Согласно прогнозам экспертов ВОЗ сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) в 2010 году займут лидирующее место в структуре летальности среди взрослого населения в большинстве экономически развитых стран мира. В настоящее время в странах Европей­ского Cоюза документировано, что ССЗ являются основной причиной каждого второго летального исхода во взрослой популяции населения и составляют более 1,9 миллионов смертей в год.
В свою очередь, в структуре инвалидизации и летальности от сердечно–сосудистых заболеваний среди социально–значимой возрастной группы населения ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает до­минирующее положение и широко распространена во всем мире, особенно в экономически развитых странах. ИБС – клиническое проявление ишемии миокарда вследствие несоответствия объема коронарного кровотока (Qкор) метаболическим нуждам миокарда – уровню потребления миокардом кислорода (ПМО2) (рис. 1).
ИБС как «самостоятельное заболевание» была выделена Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) лишь в 1965 г. в связи с ростом частоты патологии и определяющим участием в прогрессировании нарушений сердечной деятельности как насоса.
В настоящее время в странах Северной Америки на 1 млн. населения приходится 30–40 тыс. больных ИБС. Среди населения Европейского Союза смертность от ИБС составляет 744 тыс. случаев в год, в структуре общей смертности ИБС является причиной летального исхода у 17% мужчин и 16% женщин. ИБС – один из основных факторов риска внезапной сердечной смерти (ВСС), и на ее долю приходится 2/3 случаев внезапной смерти при ССЗ. ИБС чаще болеют мужчины в возрасте 40–65 лет [5,7,8].
Стабильная стенокардия – наиболее распространенная клиническая форма ишемической болезни сердца. Практически у половины пациентов с ИБС стабильная стенокардия является начальным проявлением заболевания, ее распространенность в странах Север­ной Америки и Европе варьирует от 3 до 4% и увеличивается в возрастных группах преимущественно у мужчин. В руководстве Европейского общества кардио­логов документировано – смертность среди пациентов со стабильной стенокардией составляет в среднем 3–5% в год и еще у 2–3% пациентов развивается нефатальный инфаркт миокарда [5].
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов термин «стабильная стенокардия» используется для описания клинического синдрома, который проявляется эпизодами болей или дискомфорта в области грудной клетки. Боли нередко иррадиируют в нижнюю челюсть, левую руку или лопатки спины, провоцируются физической нагрузкой или эмоциональным стрессом и прекращаются в состоянии покоя или после приема нитроглицерина [7].
У пациентов со стабильной стенокардией при наличии диастолической дисфункции левого желудочка, гипертрофии миокарда, поражений проксимальных отделов коронарных артерий отмечается более высокий риск неблагоприятного исхода для качества и прогноза жизни.
По результатам медико–статистических исследований, представленных ВОЗ, во всем мире пока не наблюдается тенденция к снижению смертности от ССЗ (в частности, от ИБС), что определяет актуальность целенаправленного изучения патофизиологических аспектов и противостояния этой патологии. Если же заболевания развиваются на соматически отягощенном фоне, то это вызывает дополнительные сложности как в диагностике, так и в тактике ведения данного контингента больных независимо от их возраста.
Стабильная стенокардия – клиническое проявление ишемии миокарда, которая развивается вследствие нарушения баланса между потребностью миокарда в кислороде (ПМО2) и его доставкой коронарным кровотоком (Qкор) в локальной зоне миокарда (зона ишемии). Повышение коронарного кровотока в области с обструктивным (атеросклероз) поражением коронарных сосудов или при гипертрофии миокарда левого желудочка в большинстве случаев оказывается недостаточным для обеспечения сердечной мышцы необходимым количеством кислорода. Основные факторы, приводящие к нарушению баланса между ПМО2 и Qкор и, соответственно, к развитию ишемии миокарда, представлены на рисунке 1. Важно отметить, что увеличение частоты сердечных сокращений является ведущим неблагоприятным фактором, влияющим на оба патофизиологических механизма развития ишемии.
Эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень ПМО2, доставка которого обеспечивается коронарным кровотоком (Qкор). Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и градиентом давления – разница давлений крови между давлением восходящего отдела аорты и в полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокардиальному давлению (напряжению):
Р1–Р2
Qкор = (мл), где
Rкор
Р1 – давление в восходящем отделе аорты,
Р2 – давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение),
Rкор – сопротивление коронарных сосудов.
Внутримиокардиальное напряжение в миокарде левого желудочка во время систолы равно давлению в полости левого желудочка и в восходящем отделе аорты (при отсутствии патологии со стороны аортального клапана), поэтому кровоснабжение миокарда левого желудочка осуществляется только во время диастолы, в отличие от миокарда правого желудочка (коронарная перфузия осуществляется и в систолу, и в диастолу) (рис. 2).
Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности – от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки происходит за счет коронарного резерва. Коронарный резерв – способность коронарного сосудистого русла во много раз увеличивать коронарный кровоток адекватно уровню ПМО2, за счет дилатации коронарных сосудов (рис. 3). Величина коронарного резерва (I) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А,Б), и кривой величины коронарного кровотока при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). В обычных условиях при интактных коронарных артериях сердце находится в ситуации «суперперфузии», то есть доставка О2 несколько превышает уровень ПМО2
Из диаграммы видно, что коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов, крови, массы миокарда.
Таким образом, величина внутримиокардиального напряжения, частота сердечных сокращений (ЧСС) – одни из основных детерминант в патофизиололгии ИБС: учащение ЧСС ведет к увеличению работы сердца, а следовательно к увеличению ПМО2, к уменьшению времени диастолы и доставки О2 через коронарную перфузию миокарда левого желудочка. По меньшей мере два десятка крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что повышенная ЧСС является независимым фактором риска сердечно–сосудистой за­болеваемости и смертности [1,4,6,8].
Частота сердечных сокращений является одним из ключевых факторов, это легко измеряемый и фармакологически модифицируемый показатель в амбулаторной практике врача в сравнении с другими факторами, определяющими потребление кислорода миокардом – сократимость миокарда, внутримиокардиальное напряжение.
В большом количестве работ при суточном амбулаторном мониторировании ЭКГ было установлено, что у пациентов с ИБС повышение ЧСС предшествует развитию ишемии миокарда, причем наиболее выраженное повышение ЧСС происходит в течение 4 минут до развития ишемии.
Так как миокард левого желудочка кровоснабжается только во время диастолы, абсолютным условием преду­преждения ишемии миокарда является оптимизация соотношения Поступление О2/Потреб­ность О2 «за счет уменьшения» ЧСС, удлинения времени диастолы и укорочения времени диастолического расслабления миокарда, что является патофизиологически обоснованным в лечении ИБС (рис. 4).
Антиангинальные препараты, такие как b–адрено­блокаторы и антагонисты кальция, несмотря на клинически доказанный антиишемический эффект, обладают отрицательным инотропным и гипотензивным действием, оказывают нежелательное влияние на расслабление миокарда и ЧСС, в связи с чем их применение ограничено у ряда пациентов. В ответ на эти актуальные вопросы в лечении стабильной стенокардии сравнительно недавно для клинического применения был представлен новый класс препаратов – блокаторы f–каналов синусового узла или I ƒ–ингибиторы. Ионные токи If играют определяющую роль в развитии спонтанной диастолической деполяризации (контроль ЧСС) и контролируются симпатической (активация) и парасимпатической (угнетение) нервной системой [1,2].
В1979 г. Brown, DiFrancesco, и Noble впервые обнаружили в клетках синусового узла особые ионные каналы, открытие которых происходит только при гиперполяризации. Их активация играет ключевую роль в развитии фазы медленной спонтанной диастолической деполяризации (4–я фаза потенциала действия). Эти ионные каналы, расположенные исключительно в пейсмекерных клетках синусового узла, получили свое название от слова «funny» («забавный, странный») в связи с необычными свойствами – открываться и одновременно пропускать в клетки токи Na+ и К+ наружу в фазу гиперполяризации – медленной спонтанной деполяризации, что не характерно для других каналов клеточных мембран сердца [1,3,11].
Кораксан (ивабрадин) – специфично–селективно блокирует I ƒ–каналы ионного К+/Na+ тока, которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в клетках синусового узла (удлиняют время диастолической реполяризации) и регулируют ЧСС. При этом процессы реполяризации желудочков остаются без изменений, что исключает влияние на сократительную функцию миокарда. Кораксан действует путем специфического связывания с f–каналами в синусовом узле, когда каналы находятся в открытом состоянии. Степень ингибирования этих каналов зависит от концентрации ивабрадина и частоты сердечного ритма [3].
В экспериментальных исследованиях на препаратах пейсмекерных и сократительных клетках сино–атриального узла было показано избирательное действие Кораксана только на ионный ток I ƒ, не оказывающее влияния на ионный ток IК, направленный наружу клеточной мембраны, который аналогично не вызывал подавления ионного тока Ca2+ по каналам Т– и L–типа (ICа–Т,L). Поскольку Кораксан не оказывает действия на ионные токи I_К,Са, его влияние на продолжительность потенциала действия практически отсутствует [1,3].
Ионный ток I ƒ является ключевым моментом, определяющим ЧСС через воздействие на фазу медленной спонтанной деполяризации синусового узла. Специ­фично связываясь с f–каналом, Кораксан блокирует I