этих двух показателей (так как R2 ≈ ρ2=0,304). Выявленная умеренная обратная корреляция (ρ=-0,551, p<0,001) является весомым аргументом для рассмотрения индекса омега-3 как одного из потенциальных модифицируемых факторов, связанных с регуляцией сердечного ритма. Это обосновывает целесообразность оценки нутритивного статуса и рассмотрения коррекции дефицита омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у пациентов с нарушенными показателями вегетативного баланса сердца.

Наблюдаемая зависимость омега-3 индекса от ИР описывается уравнением парной линейной регрессии:

Yомега-3 идекс = -0,116 × XИР + 6,609.

При увеличении ИР на 1 следует ожидать уменьшения омега-3 индекса на 0,116. Полученная модель объясняет 24,5% наблюдаемой дисперсии омега-3 индекса (рис. 6).

Между ИР и биологическим возрастом обнаружена статистически значимая сильная прямая корреляционная связь (ρ=0,691; p<0,001). Это означает, что в исследуемой популяции у лиц с более высоким ИР определяется также и более высокое значение биологического возраста организма.

Наблюдаемая зависимость биологического возраста от ИР описывается уравнением парной линейной регрессии:

Yбиолог. возраст = 0,169 × XИР + 54,101.

При увеличении ИР на 1 следует ожидать увеличения биологического возраста на 0,169. Полученная модель объясняет 45,3% наблюдаемой дисперсии биологического возраста (рис. 7).

Клиническое значение и области применения модели:

Индивидуальная оценка риска: модель позволяет количественно оценить степень ускоренного старения для конкретного пациента по простому параметру.

Целевое вмешательство: можно оценить потенциальный эффект мероприятий, направленных на улучшение состояния ВНС и снижение ИР (например, регулярные физические нагрузки, дыхательные упражнения, медитация).

Скрининг: модель можно использовать для быстрого выделения групп пациентов с наибольшим прогнозируемым ускорением старения для проведения более глубокого обследования или профилактических программ.

Научный инструмент: модель подтверждает, что ИР — не просто статистический коррелят, а практически полезный предиктор, который можно использовать в алгоритмах и клинических рекомендациях.

Обсуждение

Полученные данные указывают на устойчивую ассоциацию между пресаркопенией (ранней стадией саркопении) и изменением ИР. Если рассматривать последний как маркер ВСР, то его повышение может свидетельствовать о снижении парасимпатической (вагусной) активности и нарушении общей нейровегетативной регуляции. Это позволяет предположить, что патологические процессы при пресаркопении — такие как потеря мышечной массы, снижение силы и функциональные ограничения — могут иметь общие корни с дисфункцией ВНС. Оба состояния могут быть следствием системного возрастного воспаления («инфламэйджинга»), окислительного стресса или нейродегенеративных изменений, затрагивающих как периферические нервы, иннервирующие мышцы, так и центральные контуры вегетативного контроля. Выявленная связь расширяет понимание пресаркопении не только как мышечного дефицита, но и как проявления более широкого синдрома возрастной дезинтеграции физиологических систем, где дисрегуляция нейромышечного и кардио­автономного компонентов прогрессирует сопряженно. Это обосновывает необходимость комплексной оценки вегетативного статуса у пациентов с риском или начальными признаками саркопении.

Обнаружена значимая прямая связь между ИР и силой сжатия правой кисти. Это позволяет рассматривать ИР как показатель, который в исследуемой популяции ассоциирован с лучшим мышечным статусом и, возможно, с более высоким общим уровнем физического функционирования. Данный результат дополняет картину взаимо­связи ИР с различными параметрами здоровья, но требует дальнейших исследований для выяснения его конкретного физиологического значения.

Полученные данные указывают на потенциальную связь между повышенным ИР и возрастной забывчивостью, которая может отражать общие механизмы дисрегуляции ВНС и когнитивных функций. Для подтверждения этой связи и оценки ее клинической значимости необходимы дальнейшие исследования с увеличением размера выборки с возрастной забывчивостью.

Полученный коэффициент корреляции (ρ=-0,603) позволяет заключить, что ИР выступает как релевантный маркер, ассоциированный со снижением показателя СВВР. Данная взаимосвязь характерна для состояний, связанных с ослаблением парасимпатической активности и ухудшением нейровегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

Обнаружена статистически значимая умеренная прямая связь (ρ=0,523; p<0,001) между ИР и уровнем цистатина, что подтверждает взаимосвязь нарушений вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы с маркерами ухудшения почечной функции и повышения кардио­ренального риска.

Обнаружена умеренная обратная корреляция (ρ=-0,551; p<0,001) ИР с омега-3 индексом. Это указывает на то, что более низкий уровень полиненасыщенных жирных кислот омега-3, обладающих противовоспалительными и мембраностабилизирующими свойствами, ассоциирован с более высоким ИР. Данный факт подчеркивает важность диетического фактора и потенциальную роль коррекции дефицита омега-3 кислот в модуляции вегетативного тонуса.

Процесс системного биологического старения и нарушение регуляции сердечного ритма (снижение вариабельности, повышение ИР) имеют общие корни:

• окислительный стресс: повреждение клеток, включая нейроны ВНС;

• хроническое системное воспаление: влияет на функцию эндотелия и нейрогормональную регуляцию;

• эндотелиальная дисфункция: ключевое звено в развитии сердечно-сосудистых изменений и нарушений регуляции;

• нейродегенеративные процессы: возрастные изменения в центрах регуляции сердечного ритма в мозге.

Обнаруженная сильная связь между ИР и биологическим возрастом — это не просто статистическая находка. Это веское свидетельство в пользу того, что анализ сердечного ритма является мощным инструментом интегральной оценки здоровья и старения организма. Он объединяет кардио­логию, нейрофизиологию и геронтологию, предлагая простой, но глубокий метод оценки того, как «стареет» не только сердце, но и весь человек в целом. Данное уравнение регрессии — первый шаг к превращению этой идеи в практический клинический алгоритм.

Заключение

Индекс ритма трансформируется из узкого показателя ВСР в универсальный биомаркер системного «биологического возраста» и нейровегетативного гомеостаза. Его применение открывает новые возможности для превентивной геронтологии и персонализированной медицины, позволяя оценивать и корригировать процессы старения на глубинном, регуляторном уровне. Таким образом, в нашем исследовании не используется абстрактная «норма из справочника», а эмпирически выделены и статистически обоснованы диа­гностически значимые пороговые значения ИР (более 15%), которые имеют высокую дифференцирующую способность для поиска предболезни. ИР является высокочувствительным интегральным индикатором, отражающим совокупное бремя поведенческих, метаболических, кардиальных и нейрокогнитивных факторов риска.