string(5) "22191"

Коррекция нарушений липидного обмена в этой сфере занимает лидирующие позиции [1]. Препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов c факторами риска развития ССЗ, связанных с атеросклерозом, безусловно, являются статины (ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим А редуктазы – ГМГ–КоА– редуктазы). Главной целью применения статинов у всех больных является замедление прогрессирования атеросклероза, что, в свою очередь, снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз. В настоящее время препараты этого класса получают миллионы пациентов с целью вторичной и первичной профилактики [2].
За последние 20 лет статины неоднократно демонстрировали свою эффективность в различных крупных исследованиях. Так, в рандомизированных клинических исследованиях 4S, HPS, ASCOT–LLA, LIPID было показано, что длительное применение этих препаратов уменьшает число повторных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии и смертельных исходов на 25–40%, ишемических инсультов – на 25–30% [3–6]. При этом происходит снижение уровней общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) на 25–30% и 30–35% соответственно. Тем не менее, несмотря на значительные успехи в терапии ССЗ, риск развития осложнений остается большим.
В настоящее время общедоступным является применение шести статинов – ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Среди перечисленных препаратов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Розувастатин представляет собой синтетический статин, который в большей степени взаимодействует с ГМГ– КоА–редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима [7]. Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (СYР 450) без значимого вовлечения изофермента 3А4. В результате клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов, которые ингибируют энзимы СYР 450, практически не происходит [8]. Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии, например, с ингибиторами ангиотензин–превращающего фермента, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, β–адреноблокаторами.
Что же касается безопасности и переносимости розувастатина, то она сравнима с таковыми и для других статинов – аторвастатина, симвастатина и правастатина – что было показано на более чем 12 тыс. больных [7]. Клинически значимые повышения уровня ферментов печени и креатинкиназы встречались нечасто – не более чем в 0,2% случаев, а миопатия имела место примерно в 0,03% случаев среди пациентов, принимавших розувастатин в дозе до 40 мг. При использовании розувастатина в дозе 5–40 мг не было зарегистрировано ни смертельных случаев, обусловленных приемом препарата, ни рабдомиолиза [9]. Молекула розувастатина гидрофильнее молекул других статинов, высокоселективна к мембранам гепатоцитов и оказывает гораздо более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛНП, чем другие статины. Препарат быстро всасывается из кишечника, независимо от сопутствующего приема пищи и времени суток. Пиковая концентрация розувастатина в плазме достигается через 3–5 ч после приема, период полувыведения составляет 18–20 ч. До 90% принятого препарата выделяются в неизмененном виде через ЖКТ, около 10% выводится с мочой. Кишеч­но–пе­ченочная рециркуляция обеспечивает сравнительно большую продолжительность полувыведения розувастатина, однако исходное снижение функциональной активности печени не влияет на фармакокинетику препарата.
Одной из главных особенностей розувастатина следует считать его высокую гиполипидемическую эффективность уже в начальной суточной дозе (10 мг/сут.), которая возрастает с повышением дозы до максимальной. Установлено, что в дозе 10 мг/сут. розувастатин снижает уровень ХС ЛНП на 42–52% от исходного уровня и на 63% – при назначении максимальной разрешенной дозы (40 мг/сут.).
Основная цель приема статинов – это достижение целевого уровня ХС ЛНП: менее 2,5 ммоль/л у пациентов с высоким риском ИБС и менее 1,8 ммоль/л у пациентов с очень высоким риском, и именно розувастатин наиболее эффективен в этом отношении у большинства пациентов по сравнению с другими статинами [10]. Этот вывод был сделан в ряде клинических исследований. Так как розувастатин появился на рынке позже других статинов, то в большинстве клинических исследований использовался аторвастатин как контрольный, более эффективный препарат. В рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании сравнивали эффективность в снижении уровня ХС ЛНП аторвастатина и розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией и высоким риском ИБС. Оказалось, что на 12–й неделе терапии розувастатин в дозе 10 мг достоверно в большей степени снижал уровень ХС ЛНП, чем аторвастатин в дозе 10 мг (47% и 35% соответственно) [11].
В другом исследовании, в котором приняли участие более 3 тыс. пациентов с ИБС, атеросклерозом и сахарным диабетом 2–го типа, оценивали эффективность перевода на низкие дозы розувастатина с терапии аторвастатином, симвастатином и правастатином. Эффек­тивность терапии оценивали по количеству пациентов, достигших уровня ХС ЛНП <3 ммоль/л на 16–й неделе. Было показано, что перевод на розувастатин в дозе 10 мг позволил пациентам значительно быстрее достичь целевого уровня ХС ЛНП по сравнению с теми пациентами, которые продолжили лечение аторвастатином в дозе 10 мг (86% vs. 80%), симвастатином в дозе 20 мг (86% vs. 72%) и правастатином в дозе 40 мг (88% vs. 66%) [12].
В рандомизированном открытом мультицентровом исследовании SOLAR, которое проводилось в 145 центрах США, мужчинам и женщинам с высоким риском развития ИБС назначали стартовые дозы розувастатина (10 мг), аторвастатина (10 мг) или симвастатина (20 мг) в течение 6 нед. Тем пациентам, которые не достигали уровня ХС ЛНП <100 мг/дл к 6–й нед., дозу удваивали и наблюдали в течение последующих 6 нед. В целом, 1632 пациента были рандомизированы на три группы лечения. Спустя 12 нед. 76% пациентов, принимавших розувастатин, достигли целевого уровня ХС ЛНП по сравнению с 58% и 53% пациентов, получавших аторвастатин и симвастатин. Побочные эффекты встречались с одинаковой частотой во всех группах, и только 3% всех пациентов прекратили лечение из–за побочных явлений [13].
Что же касается влияния терапии розувастатином на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), который является независимым маркером кардиоваскулярного риска, то был доказан благоприятный эффект этого препарата. Так, в рандомизированном открытом сравнительном исследовании у пациентов с метаболическим синдромом оценивали влияние терапии розувастатином и аторвастатином на уровень липидов плазмы у лиц с гиперхолестеринемией. В результате при лечении розувастатином отмечалось повышение уровня ХС ЛВП на 8–11% [14].
Эффективность применения розувастатина изучали также и у пациентов с тяжелой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. В исследовании сравнивали эффективность розувастатина и аторвастатина в снижении уровня ХС ЛНП: 623 пациента были рандомизированы на 2 группы для лечения в дозе 20 мг аторвастатином (187 человек) или розувастатином (436 человек) и форсированным титрованием дозы с 6–недельными интервалами до 80 мг/сут. На 18–й нед. терапии розувастатином отмечались более значительное снижение уровня ХС ЛНП (–57,9% vs. –50,4%) и повышение уровня ХС ЛВП (12,4% vs. 2,9%), чем при терапии аторвастатином [15].
Также применение розувастатина оказалось эффективным и в плане первичной профилактики сердеч­но–со­судистых осложнений. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании JUРITER по изучению первичной профилактики у лиц с нормальным и низким уровнем ХС ЛНП и повышенным сердечно–сосудистым риском вследствие увеличения концентрации высокочувствительного С–реактивного белка (вч–СРБ) были получены благоприятные результаты [16]. Предпосылкой для проведения этого исследования явились данные о том, что около половины всех сердечно–сосудистых осложнений развиваются у практически здоровых лиц с нормальным или сниженным уровнем ХС ЛНП. У этих лиц необходимо установить новые прогностические маркеры для изучения риска развития ССЗ.
Ранее было установлено, что вч–СРБ – это маркер сердечно–сосудистой патологии у лиц с нормальным или низким уровнем ХС ЛНП. Показатель признан маркером воспаления и ассоциируется с повышенным риском развития атеросклероза. Поэтому помимо улучшения выявляемости лиц из группы риска была поставлена цель изучить возможности липидоснижающей терапии в качестве одного из методов первичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений.
В исследование включили 17 802 пациента из 26 стран мира с ХС ЛНП <3,36 ммоль/л и уровнем вч–СРБ >2 мг/дл, которые были рандомизированы на 2 группы: в 1–й группе пациенты принимали розувастатин в дозе 20 мг/сут., во 2–й – плацебо. Большинство пациентов имели избыточный вес или страдали ожирением. В марте 2008 г. было принято решение о досрочном прекращении клинического исследования JUРITER ввиду того, что имелись явные доказательства уменьшения ССЗ и смертности среди пациентов, принимавших розувастатин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (средняя продолжительность составила приблизительно 2 года).
Окончательные данные исследования JUРITER [17] говорят о том, что в группе розувастатина было отмечено достоверное снижение риска развития первичной конечной точки (ИМ, инсульт, реваскуляризация, госпитализация с нестабильной стенокардией, смерть от сердеч­но–сосудистых причин) на 44%; ИМ – на 54%; инсульта – на 48%; смерти от сердечно–сосудистых причин – на 47% и смерти от всех причин – на 20%. Таким образом, это исследование об эффективности первичной профилактики у лиц без гиперлипидемии, но с повышенным уровнем вч–СРБ продемонстрировало значительную эффективность розувастатина в снижении частоты больших кардиоваскулярных событий.
В рандомизированном двойном слепом плаце­бо–контролируемом исследовании METEOR определяли, вызывает ли лечение розувастатином замедление прогрессирования и/или регресс атеросклероза (на основании показателя толщины комплекса интима–ме­диа (ТКИМ)) у лиц с низким риском и субклиническим атеросклерозом. В исследование было включено 984 пациента (мужчины и женщины в возрасте 45–70 лет) без ИБС, с умеренной гиперхолестеринемией (среднее значение ХС ЛПНП 154 мг/дл), имевшие исходные показатели ТКИМ в пределах 1,2–3,5 мм, у которых фактором риска был возраст или 10–летний фатальный риск менее 10% по Фрамингемской шкале. Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг или плацебо в течение 2 лет. В результате было показано, что в группе розувастатина средний уровень ХС ЛНП снизился на 49%. Изменения максимальной ТКИМ составили –0,0014 мм/год в группе розувастатина и +0,0131 мм/год в группе плацебо. В целом, у людей среднего возраста с риском <10% и субклиническим атеросклерозом терапия розувастатином по сравнению с плацебо в течение 2 лет значительно уменьшила степень прогрессирования атеросклероза [18].
Для изучения влияния розувастатина на каротидный атеросклероз, морфологию и состав атеросклеротической бляшки в рандомизированном двойном слепом исследовании ORION применяли неинвазивную визуализацию с помощью магнитно–резонансной томографии (МРТ). 43 пациента были разделены на 2 группы: первая принимала розувастатин в низкой дозе 5 мг, вторая – в высокой дозе 40/80 мг. МРТ выполняли в начале и через 24 мес. терапии. Через 2 года наблюдения было показано, что у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией терапия розувастатином привела к относительному уменьшению богатого липидами некротического ядра бляшки без существенного изменения их количества [19]. Таким образом, можно предположить, что длительное лечение розувастатином приводит к стабилизации атеросклеротических бляшек.
Также розувастатин продемонстрировал свое положительное влияние и в случае с коронарным атеросклерозом, что было выявлено в проспективном открытом исследовании АSTEROID. После 24 мес. терапии 349 пациентам было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ). На фоне интенсивной терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут. удалось достичь не только снижения уровня липидов крови – уровня ЛПНП на 60,8 мг/дл и повышения ЛПВП на 14,7%, но и вызвать существенный регресс атеросклеротических поражений коронарных артерий, что оценивалось по всем изучаемым показателям ВСУЗИ [20]. В этом же исследовании использовали коронароангиографию и определяли в процентах степень сужения и минимальный просвет коронарных артерий и их основных ветвей на разных уровнях, причем исходно стеноз составлял >25%. Для каждого пациента рассчитывали средние показатели пораженных участков в начале и в конце исследования. В целом, у 292 пациентов выявлено 613 стенозов. Терапия розувастатином вызвала регресс атеросклероза в виде уменьшения относительного диаметра стеноза и увеличения диаметра просвета сосуда по данным коронарографии у пациентов с ИБС [21].
Также эффективность применения розувастатина была изучена в большой клинической программе GALAXY, которая включила в себя 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований. В этой программе исследовалась связь между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом и сердеч­но–сосудистой заболеваемостью и смертностью. Исследования можно разделить на три большие категории: 1) изучение влияния розувастатина на липиды и маркеры воспаления; 2) изучение влияния розувастатина на атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий; 3) изучение влияния розувастатина на риск развития сердечно–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистую и общую смертность. В результате были показаны преимущества розувастатина как в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления, так и в обратном развитии атеросклероза в коронарных и сонных артериях [2]. Таким образом, в сочетании с данными исследования JUPITER розувастатин в настоящее время является наиболее перспективным препаратом в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза.
Более чем 20–летний опыт применения статинов показал, что преобладающим большинством пациентов эти препараты хорошо переносятся. Проведено большое количество многоцентровых клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности более 100 тыс. пациентов, длительность наблюдения достигала 5 лет и более. Не было указаний на развитие тяжелых побочных эффектов, непосредственно связанных с приемом этих препаратов. Не подтвердились опасения о возможности влияния статинов на центральную нервную систему, сон, об отрицательном влиянии на умственную деятельность человека. Более того, результаты исследований последних лет показали, что статины при длительном приеме способствуют предотвращению развития деменции и синдрома Альцгеймера. Среди всех статинов наиболее перспективным представляется применение розувастатина.
В России зарегистрирован и с успехом применяется дженерик розувастатина Мертенил («Гедеон Рихтер», Венгрия). Появление Мертенила дает основание предполагать, что это эффективное средство станет доступным широкому кругу пациентов, ведь применение оригинального препарата не всегда возможно с экономической точки зрения. Мертенил по фармакологическим свойствам, лекарственной форме, силе действия, способу назначения и качеству нисколько не уступает оригинальному препарату. Также Мертенил является единственным розувастатином в России с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг), что очень удобно для подбора дозы и применения в различных клинических ситуациях. Удобная упаковка, рассчитанная на 1 месяц приема (30 табл.), повышает приверженность пациента к лечению. Немаловаж­ную роль играет доступность цены для долгосрочного применения препарата. Таким образом, Мертенил можно рекомендовать пациентам для первичной и вторичной профилактики ССЗ, в том числе и лицам без клинических признаков ИБС.

Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – № 6 (приложение 3).
2. Карпов Ю.А. Липидоснижающая терапия как важный компонент в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. // РМЖ – 2011. – Т. 19, № 7. – С. 450–456.
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study. // Lancet 1994: 344: 1383–1389.
4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. // Lancet 2002; 360: 7–22.
5. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial. // Lancet 2003; 361: 1149–1158.
6. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. // N Engl J Med. 1998;339:1349–1357.
7. P. Rubba, G. Marotta, M. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia. // Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 343–352.
8. McKenney J.M. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. // Am J Health Syst Pharm. 2005;62:1033–1047.
9. Shepherd J., Hunninghake D.B., Stein E.A. et al. Safety of rosuvastatin. // Am J Cardiol. 2004;94:882–888.
10. LaRosa J.C. Low–density lipoprotein cholesterol reduction: the end is more important than the means. // Am J Cardiol. 2007;100:240–242.
11. Schwartz G.G., Bolognese M.A., Tremblay B.P. et al. Efficacy and safety of rosuvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia and a high risk of coronary heart disease: a randomized, controlled trial. // Am Heart J. 2004;148–154.
12. Schuster H., Barter P.J., Stender S. et al. Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy I study group Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. // Am Heart J. 2004;147:705–713.
13. Insull W., Jr, Ghali J.K., Hassman D.R. et al. SOLAR Study Group Achieving low–density lipoprotein cholesterol goals in high–risk patients in managed care: comparison of rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin in the SOLAR trial. Mayo Clin Proc. 2007;82:543–550.
14. Deedwania P.C., Hunninghake D.B., Bays H.E., Jones P.H., Cain V.A., Blasetto J.W., STELLAR Study Group Effects of rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on atherogenic dyslipidemia in patients with characteristics of the metabolic syndrome. // Am J Cardiol. 2005;95:360–366.
15. Stein E.A., Strutt K., Southworth H., Diggle P.J., Miller E. HeFH Study Group Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. // Am J Cardiol. 2003;92:1287–1293.
16. Ridker P.M., Fonseca F.A., Genest J. et al. JUPITER Trial Study Group Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomized placebo–controlled primary prevention trial of statin therapy among individuals with low low–density lipoprotein cholesterol and elevated high–sensitivity C–reactive protein. // Am J Cardiol. 2007;100:1659–1664.
17. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. the JUPITER Study Group Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C–reactive protein. // N Engl J Med. 2008;359(2):2195–2207.
18. Crouse J.R., Raichlen J.S., Riley W.A. et al. METEOR Study Group Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima–media thickness in low–risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. // JAMA. 2007;297:1344–1353.
19. Underhill H.R., Yuan C., Zhao X.Q. et al. Effect of rosuvastatin therapy on carotid plaque morphology and composition in moderately hypercholesterolemic patients: a high–resolution magnetic resonance imaging trial. // Am Heart J. 2008;155:584.e1–e8.
20. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. ASTEROID Investigators. // JAMA. 2006;295:1556–1565.
21. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J. et al. ASTEROID Investigators Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound–derived coronary atheroma burden. // Circulation. 2008;117:2458–2466.