Факторы риска развития сосудистых осложнений в популяции больных СД включают предшествующие ССЗ, артериальную гипертонию (АГ), центральное ожирение, курение, дислипидемию, гипергликемию, длительность течения диабета, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Таким образом, наиболее эффективная стратегия предотвращения развития сосудистых осложнений у больных диабетом включает строгий контроль артериального давления (АД), уровня гликемии, а также антитромбоцитарную и гиполипидемическую терапию [3–5]. В этом плане большое значение имеет сердечно–сосудистая безопасность проводимой без ограничения во времени сахароснижающей терапии, которая в идеале тоже должна способствовать снижению риска осложнений.
Уровень гликемии и взаимосвязь
с сосудистыми осложнениями СД
 Гипергликемия является важнейшим фактором риска развития осложнений СД. Эпидемиологический анализ данных исследования UKPDS (United Kingdom Prospected Diabetes Study) показал, что с повышением уровня НвА1с на 1% отмечается увеличение риска микрососудистых (ретинопатия, нефропатия, нейропатия) осложнений на 35%, развития инфаркта миокарда (ИМ) – на 18%, смертельных исходов, связанных с СД, – на 25% и общей смертности – на 7%. Таким образом, коррекция нарушений углеводного обмена является важным условием эффективной терапии больных СД и предотвращения развития его осложнений.
В настоящее время в качестве целевого значения гликозилированного гемоглобина (НвА1с) принят уровень <7%. По данным исследования UKPDS, строгий контроль гликемии с помощью сахароснижающих препаратов (уровень НвА1с – 7,0%) позволял снизить частоту развития микрососудистых осложнений на 25% по сравнению с больными, у которых уровень НвА1с на фоне лечения был более высоким (7,9%) [6]. В связи с этим в последние годы был инициирован ряд клинических исследований с целью подтверждения гипотезы о том, что более интенсивный контроль уровня гликемии может быть эффективным в улучшении прогноза у больных СД. Однако по результатам исследования ACCORD (Action to Control Cardio­vascular Risk in Diabetes), завершившегося в 2009 г., с достижением уровня НвА1с <6% в группе интенсивного лечения по сравнению с группой с целевым значением НвА1с <7,9% отмечалось увеличение смертности от ССЗ [7]. В то же время в исследовании ADVANCE не было продемонстрировано увеличение сердечно–сосудистой смертности в группе интенсивного лечения с целевыми уровнями НвА1с 6,5%. В этой ситуации целевой уровень НвА1с и интенсивность снижения должны определяться исходя из оценки риска и пользы для каждого пациента. При выборе тактики лечения у каждого больного следует учитывать такие факторы, как длительность заболевания, риск гипогликемии, имеющиеся ССЗ.
В целом ряде клинических исследований было показано, что снижение уровня гликемии приводит к уменьшению числа отдаленных микрососудистых и нейропатических осложнений. Вместе с тем достаточно сложно было продемонстрировать благоприятное влияние хорошего гликемического контроля на развитие макрососудистых осложнений СД. Возможно, это связано с тем, что к моменту постановки диагноза СД у многих больных уже имеются клинические проявления атеросклероза, и для оценки эффективности сердечно–сосудистой терапии в снижении риска макрососудистых осложнений требуется более длительный период наблюдения.
Производные сульфонилмочевины
и метформин
На рисунке 1 представлен алгоритм лечения СД. У большинства больных СД 2 типа только изменение образа жизни, включая диетические мероприятия, не позволяет достичь или сохранить целевые метаболические параметры. В этих случаях назначается медикаментозная терапия. Одними из первых пероральных сахароснижающих препаратов стали применяться производные сульфонилмочевины (ПСМ). Эти препараты снижают уровень гликемии путем стимуляции секреции инсулина и являются наиболее эффективными в снижении постпрандиальной гликемии (уровня гликемии после еды). Препараты этой группы снижают уровень НвА1с в среднем на 1,5%.
Достижение оптимального контроля гликемии является важным фактором снижения риска осложнений СД, однако вопросы безопасности сахароснижающей терапии ПСМ остаются актуальными до сих пор. Ранее, по результатам исследования UGDP (University Group Diabetes Program study, 1970), было высказано предположение о том, что препараты из этой группы могут повышать сердечно–сосудистую смертность [8]. Однако в дальнейшем это предположение не было подтверждено в исследованиях UKPDS или ADVANCE [6,9].
В настоящее время в клинической практике используются ПСМ второй генерации: гликлазид, глимепирид, глипизид, глибенкламид. Наиболее частым нежелательным эффектом на фоне приема ПСМ является развитие гипогликемии (особенно в комбинации с метформином) (рис. 2), что особенно опасно у больных с ИБС. Однако следует отметить, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема этих препаратов относительно редки и встречаются в основном у пожилых людей. Другие нежелательные эффекты встречаются редко: диспептические расстройства, боли в эпигастрии, ощущение металлического вкуса во рту, аллергия, лейко– и тромбоцитопения, агранулоцитоз, токсические поражения печени и почек.
В настоящее время в качестве стартовой терапии, при отсутствии специфических противопоказаний, рекомендован метформин. В наиболее крупном клиническом исследовании по профилактике осложнений СД UKPDS изучалось влияние метформина и ПСМ на риск развития микро– и макрососудистых осложнений. Было отмечено, что риск микрососудистых осложнений эффективно снижался на фоне коррекции уровня гликемии. Однако только в группе терапии метформином было продемонстрировано благоприятное влияние терапии на сердечно–сосудистые исходы. По результатам 10–летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе терапии метформином было отмечено снижение риска ИМ на 39% (р=0,01) и общей смертности на 36% (р=0,01) [6,15].
Препарат эффективно снижает уровень базальной гликемии (в ночные часы и натощак). По эффективности метформин сравним с ПСМ, обе группы препаратов приводят к снижению уровня НвА1с на 1,5% [10]. Лечение метформином в качестве монотерапии не сопровождалось риском развития гипогликемии.
 Среди других преимуществ метформина отмечаются отсутствие увеличения массы тела, хорошая переносимость, сравнительно низкая стоимость. Наиболее частыми побочными эффектами метформина являются расстройства со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), однако если дозу метформина титровать постепенно, это снижает риск побочных эффектов. Препарат не рекомендуется назначать при анемиях, хронической сердечной недостаточности, дыхательной недостаточности. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при нарушении азотовыделительной функции почек из–за риска развития лактат–ацидоза. В последних исследованиях показано, что применение метформина безопасно у пациентов со СКФ >30 мл/мин. [11].
Алгоритм по поддержанию гликемического контроля Американской ассоциации клинических эндокринологов представлен на рисунке 3.
Новые направления терапии
СД 2 типа у больных с ССЗ
Наряду с традиционными противодиабетическими препаратами в последние десятилетия активно изучаются новые классы сахароснижающих препаратов, в частности тиазолидиндионы (глитазоны). Тиазоли­ди­ндионы (ТЗД) относятся к классу агонистов PPAR–гамма рецепторов, которые снижают уровень глюкозы крови в основном за счет повышения чувствительности периферических тканей (в основном печени, мышечной и жировой ткани) к эндогенному и экзогенному инсулину [12]. Особенно активно изучались два представителя группы ТЗД – пиоглитазон и роcиглитазон. У обоих препаратов была отмечена способность к снижению уровней маркеров воспаления; на фоне терапии пиоглитазоном отмечалось некоторое снижение уровня триглицеридов (12,0±3,0%, p<0,001) и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП–ХС) (14,9±1,2%, р<0,001) [13]. В рандомизированных клинических исследованиях отмечена способность пиоглитазона к снижению скорости прогрессирования толщины комплекса интима–медиа в сонных артериях [14].
В исследовании PERISCOPE (двойное слепое рандомизированное проспективное мультицентровое исследование) изучалось влияние пиоглитазона и глимепирида на прогрессирование коронарного атеросклероза у пациентов СД 2 типа. Результаты исследования показали способность терапии пиоглитазоном по сравнению с глимепиридом замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза у пациентов СД 2 типа в течение 18 мес. лечения. Степень прогрессирования оценивалась по объему атеросклеротических бляшек в коронарных артериях в процессе лечения (по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ)). В группе глимепирида отмечалось в среднем увеличение объема бляшек на 0,64% (95% CI: 0,23–1,05%), в то время как в группе пиоглитазона наблюдалось уменьшение на 0,062% (95% CI: –0,47– 0,35%) (р=0,02) [16].
В исследовании PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events, рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование) изучалось влияние пиоглитазона на макрососудистые исходы у больных СД 2 типа, страдающих ССЗ [17]. В группе терапии пиоглитазоном отмечалась некоторая тенденция к снижению риска макрососудистых осложнений по сравнению с плацебо (на 10%, p=0,095) на основании первичных конечных точек (общая смертность от всех причин, нефатальный ИМ, включая бессимптомный, инсульт, ампутация нижних конечностей, острый коронарный синдром, чрескожные коронарные вмешательства или реваскуляризация нижних конечностей) [17]. Что касается основных вторичных конечных точек (общая смертность от всех причин, нефатальный ИМ или инсульт), то в группе пиоглитазона отмечалось значимое снижение риска их развития на 16% (p=0,027). У больных, получавших пиоглитазон, отмечалось улучшение показателей НвА1с (–0,5%), триглицеридов (–13,2%), ЛПВП–ХС (+8,9%), ЛПНП–ХС (–5,3%) и систолического АД (–3 мм рт.ст.) [18].
Тиазолидиндионы имеют более продолжительный гипогликемический эффект, особенно по сравнению с ПСМ. Наиболее частые нежелательные эффекты ТЗД – увеличение массы тела, тенденция к задержке жидкости, что в дальнейшем может приводить к развитию периферических отеков и возрастанию риска развития застойной сердечной недостаточности в 2 раза. По данным исследования PROactive, случаи развития периферических отеков чаще встречались в группе пациентов, получавших в качестве базисной сахароснижающей терапии инсулин, что, возможно, связано с суммацией эффектов пиоглитазона и инсулина на задержку жидкости. В то же время абсолютный уровень смертности в результате сердечной недостаточности был схож с таковым в группе плацебо, несмотря на высокую частоту встречаемости случаев сердечной недостаточности в группе терапии пиоглитазоном [19].
Что касается другого представителя группы ТЗД, росиглитазона, то в нескольких мета–анализах [20] было показано относительное увеличение риска ИМ и сердечно–сосудистой смертности в группе терапии данным препаратом. Летом 2010 г. было прекращено исследование TIDE, в котором предполагалось провести прямое сравнение эффективности и сердечно–со­судистой безопасности росиглитазона и пиоглитазона у больных СД 2 типа. А вскоре Европейское медицинское сообщество рекомендовало прекратить производство всех росиглитазон–содержащих сахароснижающих препаратов, лицензированных в Европе [21]. В США росиглитазон–содержащие препараты хотя и остались на рынке, но в инструкции по применению препаратов, в раздел, содержащий информацию о безопасности и противопоказаниях, были внесены изменения. Орга­ни­зация, контролирующая лекарственные препараты в США (FDA), также потребовала проведения дополнительной программы исследований по оценке безопасности препарата.
Новым направлением патогенетической терапии СД 2 типа стало применение препаратов, влияющих на уровень и активность инкретиновых гормонов. Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. В настоящее время наиболее изучены глюкозозависимый инсулино­тропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид–1 (ГПП–1). Инкретины синтезируются в тонкой кишке и быстро разрушаются под действием фермента дипептидил–пептидазы–4 (ДПП–4). Считается, что около 60% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей связано с действием инкретинов.
Основные механизмы глюкозорегуляторной функции ГПП–1 включают:
•  повышение глюкозозависимой секреции инсулина,
•  активацию синтеза инсулина,
•  подавление избыточной секреции глюкагона,
•  замедление пассажа пищи по ЖКТ,
•  снижение аппетита.
Экспериментальные данные показали способность ГПП–1 улучшать функцию β–клеток поджелудочной железы путем стимуляции пролиферации и неогенеза клеток и подавления апоптоза. У больных СД 2 типа отмечается нарушение глюкозорегулирующей функции ГПП–1. Полученные данные послужили предпосылкой к созданию двух основанных на эффектах ГПП–1 классов препаратов: агонистов ГПП–1 рецепторов и ингибиторов ДПП–4. Механизмом действия агонистов ГПП–1 рецепторов является прямое взаимодействие с рецепторами ГПП–1, а препараты из группы ингибиторов ДПП–4 замедляют разрушение эндогенного ГПП–1 и тем самым усиливают инсулинотропное действие эндогенного ГПП–1.
Агонисты ГПП–1 рецепторов. Одним из первых представителей класса агонистов рецепторов ГПП–1 является эксенатид. По своей структуре он является синтетическим аналогом инкретина рептилий, по сравнению с эндогенным человеческим ГПП–1 имеет более продолжительное действие, поскольку более устойчив к действию ДПП–4. Эксенатид вводится подкожно дважды в сутки. Препарат не вызывает гипогликемию. Однако его применение ограничено вследствие имеющихся побочных эффектов со стороны ЖКТ – в 30–45% случаев отмечались диспептические явления (тошнота, рвота, диарея), хотя со временем их выраженность уменьшалась. В опубликованных исследованиях отмечается способность эксенатида уменьшать массу тела на 2–3 кг в течение 6 мес. терапии, что, возможно, связано именно с влиянием на состояние ЖКТ. В настоящее время эксенатид разрешен к применению в комбинации с ПСМ, метформином и ТЗД. Остальные препараты этой группы активно изучаются.
Ингибиторы ДПП–4. Дипептилпептидаза–4 является представителем семейства белков клеточных мембран, которые экспрессируются на поверхности клеток во многих тканях, включая иммунные клетки (Т–, В–, NK–клетки); выделена и свободно циркулирующая форма этого белка в плазме крови. Ингибиторы ДПП–4 усиливают эффекты эндогенных ГПП–1 и GIP.
Первый пероральный ингибитор ДПП–4 ситаглиптин начал применяться в клинической практике в 2006 г. как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином или ТЗД. В дальнейшем к практическому применению были разрешены вилдаглиптин, саксаглиптин и др.
В клинических исследованиях ингибиторы ДПП–4 снижали уровень НвА1с на 0,6–0,9%, не влияли на массу тела, не вызывали развития гипогликемии и отличались сравнительно хорошей переносимостью. Несколько исследований, в которых выявлено повышение уровня инсулина крови на фоне терапии ингибиторами ДПП–4, привели исследователей к мнению, что данная группа препаратов может улучшать функцию β–клеток поджелудочной железы. Поскольку ингибиторы ДПП–4 имеют умеренную сахароснижающую активность, риск возникновения гипогликемии невелик. Частота развития гипогликемии при монотерапии ситаглиптином в дозе 25–200 мг/сут. варьировала от 0,5% до 2,2%, а в комбинации с препаратами сульфонилмочевины легкая гипогликемия наблюдалась у 12,2% пациентов.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ встречались у небольшого количества пациентов (тошнота – в 0,5–5,5% случаев). Следует отметить, что пациентам с хронической почечной недостаточностью следует уменьшать стандартную суточную дозу препарата в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек, оцениваемой по показателю клиренса креатинина.
Результаты экспериментальных исследований показали, что препараты, воздействующие на систему инкретинов, могут обладать кардиопротективными свойствами. В эксперименте на животных отмечалось уменьшение зоны ИМ после введения ГПП–1. Кроме того, после временной окклюзии коронарной артерии введение ГПП–1 способствовало улучшению восстановления функции левого желудочка благодаря благоприятному влиянию на энергетический метаболизм в миокарде. В других исследованиях с преходящей ишемией миокарда крыс с последующей реперфузией наблюдались значительное снижение конечно–диастолического давления левого желудочка, улучшение захвата глюкозы миокардом и увеличение продукции оксида азота [25].
По данным Nystrom T. и соавт. (2004), инфузия ГПП–1 у больных СД 2 типа со стабильной ИБС приводила к значительному улучшению вазомоторной функции эндотелия, оцениваемой с помощью УЗИ в пробе с реактивной гиперемией. В настоящее время активно изучается возможное влияние ДПП–4 на стволовые и эндотелиальные прогениторные клетки [26]. Таким образом, ГПП–1 и ингибиторы ДПП–4 являются перспективными препаратами с точки зрения возможного положительного влияния на сердечно–сосудистый прогноз у больных СД.
Современные клинические исследования
эффективности и безопасности ингибиторов ДПП–4
Представителем класса ингибиторов ДПП–4 является вилдаглиптин (Галвус). Вилдаглиптин повышает содержание эндогенного ГПП–1 у пациентов с СД 2 типа [28], не влияет на уровень гликемии у здоровых людей [29,30], улучшает функцию β–клеток и увеличивает чувствительность тканей к инсулину [31].
Одно из наиболее интересных исследований доказало высокую эффективность и безопасность терапии комбинацией вилдаглиптина с метформином у пациентов с СД 2 типа с неудовлетворительным контролем на метформине [32] длительностью 24 нед. Результаты показали высокую сахароснижающую эффективность вилдаглиптина в комбинации с метформином в зависимости от дозы вилдаглиптина (рис. 4). Дополнительный подгрупповой анализ показал, что вилдаглиптин в сочетании с метформином также высокоэффективен в терапии пожилых пациентов и пациентов с повышенной или избыточной массой тела с СД 2 типа и плохим контролем на предшествующих вариантах терапии.
Так как АГ является важным фактором сердечно–со­судистого риска у пациентов с СД, изучалось также влияние вилдаглиптина в сочетании с метформином на АД в группе пациентов с АГ (САД ≥140 мм рт.ст. и ДАД ≥90 мм рт.ст.). В сравнении с плацебо + метформин терапия вилдаглиптином 2 раза/сут. обеспечила достоверно более выраженное снижение и ДАД (4,0 в сравнении с −0,9), и САД (9,8 в сравнении с −6,3). Эффект терапии вилдаглиптином на АД требует дальнейшего изучения, но такое действие предполагает благоприятный профиль терапии вилдаглиптином у пациентов с СД 2 типа и АГ (рис. 5).
Предполагается несколько механизмов кардиопротективного действия глиптинов и, в частности, вилдаглиптина. Данный препарат путем повышения уровня активного ГПП–1 в плазме крови увеличивает сократительную активность левого желудочка и улучшает питание миокарда, способствует нормализации липидного обмена [43–45].
Кроме прямого воздействия через инкретины, терапия вилдаглиптином связана с минимальным риском гипогликемий, которые лежат в основе развития сердечно–сосудистых осложнений [46]. Отмечалась низкая частота гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином во всех проведенных исследованиях [40,41], это может быть связано с улучшением глюкозочувствительности α–клеток [47]. В ранее упомянутом исследовании сравнение терапии вилдаглиптином с метформином и терапии глимепиридом с метформином показало 10–крат­ное снижение частоты гипогликемий в группе вилдаглиптин + метформин. Кроме того, минимальное число пациентов из группы вилдаглиптина (0,9%) отметило появление каких–либо сердечно–сосудистых симптомов в течение 1 года терапии в сравнении с пациентами из группы терапии глимепиридом (1,6%) [39].
Многочисленные исследования [16–33,36–38] доказали высокую эффективность комбинации вилдаглиптина с метформином в сравнении с комбинацией ПСМ, тиазолидиндионов и инсулинов в сочетании с метформином. При аналогичном контроле гликемии терапия вилдаглиптином позволяет до минимума сократить риск развития гипогликемий и повышения массы тела в сравнении с самой распространенной комбинацией ПСМ + метформин. Такая эффективность терапии СД в свете возрастающих требований к вопросам сердечно–сосудистой безопасности является наиболее предпочтительной. Очень низкая частота гипогликемий и хорошая переносимость были установлены при мета–ана­лизе клинических рандомизированных исследований III фазы [34–36,40].
Влияние длительного применения глиптинов
на риск сердечно–сосудистых осложнений
Уже в первых исследованиях в группе получавших линаглиптин по сравнению с глимепиридом отмечалось снижение риска сердечно–сосудистых событий на 50% (р=0,04), низкий риск гипогликемии (7,5% против 36,1% в группе глимепирида) [23]. Были продемонстрированы благоприятные сердечно–сосудистые эффекты в исследованиях с применением вилдаглиптина. Анализ проведенных исследований (с учетом пола, возраста, предшествующих заболеваний и анамнеза) у более чем 7000 пациентов с СД 2 типа, получавших терапию вилдаглиптином, в сравнении с более чем 5000 пациентов, получавших препараты сравнения (плацебо или сахароснижающие), показал, что терапия вилдаглиптином приводит к достоверному снижению риска сердеч­но–сосудистых событий. Об­щая частота сердеч­но–со­су­дистых осложнений у больных, получавших лечение вилдаглиптином, была ниже, чем в группе плацебо и сравнения (0,88% и 1,02% против 1,15% и 1,29% соответственно) [42]. Следует отметить, что анализ исследований эффективности вилдаглиптина проводился с учетом новых требований регуляторного агентства США (FDA) в отношении сердечно–сосудистой безопасности. 
В настоящее время инициированы несколько крупных многоцентровых исследований по изучению влияния глиптинов на течение СД и риск развития сердечно–сосудистых осложнений. В исследовании CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) предполагается изучить эффективность и безопасность терапии линаглиптином у больных СД 2 типа с высоким сердечно–сосудистым риском, а также влияние на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность у этой категории больных, получающих терапию глимепиридом [24]. Также продолжаются крупные международные исследования по оценке влияния ингибиторов ДПП–4 на прогноз у больных СД и ССЗ: SAVOR с применением саксаглиптина и TECOS с применением ситаглиптина.
Полученные данные доказывают положительное влияние терапии ингибиторами ДПП–4 на сердечно–со­судистый профиль у пациентов с СД 2 типа. Терапия ингибиторами ДПП–4, особенно в комбинации с метформином, может рассматриваться как один из первых выборов в терапии пациентов с СД 2 типа как в дебюте заболевания, так и на разных стадиях течения болезни, с учетом высокой эффективности, низкого риска развития гипогликемий, нейтрального эффекта в отношении динамики массы тела и кардиопротективного действия.
Таким образом, продолжается активное изучение новых стратегий лечения больных СД 2 типа. Результаты проводимых в настоящее время исследований с применением препаратов из группы ингибиторов ДПП–4 позволят определить их эффективность и безопасность в отношении улучшения прогноза ССЗ у больных СД 2 типа.

Литература
1. Diabetes Atlas. Four edition. International Diabetes Federation, 2009.
2. Tuomilehto J., Rastenyte D., Qiao Q., Jakovljevic D. Epidemiology of macrovascular disease and hypertension in diabetes mellitus. De Fronso RA, Ferranini E, Keen H, Zimmet P, et al. Internttional Texbook of Diabetes Mellitus, 3rd edn. Milan. John Wiley Sons. 2004: 1345–1370.
3. Stokes J., Kannel W.B., Wol, P.A., Cupples L.A., D Agostino R.B. The relative importance of selected risk factors for various manifestations cardiovascular disease among men and women from 35 to 64 years old 30 years of follow–up in the Framingham Study. // Circulation. 1987; 75: 65–73.
4. Wolf P.A., D Agostino R.B., Delanger A.J., Kannel W.B. Probability of stroke a risk profile from the Framingham study. // Stroke, 1991; 22: 312–318.
5. Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Predictors of stroke in middle–aged patients with non–insulin–dependent diabetes. // Stroke.1996; 27: 63–68.
6. Implications of the United Kingdom Prospective Study. American Diabetes Association. // Clinical Diabetes. 1999;17(1): 5–12.
7. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects jf intensive glucose lowering in type 2 diabetes. // N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559.
8. Meinert C.L., Knatterud G.L., Prout T.E. et al.TheUniversaty Group Diabetes Program: a study of the effect of hypoglicemic agents on vascular complications in patieents with adult–onset diabetes.II. Mortality results. // Diabetes. 1970; 19 (Suppl 1): 789–830.
9. The ADVANCE Collaborative Group Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. // N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572.
10. Groop L: Sulfonylureas in NIDDM. // Diabetes Care.1992; 15: 737–747.
11. Shaw J.S., Wilmot R.L., Kilpatric E.S. Establishing pragmatic estimated GRF threshold to guide metformine prescribing. // Diabet Med. 2007; 24: 1160–1163.
12. Yki–Yarvinen H. Drug therapy:thiazolidindiones. // N Engl J Med. 2004; 351:1106.
13. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A. et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dislipidemia. // Diabetes Care. 2005; 28: 1547–1554.
14. Mazzone T., Meyer P.M., Feinsein S.B. et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima–media thickness in type 2 diabetes; a randomized trial. // JAMA. 2006; 296: 2572–2581.
15. Holman R.R. et al. 10–Year Follow–up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. // N Engl J Med. 2008; 359:1577–1589.
16. Nissen S.E., Nichols C.J., Wolski K. et al. Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With type 2 Diabetes. The PERISCOPE Randomized Controlled Trial. // JAMA. 2008; 299: 1561–1573.
17. Dormandy J.A., Charbonnel, Eckland D.J. et al. PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): randomized controlled trial. // Lancet. 2005;366: 1279–89.
18. Massi–Benedetti M., Scheen A., Charbonnel B. Pioglitazone delayes the needed for permanent insulin use: results from PROactive (abstract). // Diabetes 2006; 55: A124.
19. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidindiones: a meta–analis of randomized clinical treals. // Lancet. 2007;370:1129–36.
20. Nissen S.E., Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. // N Engl J Med 2007; 356: 2457–71.
21. http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/UCM192786.pdf
22. Rury R. Holman, Sanjoy K. Paul, M. Angelyn Bethel, David R. Matthews and H. Andrew W. Neil. 10–Year Follow–up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. // N Engl J Med 2008; 359:1577–1589.
23. Gallwitz B., Uhlig–Laske G., Bhattacharaya S. et al. Linagliptin has similar efficacy to glimepiride but improved cardiovascular safety over 2 years in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. American Diabetes Association 2011 Scientific Sessions; June 27, 2011; San Diego, CA. Abstract 0039–LB. http://ww2.aievolution.com/ada1101/index.cfm?do =abs.viewAbs&abs=12131
24. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424?term=NCT01243424&rank=1.
25. Ban K., Hoefer J., Bolz S.S., Drucker D.J., Husain M. Mechanisms underlying cardioprotective effects of glucagon–life peptide–1 in ischemia–reperfusion ingury. Canadian cardiovascular Congress. Quebec City, October 20 to 24, 2007.
26. Nystrom T., Gutniac M.K. Zhang Q. et al. Effects of glucagon–like peptide–1 on endotelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. // Am J Phisiol Endocrinil Metsb. 2004; 287: E1289–95.
27. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205?term=TECOS&rank=1
28. Balas B. et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249–1255.
29. He Y.L. et al. // Journal of Clinical Pharmacology. 47:633, 2007.
30. El–Ouaghlidi A. et al. // J Clin Endocrinol Metab. 92: 4165, 2007.
31. Adapted from Ahren B. et al. // Diabetes Care. 2005; 28: 1936–1940.
32. Schweizer A., S. Dejager S., Foley J.E. Assessing the cardio–cerebrovascular safety of vildagliptin: meta–analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 485–494.
33. Bosi E. et al. // Diabetes Care. 2007; 30: 890–895.
34. Rao A. et al. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all–cause mortality? // Diabetes Care. 2008; 31: 1672–1678.
35. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A. et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin in drug–naive patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. // Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 675–682.
36. Rosenstock J., Foley J.E., Rendell M. et al. Effects of the DPP–4 inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance. // Diabetes Care. 2008; 31:30–35.
37. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C., Rochotte E., Garber A.J. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. // Diabetes Care. 2007; 30: 890–893.
38. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty–two–week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. // Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 157–166.
39. Fonseca V., Schweizer A., Albrecht D., Baron M.A., Chang I., Dejager S. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. // Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.
40. Fonseca V., Baron M., Shao Q., Dejager S. Sustained efficacy and reduced hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. // Horm Metab Res. 2008; 427–430.
41. Erdmann E., Dormandy J.A., Charbonnel B., Massi–Benedetti M., Moules I.K., Skene A.M. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. // J Am Coll Cardiol. 2007; 1772–1780.
42. Ban K., Hui S., Drucker D.J., Husain M. Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretin–based therapies. // J Am Soc Hypertens. 2009; 3: 245–259.
43. Sokos G.G., Bolukoglu H., German J. et al. Effect of glucagon–like peptide–1(GLP–1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting. // Am J Cardiol. 2007; 100: 824–829.
44. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S., Elahi D., Shannon R.P. Glucagon–like peptide–1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. // J Card Fail. 2006; 12: 694–699.
45. Nikolaidis L.A., Mankad S., Sokos G.G. et al. Effects of glucagon–like peptide–1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. // Circulation. 2004; 109: 962–965.
46. Lovshin J.A., Drucker D.J. Incretin–based therapies for type 2 diabetes mellitus. // Nat Rev Endocrinol. 2009; 5: 262–269.
47. Ahren B., Schweizer A., Dejager S. et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper– and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1236–1243.