По данным эпидемиологических исследований, распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения в развитых странах мира колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом [1]. Повышенное АД обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет [2]. Актуальность проблемы поддерживается возрастающими процессами урбанизации общества, создающими предпосылки для возникновения факторов риска (ФР), таких как стресс, гиподинамия, ожирение, вредные привычки и нарушенная экология. Повышенное АД является одним из главных ФР развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано более 50% всех случаев смерти [3].

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали [4–6], что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия целому ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости [7–9].

Согласно современным национальным рекомендациям [10], рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) [11], тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Основными задачами являются нормализация уровня АД, с целью предупреждения осложнений, при отсутствии или минимальном уровне нежелательных лекарственных реакций (НЛР), коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, сахарный диабет (СД) и т. д. [10, 11].

При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является его целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. У больных ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных СД и/или с заболеванием почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст. [10].

Разумеется, лечение АГ следует начинать с изменения образа жизни: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли и спиртных напитков, увеличение физической активности и др. Ограничение потребления поваренной соли является достаточно эффективным способом снизить АД. Было отмечено, что ограничение потребления поваренной соли усиливает антигипертензивное действие многих антигипертензивных препаратов, в т. ч. блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторов.

Одним из важнейших условий обеспечения адекватного контроля АД и повышения приверженности пациентов к лечению является оптимальный выбор антигипертензивного средства в составе моно- или комбинированной фармакотерапии.

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов [10]:

1. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, трандолаприл и др.);

2. блокаторы рецепторов AT1 (БРА) (валсартан, лозартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан и др.);

3. блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (нифедипин, амлодипин и др.);

4. бета-адреноблокаторы (БАБ) (карведилол, бисопролол, небиволол, метопролола тартрат, метопролола сукцинат, атенолол и др.);

5. тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид (ГХТЗ), индапамид).

В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямой ингибитор ренина (алискирен).

Согласно настоящим национальным рекомендациям [10], выбор антигипертензивного препарата должен быть связан с особенностями его действия, принадлежностью к определенному классу, т. к. в настоящее время результаты клинических исследований, проведенных по правилам доказательной медицины, позволили установить ситуации преимущественного классового выбора препаратов. При выборе антигипертензивного препарата необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества ЛС в определенной клинической ситуации (табл. 1).

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются:

• наличие у больного ФР;
• поражение органов-мишеней;
• сопутствующие клинические состояния, поражения почек, МС, СД;
• сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначение или ограничение применения антигипертензивных препаратов различных классов;
• предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов;
• вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам;
• социально-экономические факторы, включая стоимость лечения.

Начинать лечение необходимо с применения одного ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующая терапия была неэффективной). Применение новых препаратов следует начинать с использования низких доз, целью каждого очередного этапа лечения должно быть снижение уровня АД на 10–15% [10]. Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение осуществляется путем постепенного – шаг за шагом – увеличения доз или присоединения новых ЛС. Неэффективные ЛС (не вызывающие снижения АД на 10–15 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие НЛР, следует заменить [12].

Единых рекомендаций относительно того, с каких именно средств следует начинать лечение больного, не существует. Выбор ЛС зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний.

В настоящее время в лечении большинства пациентов с АГ применяются препараты, изменяющие активность РААС. Это иАПФ, БАБ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). БРА – один из современных и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. БРА подавляют реализацию эффекта ангиотензина II через АТ1-рецепторы. Установлено, что гиперсекреция ангиотензина II ведет не только к развитию АГ, но и повреждению органов-мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов совсем не случайно отнесены к категории основных антигипертензивных средств. Многочисленные контролируемые исследования, такие как LIFE, VALUE, MARVAL, PRIME, IDNT, DETAIL [13] показали, что АТ1-блокаторы являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами. Особенно эффективными блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Для профилактики инсульта у больных АГ АТ1-блокаторы могут использоваться как вместо диуретиков или антагонистов кальция, так и вместе с ними. БРА, как и иАПФ, способны также предотвращать развитие СД 2-го типа, снижая риск его возникновения на 20–25% [14]. Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать для лечения АГ в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или СД. Превосходная переносимость – несомненное достоинство АТ1-блокаторов при длительной антигипертензивной терапии. Применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов позволяет улучшить приверженность больных к длительной терапии, поскольку БРА значительно реже, чем другие антигипертензивные препараты, приходится отменять из-за развития побочных эффектов. В отличие от тиазидных диуретиков, БАБ и иАПФ антигипертензивная эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от возраста, пола или расы больных [15].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и развитие атеросклеротических процессов. иАПФ были первой группой препаратов, действующих непосредственно на РААС, которые широко внедрены в клиническую практику. Длительный период их применения, многочисленные клинические исследования, большой опыт практических врачей по их использованию привели к тому, что в настоящее время в России данные препараты используются чаще других антигипертензивных средств. иАПФ в средних дозах снижают САД несколько в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция. Выбор конкретного иАПФ для длительной терапии больных с АГ имеет важное клиническое значение, поскольку эти препараты назначают, по существу, пожизненно. Из иАПФ с доказанной эффективностью наиболее перспективными представляются периндоприл и рамиприл [16, 17].

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали, что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Низкодозовая комбинированная рациональная гипотензивная терапия может быть мерой первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, к достоинствам которой можно отнести: простой и удобный режим приема для пациента; облегчение титрации; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение нежелательных явлений за счет снижения доз применяемых компонентов; уменьшение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены [17–21].

Следует отметить, что в последних и американских, и европейских рекомендациях подчеркивается необходимость избегать по возможности тактики частой смены лекарств и их дозировок у пациентов. В настоящее время становится очевидным, что эффективность монотерапии препаратами всех основных групп невысокая и сопоставимая: через год лечения даже при почти идеальной приверженности лечению эффект монотерапии не превышает 50% против почти 30% при плацебо. Тактика «последовательной монотерапии» в реальности может потребовать 4–5 смен терапии, каждая из которых может осложниться развитием побочных эффектов. Такая тактика занимает много времени, лишает врача и пациента уверенности в успехе, что в конечном итоге оказывает негативное психологическое воздействие на пациента и ведет к низкой приверженности лечению АГ. Именно недооценка роли комбинированной терапии является одной из частых причин неудовлетворительного контроля АД [17–21].

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет много преимуществ:

• усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД;
• уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
• обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска развития и числа сердечно-сосудистых осложнений.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все плюсы комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом [22, 23]:

• одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
• совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензивные средства;
• назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
• устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов (чем при проведении монотерапии);
• меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
• применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное АГ;
• назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;
• назначение второго препарата (в частности, мочегонного) позволяет получить быстрый антигипертензивный эффект комбинации лекарств, т. к. большинство антигипертензивных препаратов (иАПФ, БКК, БРА, а отчасти и БАБ) проявляют в полной мере свое действие лишь на 2–3-й нед. приема (и даже позже).

Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов [24].

К ним относятся [10]:

• иАПФ + диуретик;
• БРА + диуретик;
• иАПФ + дигидропиридиновый БМКК;
• БРА + дигидропиридиновый БМКК;
• дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
• дигидропиридиновый БМКК + диуретик;
• БАБ + диуретик;
• БАБ + α-адреноблокатор.

Вопрос комбинирования трех и более препаратов еще недостаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных препаратов. Таким образом, антигипертензивные препараты в данных комбинациях объединены вместе на теоретической основе. Однако у многих пациентов, в т. ч. у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех и более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД [25]. К рекомендуемым комбинациям трех антигипертензивных препаратов относятся:

• иАПФ + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
• БРА + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
• иАПФ + БМКК + диуретик;
• БРА + БМКК + диуретик;
• иАПФ + диуретик + БАБ;
• БРА + диуретик + БАБ;
• дигидропиридиновый БМКК + диуретик + БАБ.

Поскольку комбинированная терапия стала одним из основных направлений в лечении больных с АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, что улучшает психологический настрой больного на лечение и дает возможность снизить риск осложнений и побочных эффектов. Оптимальное сочетание компонентов подразумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов, к повышению сердечно-сосудистого риска. Рациональный подбор компонентов по фармакокинетическому профилю создает предпосылки для однократного использования препаратов, которые в режиме монотерапии требуют двух- или трехкратного применения.

К преимуществам фиксированных (официнальных) комбинаций можно отнести:

• потенциирование антигипертензивного эффекта препаратов;
• простоту назначения и процесса титрования дозы;
• уменьшение частоты побочных эффектов (низкая доза, взаимная нейтрализация НЛР);
• увеличение приверженности пациентов к лечению;
• уменьшение стоимости лечения.

В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов: Капозид (каптоприл + ГХТЗ), Ко-ренитек (эналаприл + ГХТЗ), Нолипрел (периндоприл + индапамид), Аккузид (квинаприл + ГХТЗ), Ко-диован (валсартан + ГХТЗ), Гизаар (лозартан + ГХТЗ), Эксфорж (валсартан + амлодипин), Экватор (лизиноприл + амлодипин), Логимакс (метопролол + фелодипин), Тарка (верапамил + трандолаприл) и др. Наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций ЛС является комбинация иАПФ с тиазидным диуретиком или БРА с тиазидным диуретиком. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ – ЕОК и JNS 7. Действие блокаторов АТ-рецепторов типа 1 специфично, поскольку они в отличие от иАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, в частности брадикинина, с которыми связывают характерные побочные эффекты (сухой кашель и ангионевротический отек). Эффект «ускользания» фармакологической блокады РААС от действия иАПФ объясняется синтезом ангиотензина II в некоторых органах и тканях с помощью других ферментов без участия АПФ.

В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии. В ряде исследований не было выявлено прямой зависимости рено- и кардиопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности негемодинамических эффектов блокады РААС. При совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Доказано, что совместное применение БРА и мочегонных препаратов приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой, так и с низкой активностью ренина, и ответ на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.

Также примером благоприятной комбинации является сочетание БМКК с иАПФ, что приводит к уменьшению выраженности отеков, ассоциированных с применением дигидропиридинов. Кроме того, комбинация недигидропиридинового БМКК с иАПФ может потенциально усиливать положительный эффект последнего в отношении эластических свойств сосудов.

К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания БАБ и препаратов центрального действия, БАБ и БМКК недигидропиридинового ряда и БАБ с иАПФ, БРА, агонистами имидазолиновых рецепторов. Комбинация иАПФ и БРА в настоящее время считается запрещенной.

Заключение

Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Преимущества комбинированной терапии заключаются в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов и присущи лишь так называемым рациональным комбинациям гипотензивных препаратов. Для адекватного лечения АГ целесообразно использовать комбинированную терапию, начиная с низких доз препаратов.