Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр АД в настоящее время общепринята клиницистами–кардиологами. По мнению Г.Г. Арабидзе, «мозаичная теория» демонстрирует тесное взаимодействие различных механизмов, составляющих интегральную систему регуляции АД. Однако общепринятая концепция патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых белково–липидным составом и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики. Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных АГ.
Выбор гипотензивной терапии у больных АГ сложен. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов, особенно у пациентов с избыточной массой тела (ИМС>25 кг/м2). Одновременно лекарственные средства должны обладать органопротективными эффектами. До недавнего времени b–адреноблокаторы (БАБ) и диуретики считались препаратами первого выбора при лечении АГ. Сейчас они совмещают эту позицию с ингибиторами АПФ, антикальциевыми препаратами [4,5].
Идея использования БАБ в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J.W. Black, а в 1988 г. ему с сотрудниками как cоздателям и исследователям роли БАБ в клинической практике была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет оценил клиническую значимость этих препаратов как «величайший прорыв в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 250 лет назад».
В последние 40 лет было синтезировано более 100 БАБ. В клинической практике в настоящее время используется не более 30 препаратов.
БАБ классифицируются по фармакологическим свойствам, характерным в разной степени для конкретных препаратов [5]:
– по селективности к β1–адренорецепторам;
– по липо– или гидрофильности (растворимость в жирах или воде);
– по наличию внутренней симпатической активности;
– по наличию мембраностабилизирующей активности;
– по силе блокады специфических рецепторов;
– по стабильности и длительности действия.
Механизм действия БАБ состоит в конкурентном антагонизме с катехоламинами в отношении β–адренергических рецепторов. В нескольких ретроспективных мета–анализах результатов клинических испытаний подвергалась сомнению целесообразность использования с гипотензивной целью атенолола [6]. По этой причине оспаривается возможность начала гипотензивной терапии с БАБ при сопутствующих сахарном диабете (СД) и метаболическом синдроме. Однако многие современные БАБ при правильном дозировании практически лишены указанных нежелательных свойств [7]. Как отмечается в недавнем Согласительном документе экспертов Европейского общества кардиологов по применению БАБ, препараты этого класса показаны для лечения АГ с уровнем доказательности А как для контроля за уровнем АД, так и для предпочтительного назначения в целом ряде клинических ситуаций [2]. Так, использование карведилола при АГ на фоне СД оказалось в этом плане достоверно безопаснее, чем назначение метопролола (GEMINI) [8]. Безопасность применения при сопутствующем СД и дислипидемии доказана также и для кардиоселективного БАБ – бисопролола [5,9].
Важным свойством бисопролола является пролонгированное действие и возможность однократного суточного приема. Бисопролол вызывает зависимое от дозы уменьшение подъема АД и ЧСС во время и после физической нагрузки, т.е. способен предотвращать стресс–индуцированные подъемы АД [10]. В сравнительных исследованиях с использованием амбулаторного 24–часового мониторинга АД выявлено, что эффективность бисопролола в течение 24 ч выше, чем у других назначаемых 1 раз/сут. препаратов (например, атенолола или антагониста кальция – нитрендипина). Установлено также, что снижение АД в течение суток и уменьшение гипертрофии левого желудочка более выражено при приеме бисопролола, чем при использовании ингибиторов АПФ второго поколения. Кроме того, препарат отличается хорошей переносимостью и улучшает сексуальную функцию [11,12].
В перекрестном исследовании с использованием двойного слепого метода было установлено, что у больных АГ при лечении бисопрололом (10 мг/сут.), по данным импульсной доплерфлоуметрии, диаметр сонной и плечевой артерий, а также кровоток и сопротивление в указанных сосудах не менялись. Скорость распространения пульсовой волны в обоих соcудах уменьшалась, а растяжимость плечевой артерии увеличивалась. Полученные данные свидетельствуют о том, что антигипертензивный эффект при блокаде β1–адренорецепторов сопровождается улучшением эластичности сосудистой стенки, что косвенно свидетельствует о восстановлении релаксационной функции эндотелия [13].
В настоящее время многие экономически развитые страны мира переходят на использование в клинической практике дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях эффективного и качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик (generic) – родовой сходный. Информация о «статусе» («родословной») лекарственных средств (ЛС) представлена в справочнике «Orange Book» и доступна всем (www.fda.gov/cder/ob).
Дженерики, соответствующие требованиям GСP производства (при клиническом исследовании на терапевтическую эквивалентность и имеющие отличия по биоэквивалентности от оригинального ЛС не более 3–4%) в соответствии со строгим контролем качества, являются удачной бюджетной альтернативой при использовании у широких слоев населения [14–16].
Дженерическая замена ЛС – один из наиболее значимых (очевидных) способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый в различных странах мира. В США – доля дженерических ЛС (ДЛС) в 1984 г. составила 18,6% от всех рецептурных назначаемых ЛП, а в 2007 г. – уже 63% (рис. 1).
Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие «брендирование» (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.
Бисогамма® (Wörwag Pharma, Германия) – дженерик с доказанной биоэквивалентностью оригиналу (рис. 2), высокоселективный b1–адреноблокатор с соотношением b1/b2–блокирующей способности 1/75. В терапевтических дозах от 2,5 до 10 мг препарат почти не проявляет блокирующей активности в отношении b2–адренорецепторов, поэтому не оказывает ангиоспастического эффекта на артерии, не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия и клинических проявлений блокады b2–адренорецепторов бронхов, даже на фоне наибольшей концентрации препарата в плазме крови – при использовании максимальной терапевтической дозы 20 мг (рис. 3). Необходимо отметить также наличие у Бисогаммы® кардиопротективных свойств [17].
Фармакокинетическими особенностями препарата является его высокая биодоступность (>90%), способность растворяться как в липидах, так и в воде, что обусловливает двойной путь его элиминации – через печень и почки, поэтому больным с заболеваниями этих органов не требуется коррекция дозы Бисогаммы®.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 48 пациентов с АГ 1–2–й степени, риском 1–3 (ВОЗ/МОГ 1999 г.), в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст – 51,41±6,3 года), 29 мужчин и 19 женщин. Длительность заболевания АГ в среднем составила 5,4±2,1 года. Практически у всех пациентов была сопутствующая ишемическая болезнь сердца. Контрольную группу составили 20 пациентов – нормотоники: средний возраст – 53,1±5,8 года, статистически не отличался от исследуемой группы (р>0,05); 11 мужчин, 9 женщин. Селективный β1–блокатор – Бисогамма® (Worwag Pharma) – применялся в качестве гипотензивной монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта от 2,5 до 10 мг (в среднем – 7,5±0,15 мг) однократно в сутки в течение 6 мес. у 48 пациентов АГ.̈̈
У всех наблюдаемых пациентов с АГ до и после 4–недельной и 6–месячной терапии изучали агрегационную активность тромбоцитов (АТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), исследовали клинические и биохимические показатели крови: Ht, липидный профиль, фибриноген, глюкозу, определяли величину комплекса интим–медиа и рассчитывали модуль Юнга для общей сонной и общей бедренной артерии.
Нормативные показатели реологии крови были определены у нормотоников (20 пациентов), проходящих очередное диспансерное обследование. Тромбоцитарный гемостаз изучали путем записи агрегации тромбоцитов на лазерном агрегометре – Aggregation Analyser – Biola Ltd (Юнимед, Москва) по методу Born в модификации O’Brien. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (фирма Serva, Франция) в конечной концентрации 0,1 мкм.
Электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) определяли на цитофотометре Opton в режиме I=5 мА, V=100 B, t=25°. Передвижение эритроцитов регистрировали в фазово–контрастном микроскопе при увеличении в 800 раз. ЭФПЭ вычисляли по формуле: B=I/(t • E), где I – путь эритроцитов в сетке окуляра – микроскопа в одну сторону (см), t – время прохождения (с), E – напряженность электрического поля (B/см). В каждом случае расчитывалась скорость миграции 20–30 эритроцитов. Нормальная величина ЭФПЭ – 1,128±0,018 мкм/cм/с–1 /B–1.
Уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов определяли энзиматическим методом на автоанализаторе FM–901 (Labsystems – Финляндия) с использованием реактивов фирмы Randox (Франция). Концентрацию холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) последовательно рассчитывали по формуле Friedewald W.T. (1972):
ХС ЛПОНП = ТГ/2,2
ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПОНП + ХС ЛПВП).
Расчет индекса атерогенности (ИА) проводили по формуле А.И. Климова (1977):
ИА = (OXC – ХС ЛПВП) /ХС ЛПВП.
Концентрацию фибриногена в плазме крови определяли фотометрически с турбодиметрическим методом регистрации «Fibrintimer» (Германия), с помощью коммерческих наборов «Multifibrin Test – Kit» (Behring AG).
Величину комплекса интим–медиа (ВКИМ) дистальных участков общей сонной артерии (ОСА) и общей бедренной артерии (ОБА) оценивали допплер УЗ–исследованием в В–режиме по методике Pignolli (1986) на аппарате ELEGRA фирмы Siemens линейным датчиком 5–10 мГц. Расчет модуля Юнга (МЮ) – отношение нагрузки (сила на единицу площади сосуда) к растяжению (относительное изменение линейного расстояния, определяемого вдоль вектора сила–воздействие) проводили по формуле:
Расчёт модуля Юнга (МЮ). Формула
где R – радиус артерии; ВКИМ – величина комплекса интим–медиа; ПД – пульсовое давление; ИДА – изменение диаметра артерии за один сердечный цикл (рис. 4).
Результаты исследования
Суммарные результаты исходного исследования в контрольной группе и больных АГ представлены в таблице 1. Обращает на себя внимание исходно повышенное агрегационное состояние тромбоцитов в группе пациентов с АГ по сравнению с нормотониками: у нормотоников АТр – 44,2±3,6%, суммарно у больных с АГ – 68,5±6,7%, т.е. на 55% больше (разница достоверна по третьему порогу вероятности безошибочного прогноза – p<0,001). Аналогично отмечено снижение ЭФПЭ в группе больных с АГ по сравнению с нормотониками: в группе нормотоников – 1,128±0,018 мкм/см/с–1/В–1, суммарно в исследуемой группе пациентов с АГ – 0,872±0,012 мкм/см/с–1/В–1 (разница статистически достоверна по второму порогу вероятности безошибочного прогноза – р<0,01), т.е. ниже на 42,3%.
Суммарный показатель липидного профиля (ИА) также был повышен в группе больных с АГ по сравнению с контрольной группой почти вдвое (на 95%): 1,84±0,05, 3,59±0,09 соответственно (р<0,001). Показатели уровней фибриногена и глюкозы в сыворотке крови контрольной и исследуемой групп статистически не отличались друг от друга, хотя отмечена тенденция в сторону увеличения у больных с АГ.
В таблице 2 представлена динамика реологических параметров крови и состояния резистивных сосудов в различные сроки лечения больных АГ Бисогаммой®. Как видно из таблицы, в исследуемой группе больных АГ через 4 нед. и 6 мес. лечения наблюдалась следующая динамика со стороны САД и ДАД: САД последовательно уменьшилось на 11,5 и 13,3%, ДАД – на 14,5 и 16,3% (р<0,05). В среднем по группе были достигнуты целевые уровни АД: САД – 133,2±3,7 мм рт.ст., ДАД – 84,7±3,8 мм рт.ст.
Агрегационная активность тромбоцитов в исследуемой группе в разные сроки наблюдения снизилась на 15,8 и 19% (р<0,05). Выявлена тесная прямая корреляционная связь между динамикой уровней АТр и АД: rАТр – САД = 0,67 и rАТр – ДАД = 0,72 (р<0,01).
ЭФПЭ в исследуемой группе после проведенного лечения последовательно увеличилась на 10,8 и 11,1% (р<0,05). Увеличение скорости ЭФПЭ находится в тесной обратной корреляционной связи с динамикой уровня АД: rЭФПЭ–САД = –0,56, rЭФПЭ–ДАД = –0,78 (р<0,01). Качество функционального состояния эритроцитов находится в тесной корреляционной связи с ИА (суммарного показателя липидного спектра крови): rЭФПЭ – ИА = –0,74 (р<0,01).
При лечении Бисогаммой® зафиксировано снижение ИА (с сопутствующей гиполипидемической терапией статинами у пациентов с уровнем холестерина >5 ммоль/л) последовательно на 43,2 и на 50,6%, за счет снижения концентрации триглицеридов на 12,4 и 15,1%, ХЛПНП – на 34,5 и 40,9% и увеличения ХЛПВП на 29,7% и 30,6% (р<0,01). Статистически достоверной динамики (в сторону уменьшения концентрации) по содержанию фибриногена и глюкозы в сыворотке крови не получено. Отмечено статистически недостоверное снижение показателей Ht с 45,1±0,45% до 44,4±0,7% (р>0,05).
ВКИМ в ОСА и ОБА на протяжении всего периода наблюдения не отличался от исходного уровня (р>0,05) независимо от программы лечения, что свидетельствует о профилактическом эффекте Бисогаммы® в прогрессировании ремоделирования резистивных сосудов у больных АГ.
МЮ – показатель жесткости сосудистой стенки, косвенно свидетельствует о дилатационном резерве сосудов. В исследуемой группе на фоне лечения Бисогаммой® МЮ для ОСА последовательно уменьшился на 13,4 и 16,1%, для ОБА – на 6,2 и на 8,1% (р<0,05), что указывает на положительную динамику в сторону увеличения дилатационного резерва в резистивных артериях.
Обсуждение результатов
Согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии [4], первичная цель в лечении АГ – максимальное снижение общего риска сердечно–сосудистых заболеваний в отдаленном периоде. Достижение цели требует снижение уровня АД <140/90 в общей популяции больных АГ, а также коррекции всех обратимых факторов риска.
Клинические результаты нашего исследования – достижение целевого уровня артериального давления (<135/85), свидетельствующие об эффективном гипотензивном эффекте монотерапией Бисогаммой® были получены в 89,6% наблюдений (у 43 из 48 пациентов).
Согласно существующей формуле АД=МОС×ПСС, уровень АД линейно зависит не только от состояния насосной деятельности сердца, показателем которой является минутный объем, но и от периферического сосудистого сопротивления (ПСС), которое в свою очередь, согласно упрощенной формуле Пуазейля, зависит обратно пропорционально от тонуса сосудов, который определяет диаметр просвета сосудов, но и прямо пропорционально – от длины сосудистого русла и вязкостных параметров крови, т.е. от реологических свойств крови: ОПСС = L×η/S, где S – площадь просвета сосудов, L – длина сосудистого русла, η – вязкость крови. Реологические свойства крови включают в себя глюкозо–белково–липидный состав, количество (Ht) и функциональное состояние форменных элементов, коагуляционный потенциал.
Общеизвестно, что применение селективных β–адреноблокаторов, в частности Бисогаммы®, в лечении АГ направлено на уменьшение МО за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов (т.е. уменьшение УО и ЧСС, т.к. МО = УО×ЧСС). В настоящее время доказано, что повышенное агрегационное состояние тромбоцитов вносит определенный вклад в повышение АД – через секрецию тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора. Тромбоцит – сложная по структуре и функции кровяная клетка, реализует свое функциональное состояние через адренорецепторы, аналогичные кардиомиоцитам и гладкомышечным клеткам сосудов. Поэтому использование β–адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями. В наших наблюдениях после 4–недельного и 6–ти месячного лечения Бисогаммой® больных с АГ отмечено снижение агрегационной активности тромбоцитов суммарно по всей группе на 15,8 и на 19%, косвенно свидетельствующее о наличии в тромбоцитарной мембране β–адренорецепторов. Одновременно выявлена статистически достоверная корреляционная связь между уровнями САД, ДАД и агрегационным состоянием тромбоцитов: r АТр – ДАД = 0,72 (р<0,001), r АТр – САД = 0,67 (р<0,01). Увеличение ЭФПЭ суммарно по всей группе больных АГ на 14,6% на фоне лечения Бисогаммой®, возможно, опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности.
Известно, что нарушения липидного состава эритроцитарных мембран являются одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а следовательно, к нарушению их подвижности и в целом – текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой® подтверждается результатами наших наблюдений: ИА снизился на 43,1% (р<0,001) преимущественно за счет увеличения ХЛПВП на 29,7% и снижения концентрации ХС ЛПНП на 34,5% (р<0,001). Аналогичная динамика получена в исследованиях других авторов [18,19], что указывает на преимущество в лечении АГ Бисогаммы® (метаболически нейтрален), действующим началом которого является бисопролол, перед другими β–адреноблокаторами, которые могут изменять липидный профиль в сторону атерогенности. За период 6–месячного наблюдения не было также зарегистрировано случаев патологического изменения углеводного профиля крови (средний уровень глюкозы до лечения 4,62±0,24 ммоль/л, после 6 мес. лечения 4,11±0,54 ммоль/л).
В нашем исследовании через 6 месяцев лечения Бисогаммой® отмечено достоверное снижение модуля Юнга в ОСА и ОБА, что подтверждает улучшение эластичности сосудистой стенки и косвенно свидетельствует о восстановлении релаксационной функции эндотелия.
Таким образом, Бисогамма® в программе лечения АГ обладает многопотенциальным действием: помимо прямого влияния на структуры ССС нормализует реологические свойства крови, способствует снижению индекса атерогенности, улучшению эластичности сосудистой стенки, что суммарно более эффективно нормализует уровень АД, а метаболическая нейтральность определяет ведущее место препарата в длительной терапии пациентов с АГ.
