Подлинная же цифра заболеваемости намного выше. Существенное количество случаев остается не диагносцированными. Доказательством тому служат результаты вскрытий, показывающие наличие ВТЭ. По статистике, ВТЭ является причиной 10% смертей в стационаре. Хочется также отметить, что если пациент выживает, то смертность в течение трех лет после первого эпизода тромбоэмболии составляет от 19 до 30%. В основе патофизиологии ВТЭ лежит триада Вирхова – застой крови, повреждение эндотелия сосудов и увеличение вязкости крови.
Говоря о факторах риска (ФР) ВТЭ, необходимо провести четкую линию между врожденными и приобретенными факторами. Очень часто наличие нескольких факторов риска играет роковую роль в возникновении ВТЭ.
Пациенты с врожденными ФР обычно диагносцированы с ВТЭ в молодом возрасте. Рецидивы среди этой группы пациентов не являются редкостью. К врожденным факторам относятся
• Лейденская мутация (наиболее часто встречающаяся патология)
• Мутация гена протромбина
• Недостаточность протеина S
• Недостаточность протеина C
• Недостаточность антитромбина III (ATIII)
• Дисфибриногенемия и другие редко встречающиеся формы.
Существует большое количество приобретенных ФР. При этом необходимо отметить пожилой возраст, когда значительно увеличиваются шансы «приобрести» ВТЭ. Так, например, в возрастной группе до 20 лет ежегодная заболеваемость составляет всего 5 случаев на 100 тыс. населения. В то же время в возрастной группе 80 лет и старше эта цифра уже превышает 500 случаев на 100 тыс. населения ежегодно.
По степени влияния на возникновение венозной тромбоэмболии ФР можно разделить на три категории.
К факторам высокого риска относятся:
• переломы конечностей, особенно бедра
• операции по замене тазобедренного и коленного суставов
• большая полостная операция
• серьезная травма
• повреждение спинного мозга.
К факторам риска средней степени относятся:
• артроскопические операции на колене
• использование центральных венозных катетеров
• химиотерапия
• застойная сердечная недостаточность
• любые злокачественные заболевания
• использования оральных контрацептивов
• инсульты
• предыдущие эпизоды ВТЭ.
К факторам низкого риска относятся:
• постельный режим дольше чем три дня
• длительная неподвижность из–за многочасового авиаперелета или продолжительная езда на автомобиле
• беременность
• наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей.
Тестирование на тромбофилию
С давних времен известно, что некоторые люди имеют склонность к тромбообразованию.
Лишь относительно недавно появились лабораторные тесты, позволяющие определять врожденные дефекты коагуляции. Одним их центральных вопросов, поднимаемых в связи с доступностью лабораторных тестов, является вопрос, какая категория пациентов может получить реальную пользу от этих тестов. Существуют многочисленные доводы за и против их широкого использования. Надо сказать, что по сей день не существует клинических исследований, которые могли бы однозначно ответить на этот вопрос. Главный вопрос, на который нужно ответить клиницисту, повлияет ли знание того, что данный пациент имеет врожденный генетический дефект гиперкоагуляции, на ход и продолжительность его лечения.
Скрининг населения на врожденные ФР венозной тромбоэмболии является безполезным и очень дороrостоящим мероприятием. Значительная часть людей, имеющих генетические мутации типа Лейденовской мутации или недостаточности протеина C или S, никогда не заболевают венозной тромбоэмболией.
По мнению экспертов, пациенты с ВТЭ и семейной историей венозной тромбоэмболии должны быть протестированы на 5 главных врожденных дефектов тромбофилии.
Родственникам первого колена этих пациентов такие тесты тоже могут быть предложены. Рекомендуется проведение скрининговых тестов у пациентов, у которых ВТЭ возникла во время беременности или приема оральных контрацецптивов. Тромбоз в бассейне портальной вены, мезентериальных вен или вызванный приемом варфарина, некроз кожи наводят на мысль о недостаточности протеина С, S или антитромбина. В этих случаях проведение теста также показано.
Некоторые авторы предлагают проведение скрининиrовых тестов у пациентов моложе 50 лет, у которых диагносцирована идиопатическая ВТЭ. Иными словами, у пациентов, у которых не удалось найти приобретенных факторов риска. Следует также добавить, что генетические исследования на Лейденовскую мутацию, антифосфолипидные антитела или мутацию гена протромбина можно проводить, когда пациент получает антикоагулянты (например, варфарин). При этом тестирование на дефицит протеинов S и С должно быть отсрочено на 10–14 дней после окончания приема варфарина. В противном случае результаты этих исследований могут быть неточными.
Лечение венозной тромбоэмболии осуществляется с помощью антикоагулянтов. Исключение составляют пациенты с острым кровотечением или с высоким риском его развития.
Существует несколько классов антикоагулянтов, используемых для лечения венозной тромбоэмболии. К ним относятся нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярный гепарин (НМГ), а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, которые используются при лечении гепарин–индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).
Все эти препараты применяются в качестве первой линии лечения венозной тромбоэмболии. Их применение приводит к быстрому началу антикоагуляции.
Большинство пациентов нуждаются в варфарине, который применяется в течение нескольких месяцев после установки диагноза венозной тромбоэмболии. В определенных случаях варфарин используется пожизненно.
НФГ был до недавнего времени основным средством для лечения венозной тромбоэмболии. Лишь в 1996 году НМГ были разрешены для лечения тромбоэмболии глубоких вен вне стационара.
Дозировка НФГ производится на основе номограмм, которые базируются на весе пациента. В начале дается нагрузочная доза из расчета 80 единиц/кг идеальной массы тела. Затем продолжают внутривенное введение гепарина из расчета 18 единиц/кг/ч. Этот режим существенно снижает рецидивы тромбоэмболии у пациентов с венозным и артериальным тромбозом. При этом производится постоянный мониторинг АЧТВ. Опираясь на существующие протоколы внутривенных введений НФГ, в зависимости от величины АЧТВ скорость инфузии может быть снижена, увеличена или введение может быть совсем прекращено на 1–2 ч, если АЧТВ значительно увеличен. Подкожные инъекции также являются приемлемым способом введения НФГ.
Отмечено, что это менее популярный способ введения, чем внутривенное. Существуют ряд протоколов для подкожного введения НФГ. Примером этому служит протокол, когда изначально вводят 250 единиц/кг каждые 12 часов. Коррекция дозы производится в соответствии с результатами АЧТВ, который необходимо начинать измерять через 6 часов после введения второй дозы. Целью антикоагуляции является увеличение принятого в каждой конкретной лаборатории контрольного АЧТВ в 1,5–2,5 раза. С целью достижения этой величины доза обычно корректируется на 10–30% каждый раз. После изменения дозы АЧТВ должен быть проверен через 6 часов после инъекции. По достижении терапевтического уровня АЧТВ необходимо проверять каждые 3–4 дня.
Основными побочными эффектами, связанными с применением НФГ, является возникновение ГИТ примерно в 3% случаев, деминерализация костей, переменная биодоступность, а главное – необходимость нахождения в стационаре для внутривенной инфузии и проведения частых лабораторных тестов.
НМГ получили в последние годы широкое признание и их использование продолжает расти. Главной причиной этому является удобство их применения. Они вводятся подкожно 1–2 раза в сутки. Их фармакокинетика и биодоступность намного более предсказуемы, чем у НФГ.
К тому же их применение вызывает ГИТ только в 1% случаев. В отличие от НФГ применение НМГ не требует какого–либо лабораторного мониторинга в большинстве клинических сценариев.
В последние годы были проведены два больших клинических исследования для оценки эффективности и безопасности НМГ по сравнению с НФГ. Оба эти исследования проводились на пациентах с ТГВ. В одном проекте эноксапарин сравнивался с НФГ. Результаты этого исследования подтвердили, что эноксапарин столь же хорошо предотвращал рецидивы венозной тромбоэмболии, как и НФГ. При этом он не вызвал увеличения частоты кровотечений или повышения смертности. Во втором проекте применялся надропарин, который тоже сравнивался с НФГ. И здесь не было найдено никаких различий в отношении рецидивов венозной тромбоэмболии, возникновения кровотечений или повышения смертности. Интересные данные были получены по результатам мета–анализа, проведенного Gould и его коллегами. Мета–анализ основывался на результатах 11 клинических исследований. Во всех этих проектах НМГ сравнивались с НФГ при лечении пациентов с диагносцированным ТГВ. Мета–анализ выявил явные преимущества НМГ перед НФГ в отношении снижения смертности (на 30%). При этом частота рецидивов венозной тромбоэмболии и кровотечений была сопоставима в обеих группах.
Особое место занимают НМГ в лечении венозной тромбоэмболии у пациентов с диагносцированных раком. Как известно, злокачественные опухоли являются важным фактором риска венозной тромбоэмболии.
Было замечено, что у значительного числа пациентов с венозной тромбоэмболией лечение варфарином зачастую не предотвращает рецидивы.
В связи с этом было проведено клиническое исследование CLOT. Исследователи распределили пациентов с диагносцированным раком и острой венозной тромбоэмболией на две группы. Одна группа получила лечение НМГ дельтапарином 200 единиц/кг/сут. в течение одного месяца, а затем 150 единиц/кг/сут. еще на 5 месяцев. Другая группа получала дельтапарин 5–7 дней и затем варфарин в течение 6 месяцев. Было отмечено, что в этот период частота рецидивов венозной тромбоэмболии в первой группе составила 8%, тогда как во второй группе 15,8%. Риск возникновения кровотечений был практически одинаковым в обеих группах.
НМГ однозначно более эффективны для предотвращения рецидивов тромбоэмболии среди пациентов с диагносцированных раком. Однако следует отметить, что использование низкомолекулярных гепаринов сопряжено с более высокой их стоимостью по сравнению с варфарином. К тому же пациентам необходимо делать подкожные инъекции 1 или даже 2 раза в сутки.
НМГ также широко используются для лечения ТЭЛА. В США пациенты с диагносцированной ТЭЛА, обычно госпитализируются. В данном случае госпитализация – это вынужденная мера. Как известно, ТЭЛА является состоянием, опасным для жизни. Госпитализированные пациенты находятся под постоянным контролем медицинского персонала. В первую очередь осуществляется постоянное наблюдения за гемодинамическим состоянием и дыханием. Принимая это во внимание, НМГ одобрены в США для лечения ТЭЛА только в стационаре. Ряд крупных клинических исследований доказали, что НМГ не уступают по эффективности и даже превосходят НФГ в отношении предотвращения рецидивов венозной тромбоэмболии. При этом применение НМГ не приводило к повышению риска крупных кровотечений и смертности. Необходимо отметить, что в этих клинических исследованиях принимали участие пациенты со стабильным гемодинамическим состоянием. Этот аспект является очень важным с точки зрения выбора антикоагулянта для пациентов с ТЭЛА и гипотонией. По мнению экспертов, НМГ являются препаратами выбора при лечении ТЭЛА у гемодинамически стабильных пациентов. В то же время НФГ должен применяться в случае ТЭЛА и гипотонии.
Существует еще несколько клинических ситуаций, когда применение НФГ предпочтительно. К ним относится повышенный риск массивного кровотечения. НФГ является препаратом короткого действия. Его эффект быстро исчезает после прекращения введения. К тому же имеется эффективный антидот – протамин.
Второй случай необходимость введения тромболитиков. В данной ситуации введение антикоагулянта обычно прекращается и затем вводится тромболитик. Использование НФГ (из–за его короткого периода действия) после прекращения инфузии позволяет избежать чрезмерной антикоагуляции и, соответсвенно, осложнений.
Фондапаринукс является синтетическим селективным блокатором фактора Ха. Этот препарат блокирует фактор Ха как в свободной форме, так и связанный с тромбоцитами. Препарат практически полностью связывается с антитромбином. Его биодоступность достигает почти 100%. Препарат вводится подкожно 1 раз в сутки.
Фондапаринукс не связывается с тромбоцитарным фактором IV и поэтому не должен вызывать ГИТ.
К сожалению, в настоящее время не существует эффективного антидота в случае, если у пациента возникло кровотечение. По некоторым сведениям, введение концентрата фактора VIIа может уменьшить действие препарата. В настоящее время фондапаринукс одобрен в США и других странах для лечения острого ТГВ и ТЭЛА и ее ветвей.
Такое решение было принято после анализа разультатов двух клинических исследований. Первым из них был Mattise–DVT trial. В этом исследовании принимали участие пациенты с диагносцированным острым ТГВ. В первую группу вошли пациенты, которых лечили фондапаринуксом (доза менялась в зависимости от массы тела), который вводили подкожно 1 раз в сутки. Во вторую группу были включены пациенты, которые получили лечение препаратом эноксапарин в дозе 1 мг/кг подкожно 2 раза в сутки.
Обе группы продолжали подкожные инъекции в течение 5 дней. Затем пациенты из обеих групп продолжали принимать антагонист витамина К в течение 3 месяцев. Результаты этого исследования показали, что рецидив острой венозной тромбоэмболии возник в 3,9% случаев в первой группе и в 4,1% случаев во второй группе. Массивное кровотечение было зарегистрировано в 1,1% случаев в группе фондапаринукса и в 1,2% в группе эноксапарина.
Что касается смертности, то она была выше в первой группе и составила 3,8%. Во второй группе смертность была несколько ниже и составила 3%. Авторы этого исследования пришли к выводу, что применение фондапаринукса 1 раз в сутки сопоставимо по эффективноти и безопастности с применением эноксапарина 2 раза в сутки.
Во втором проекте группы Matisse investigators исследовалась эффективность и безопастность фондапаринукса в сравнении с НФГ для лечения ТЭЛА. Первая группа пациентов получала подкожную инъекцию фондапаринукса в дозе в зависимости от веса. Вторая группа пациентов получала внутривенную инфузию НФГ. Обе группы получали лечение в течение 5 дней. В то же самое время было начато лечение антагонистами витамина К и МНО было доведено до 2–3.
По истечении трех месяцев были подведены итоги. Отмечено, что рецидив венозной тромбоэмболии возник у 3,8% пациентов из первой группы и у 5% из второй группы. Массивное кровотечение наблюдалось у 1,3% в группе фондапаринукса и 1,1% в группе НФГ. Смертность была практически одинаковой в обеих группах. Данные результаты подтвердили, что использование подкожной инъекции фондапаринукса один раз в сутки было не менее эффективным и безопасным, чем лечение внутривенным введением НФГ.
Прямые ингибиторы тромбина – еще один класс антикоагулянтов, которые используются для лечения венозной тромбоэмболии. К этому классу относятся такие препараты, как аргатробан, лепирудин, бивалирудин, дезирудин. Все эти препараты не являются первой линией лекарств, используемых для лечения венозной тромбоэмболии. Их используют в случаях, когда необходимо лечить тромбоз у пациентов с ГИТ.
Тромболизис
Такие препараты, как тканевой активатор плазминогена tPA, стрептокиназа, урокиназа являются тромболитическими препаратами, которые используются для растворения тромбов у пациентов с диагносцированной ТЭЛА. После анализа данных нескольких клинических исследований стало очевидно, что использование этих препаратов вместе с НФГ существенно сократило количество летальных исходов, а также рецидивов ТЭЛА. Вместе с тем эта комбинация существенно увеличила число серьезных кровотечений по сравнению с использованием только гепарина.
В клинической практике тромболизис используется, как крайняя мера при лечении пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны (выраженная гипотония) или имеют острую правожелудочковую недостаточность.
Кава–фильтры
За последние 25 лет кава–фильтры получили широкое распространение. Их используют для лечения пациентов с диагносцированной ТЭЛА, ТГВ или пациентов с высоким риском данных заболеваний.
В современной практике, в основном, кава–фильтры применяются в двух клинических ситуациях: когда антикоагулянтная терапия противопоказана, а также у пациентов с рецидивами венозной тромбоэмболии, несмотря на адекватную антикоагуляцию.
В последнее время стали активно использоваться временные кава–фильтры. Их можно достаточно легко удалить, когда надобность в них отпадает. Это особенно актуально для лечения больных с временными противопоказаниями для антикоагуляции.
Варфарин
Как уже отмечалось, начальное лечение острой венозной тромбоэмболии начинается с парентерального введения гепаринов, а также фондапаринукса или прямых ингибиторов тромбина. Наряду с этими препаратами в большинстве клинических случаев также используется варфарин.
Его обычно применяют в течение 3–6 месяцев после установки диагноза. У пациентов с врожденными факторами риска и рецидивами венозной тромбоэмболии варфарин может применяться пожизненно. Применение варфарина значительно снижает число рецидивов ВТЭ.
Варфарин действует на витамин К–зависимую гаммакарбоксилазу факторов свертывания II, VII, IX, и X. Проходит 5 суток от момента начала приема варфарина до того, когда наступает его полное терапевтическое действие. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сут. Некоторые клиницисты используют более высокие дозы (например 10 мг/сут.). И хотя используются более высокие дозы варфарина, существует значительный риск чрезмерной антикоагуляции (МНО>3). Исследования показали, что применение 5 мг в качестве начальной терапии может привести к скорейшему достижению МНО в диапазоне 2–3, что является оптимальным терапевтическим интервалом.
Важным вопросом является продолжительность лечения варфарином пациентов с диагносцированной венозной тромбоэмболией. Перед тем, как перейти к практическим рекомендациям, хотелось бы сконцентрировать внимание на некоторых статистических данных. Известно, что риск возникновения рецидива венозной тромбоэмболии среди пациентов, получивших лечение варфарином в течение 3 месяцев после спровоцировавшего (операция, травма) эпизода, составляет примерно 3–5% в год.
В то же время рецидивы ВТЭ после 6–месячного курса лечения варфарином среди пациентов с неспровоцированным эпизодом тромбоэмболии достигает 10% в год, а у пациентов со злокачественными опухолями даже достигает 20% в год.
С другой стороны, у 1–4% пациентов в год, получающих варфарин, развивается массивное кровотечение, которое становится летальным в 9–13% случаев. Достаточно часто бывает трудно найти грань между длительностью лечения и предотвращением осложнений этого лечения. Специалисты из Кливленд Клиник рекомендуют схему лечения варфарином, представленную в таблице 1.
Эластичные чулки являются важной составной частью лечения потенциальных осложнений тромбоэмболии глубоких вен. Как известно, посттромботический синдром возникает у 40% пациентов с венозной тромбоэмболией проксимального отдела нижних конечностей. Обычно это симптомы венозного застоя, включая кожные язвы.
По результатам недавних клинических исследований, использование эластичныx чулков может сократить риск этих осложнений на 50%.
ВTЭ остается по сей день серьезной клинической проблемой. Несомненно, огромная часть пути уже пройдена, но множество вопросов до сих пор остаются без ответа. И, хотя имеется солидный арсенал препаратов для парентерального введения, применяемых для лечения острой венозной тромбоэмболии, все еще нет реальной замены варфaрину.
В заключение необходимо отметить, что часто в патогенезе ВТЭ присутствует более чем один фактор риска. Лечение нужно начинать как можно раньше, чтобы избежать осложнений. Длительный курс лечения требует тесного взаимодействия между врачом и пациентом. Больные, получающие варфарин, должны четко следовать советам врача, для того, чтобы их МНО оставался в терапевтическом диапазоне. Это позволит обеспечить предотвращение новых эпизодов ВТЭ, а также возможных кровотечений.
Литература
1. Bauer MD, Kenneth, Gregory YH Lip MD. “Evaluation of the patient with established venous thrombosis.” UpToDate 1 May 2009. n. pag. Web. 16 Sep. 2009.
2. Jaffer MD, Amir, Daniel Brotman MD, Franklin Michota MD. “Current and emerging options in the management of venous thromboembolism.” Cleveland Clinic Journal of Medicine Apr. 2005: S14–S23. Print.
3. Landaw MD, Stephen, Kenneth Bauer MD. “Approach to the diagnosis and therapy of deep vein thrombosis.” UpToDate 1 May 2009. n. pag. Web. 15 Sep. 2009.
4. Valentine MD, Karen, Russell Hull. “Anticoagulation in acute pulmonary embolism.” UpToDate 1 May 2009. n. pag. Web. 20 Sep. 2009.
