string(5) "22373"

Как известно, одним из основных проявлений ИБС является стабильная стенокардия. Стенокардия обусловлена преходящей ишемией миокарда, в основе которой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по атеросклеротически пораженным коронарным артериям [4,5]. Учитывая неудовлетворенность результатами стандартной терапии ИБС, продолжается исследование ле­карств с иными, чем у гемодинамических антиангинальных препаратов, механизмами действия [6]. Стандарт­ная медикаментозная терапия ИБС направлена на уменьшение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его доставки, что осуществляется при помощи урежения частоты сердечных сокращений или вазодилатации. Метаболическая терапия нацелена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии и не влияет на показатели гемодинамики, а основной ее мишенью является кардиомиоцит.
Для энергообеспечения миокарда в нормальных физиологических условиях необходимы углеводы (в основном глюкоза) и свободные жирные кислоты (СЖК). Независимо от энергетического субстрата, в заключительной стадии катаболизма образуется аце­тил–коэн­зим А, который вступает в цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса, в митохондриях, что в конечном итоге приводит к превращению химической энергии в механическую работу сердца. В норме начальный этап метаболизма глюкозы – анаэробный гликолиз, в результате которого образуется пируват, приводит к синтезу незначительного (менее 10%) количества АТФ [7]. Превращение пирувата в ацетил–коэнзим А происходит в митохондриях с помощью ферментного пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК). Данная реакция ингибируется избыточной концентрацией ацетил–коэнзима А и СЖК [8]. При достаточном кислородном обеспечении основным энергетическим субстратом миокарда являются СЖК, которые служат источником от 60 до 80% АТФ. Важным является тот факт, что СЖК по сравнению с глюкозой требуют на 10% больше кислорода для образования эквивалентного количества АТФ, в связи с чем они являются менее «выгодным» источником энергии. В случае умеренной ишемии аэробное окисление СЖК и глюкозы снижается. Анаэробный гликолиз становится основным источником АТФ. В этих условиях запасы гликогена мобилизуются на поддержку гликолиза [9,10]. При развитии тяжелой ишемии анаэробный гликолиз остается единственным источником образования АТФ. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Недоокисленные активные формы ЖК (в частности, ацилкарнитин, ацилКоА) как метаболиты блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки. Кроме того, повышенная концентрация этих двух метаболитов в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что еще больше ведет к дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества катионов Na+, Н+, т.е. происходит сдвиг в кислую сторону. Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са2+), в результате чего возникает перегрузка миоцитов Са2+, участвующего в поддержании сократительной функции миокарда.
Изменения метаболизма миокарда во время ишемии открывают широкие возможности для медикаментозного воздействия [11]. Современные подходы включают стимуляцию внутриклеточного обмена глюкозы, а также подавление метаболизма СЖК. Для предотвращения ишемии миокарда применяется непосредственная модификация метаболизма кардиомиоцитов таким образом, чтобы субстраты использовали меньшее количество кислорода на одну единицу образовываемого АТФ [6]. В современной клинической практике из множества так называемых метаболических препаратов, или цитопротекторов, свою эффективность при лечении стенокардии доказал лишь триметазидин. Как уже было сказано ранее, в ишемизированном миокарде происходит повышенное окисление жирных кислот, что приводит к увеличению расхода кислорода на единицу АТФ. Триметазидин улучшает метаболический статус в ишемизированном миокарде за счет частичного ингибирования длинноцепочечной 3–кетоацил СоА–тиолазы – фермента, необходимого для окисления жирных кислот [6]. Метаболизм в миокарде частично переключается с окисления жирных кислот на окисление глюкозы. Одновременно триметазидин увеличивает обмен фосфолипидов и их включение в мембрану, обеспечивая тем самым защиту мембран от повреждений (дополнительный механизм действия). В конечном итоге триметазидин улучшает эффективность образования АТФ, снижает дефицит кислорода и защищает клетки миокарда от отрицательных последствий ишемии. Все вместе эти эффекты называются цитопротекцией.
В большом количестве исследований было показано, что триметазидин в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ при проведении нагрузочных тестов.
Триметазидин – это единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства. Недавно был более точно установлен механизм действия триметазидина – селективное угнетение длинноцепочечной 3–кето­ацил–КоА–тиолазы – фермента, участвующего в окислении СЖК. Этот класс получил название 3–КАТ–ингибиторов. Также триметазидин является единственным разрешенным препаратом этой группы для лечения стенокардии в комбинации с любым классом антиангинальных средств [12].
Экспериментальные и клинические исследования показали, что триметазидин относится к антиангинальным препаратам нового класса, реализующим свое действие на клеточном уровне, воздействуя непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты [13]. В исследованиях in vitro отмечено дозозависимое уменьшение агрегации тромбоцитов, индуцированное арахидоновой кислотой. Показано, что препарат блокирует проникновение нейтрофилов в миокард при экспериментальном инфаркте [14]. В работе на культуре клеток отметили значительное ускорение включения фосфолипидов в клеточную мембрану при добавлении триметазидина, что позволяет отнести триметазидин к цитопротекторам [15]. Также в опытах на культуре кардиомиоцитов, инкубированных с триметазидином, значительно уменьшалось выведение из клеток лактатдегидрогеназы, провоцируемое свободными радикалами [16]. На модели изолированных работающих сердец крыс изучали эффект триметазидина на активность ферментов, вовлеченных в окисление жирных кислот [17]. Препарат не оказывал влияния на потребление кислорода в условиях аэробной перфузии. В состоянии ишемии окисление глюкозы увеличивалось на 210%, чему способствовала активация пируватдегидрогеназы на 37% [17]. Резко снижалось β–окисление жирных кислот за счет блокады последнего фермента цикла – 3–кето­ацил коэнзим–А–тиолазы. Подавление β–окисления делает окисление углеводов (глюкозы) основным источником энергии. Следова­тель­но, триметазидин, с одной стороны, перестраивает энергетический метаболизм, повышая его эффективность; с другой – уменьшает образование свободных радикалов, блокируя окисление жирных кислот.
В клинических исследованиях триметазидин зарекомендовал себя как эффективный и наиболее безопасный антиангинальный препарат. Самой крупной за последние годы работой, посвященной эффективности использования триметазидина для лечения ИБС, является метаанализ, проведенный итальянскими учеными M. Marzilli, W.W. Klein в 2003 г. [18]. Для анализа были отобраны рандомизированные двойные слепые плаце­бо–контро­ли­руемые клинические исследования, проведенные с 1985 по 2001 г., в которых использовался триметазидин. В результате было показано, что триметазидин, в дополнение к стандартной антиангинальной терапии, достоверно снижал частоту приступов стенокардии и увеличивал толерантность к физической нагрузке. При этом переносимость препарата была оценена как хорошая, а возникновение различных побочных эффектов отмечалось крайне редко. В других исследованиях триметазидин в качестве монотерапии оказывал антиишемическое действие, уменьшая количество приступов и увеличивая время переносимости нагрузки [19]. Также исследования показали, что назначение препарата больным ИБС, принимающим β–блокаторы, заметно улучшает течение болезни [20]. Более того, в двойном слепом исследовании добавление к терапии триметазидина у больных со стенокардией оказывало более выраженный эффект по сравнению с изосорбида динитратом [21]. В частности, триметазидин в большей степени увеличивал продолжительность нагрузки. Таким образом, триметазидин считается препаратом, который доказал свою эффективность в лечении ИБС [21–25]. Наконец, есть работы, в которых напрямую сравнивается эффективность различных метаболических препаратов при лечении ИБС. В работе L.A. César было показано, что из используемых на сегодняшний день при ИБС корректоров метаболизма только триметазидин достоверно снижает частоту приступов стенокардии и в большей степени, чем другие препараты, улучшает качество жизни больного [26]. Накопленная доказательная база по эффективности триметазидина при ИБС настолько убедительна, что триметазидин был включен как в рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, так и в рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии как полноправный препарат для лечения стенокардии [27,28]. Согласно рекомендациям ВНОК, триметазидин можно назначать в любой комбинации с антиангинальными средствами в дозе 35 мг 2 раза в сутки [27].
Что касается эффективности применения триметазидина помимо лечения стабильной стенокардии, то имеется ряд работ, посвященных применению этого препарата при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В различных исследованиях было показано, что триметазидин улучшает функцию левого желудочка и функциональный класс ХСН [29,30]. Также имеются некоторые данные о благоприятном влиянии триметазидина на течение ИБС после инвазивного лечения [31].
К важным преимуществам триметазидина относится отсутствие гемодинамических эффектов, что позволяет назначать препарат независимо от уровня артериального давления, особенностей сердечного ритма и сократительной функции миокарда. Более того, препарат не влияет на показатели центральной гемодинамики. Так, в исследовании Pornin и соавт. проводилось измерение сердечного индекса методом термодилюции, а также давления в левом желудочке и в аорте, используя микромонометрию [32]. В результате было показано, что до и после начала терапии триметазидином изучаемые показатели не изменились.
Таким образом, принципиальной особенностью препарата триметазидин является прямое воздействие на ишемизированный миокард, приводящее к более рациональному использованию поступающего кислорода. Он является первым (и на сегодняшний день единственным) препаратом метаболического действия, сопоставимым по антиангинальному эффекту с β–блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. При этом одним из препаратов триметазидина является Предизин фармацевтической компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия), которая имеет более чем вековой опыт работы на фармацевтическом рынке и завоевала высокий авторитет во всем мире. Препарат Предизин является биоэквивалентным оригинальному препарату [33]. После приема внутрь Предизин быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно–кишечном тракте, биодоступность его составляет порядка 90%. Тmax в плазме крови поддерживается приблизительно в течение 5 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. При этом прием пищи не влияет на фармакокинетические свойства Предизина. Равновесное состояние достигается через 60 ч. Связывание с белками плазмы крови – около 16%. Легко проникает через гистогематические барьеры. Предизин выводится из организма в основном почками (около 60% – в неизмененном виде). T1/2 у здоровых добровольцев составляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет – около 12 ч. Почечный клиренс Предизина прямо коррелирует с клиренсом креатинина, а печеночный клиренс снижается с возрастом.
Показаниями к применению препарата Предизин являются: ИБС – профилактика приступов стенокардии (в комплексной терапии); кроме того, этот препарат также используется при лечении вестибулярных нарушений ишемической природы (головокружение, шум в ушах, нарушение слуха). Предизин может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности β–адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов. В особенности этот препарат может быть полезен при наличии противопоказаний или непереносимости стандартных антиангинальных препаратов. Таким образом, Преди­зин является на данный момент уникальным препаратом с антиангинальным эффектом, влияющим на метаболизм миокарда с достоверно доказанной клинической эффективностью при лечении стабильной стенокардии.

Литература
1. Rayner M., Petersen S. European cardiovascular disease statistics. British Heart Foundation: London. Available from: http://www.heartstats.org.
2. Официальная статистическая информация. Росстат. http;//www.gsk.ru/.
3. Management of angina pectoris. Recommendations of the Task Force of ESC // Eur. Heart. J.– 2006.– Vol. 27.– P. 1341–1381.
4. ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2–й пересмотр). // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2008. – Приложение 4.
5. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary // Eur. Heart. J. – 2006.– Vol. 27.– P. 1341–1381.
6. Katzung B. Basic & clinical pharmacology // 10th Ed. McGGraw Hill. – 2007.
7. Neely J, Morgan H. Relationship between carbohydrate metabolism and energy balance of heart muscle // Ann. Rev. Physiol. – 1974.– Vol. 36.– P. 413.
8. Hansford R., Cohen I. Relative imortance of pyruvate dehydrogenase interconversion and feedback inhibition in the effect of fatty acids on pyruvate oxidation by rat heart mitochondria // Arch. Biochem. Byophis. – 1978.– Vol. 191.– P. 65–81.
9. Opie L., King L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte // Mol. Cell. Biochem. – 1998.– Vol. 180.– P. 3–26.
10. Stanley W., Lopaschuk G., Hall J. et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions // Cardiovasc. Res. – 1997.– Vol. 33.– P. 243–257.
11. Taegtmeyer H., King L., Jones B. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Am. J. Cardiol. – 1998.– Vol. 82.– P. 54K–60K.
12. Карпов Ю.А. Лечение стабильной стенокардии – приоритет медикаментозной терапии // РМЖ. Кардиология.– 2011.– № 26.– С. 1593–1598.
13. Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al. Insight into cytoprotection with metabolic agents // Eur. Heart J. Supplements. – 1999.– Vol. 1.– P. 40–48.
14. Williams F., Tanda M., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits // J. Cardiovasc. Pharm. – 1993.– Vol. 22.– P. 828–833.
15. Sentex E., Sergiel J., Lucien A. et al. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte // Mol. Cell. Biochem. – 1997.– P. 153–162.
16. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiol. – 1994.–Vol. 26.– P. 949–958.
17. Kantor P., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long–chain 3–ketoacyl coenzyme A thiolase // Circulation Res. – 2000.– Vol. 17.– P. 580–588.
18. Marzilli M., Klein W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta–analysis of randomized, double–blind, controlled trials // Coron. Artery Dis. –2003. – Vol. 14. – № 2. – P. 171–179.
19. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1987.– Vol. 33.– P. 205–207.
20. Michaelides A., Vyssoulis G., Bonoris P. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta–blocker treatment // Cur. Ther. Res. – 1989. – P.3–7.
21. Michaelides A., Spiropoulos K., Dimopoulus K. et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine–propranolol compered with isosorbide dinitrate–propranolol in patients with stable angina // Clin. Drug Invest. – 1997.– Vol. 13.– P. 116–122.
22. Szwed H. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double–blind, multicenter study (TRIMPOL II) // Eur. Heart J. – 2001. – № 22. – P. 2267–2274.
23. Levy S. et al. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. – 1995.– № 76. – P. 12b–16b.
24. Grabczewska Z. et al. The effect of trimetazidine added to maximal anti–ischemic therapy in patients with advanced coronary artery disease // Cardiology J. – 2008. – Vol. 15. – № 4. – P. 57–64.
25. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review // Curr. Med. Res. Opin. – 2003.– Vol. 19. – № 7. – P. 661–672.
26. Cesar L., Gowdak L., Mansur A. The metabolic treatment of patients with coronary artery disease: effects on quality of life and effort angina // Curr. Pharm. Des. –2009. – Vol. 15. – № 8. – P. 841–849.
27. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов) // Сердце. –Т. 5. – № 2. – С. 86–99.
28. Fox K. et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – № 11. – P. 1341–1381.
29. Fragasso G. et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 5. – № 48. – P. 992–998.
30. Fragasso G. et al. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27.– № 8. – P. 942–948.
31. Лопатин Ю.М., Дронова Е.П. Клинико–фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у больных ИБС, подвергнутых коронарному шунтированию // Кардиология. – 2009. – № 2. – С. 15–21.
32. Pornin M., Harpey C., Allal J. et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic heamodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo–controlled study // Clinical trials and meta–analysis.– 1994. – Vol. 29.– P. 49–56.
33. Косарев В.В., Бабанов С.А. Фармакотерапия ишемической болезни сердца: в фокусе цитопротекторы // РМЖ. Кардиология. – 2011 , № 4. – С. 248–253.