Введение
По данным эпидемиологических и клинических исследований, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) связано с замедлением развития и прогрессирования атеросклероза и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Между тем, по данным регистрового исследования DA VINCI, в реальной практике среди пациентов, получающих липидоснижающую терапию, только 33% достигают индивидуальной цели в соответствии со степенью риска по уровню ЛПНП, что требует дальнейшей интенсификации лечения [3]. Присоединение ингибиторов PCSK9 к статинотерапии доказанно повышает вероятность снижения уровня ЛПНП до целевых показателей в соответствии с клиническими рекомендациями, в том числе у пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска, что ассоциируется с улучшением прогноза за счет уменьшения кумулятивного риска развития больших сердечно-сосудистых событий при наличии тяжелой дислипидемии [4–6]. Между тем, согласно исследованию GOULD, существует высокая инертность медицинских работников в отношении назначения комбинированной липидоснижающей терапии (только 17,1% интенсифицируют исходно назначенные схемы лечения), подобное явление характерно и для России [7, 8].
Ранняя инициация комбинированной с ингибитором PCSK9 липидоснижающей терапии способствует достижению целевого уровня ЛПНП на любом этапе лечения, в частности: при недостаточной эффективности монотерапии статином или его комбинации с эзетимибом, непереносимости статинов, при лечении пациентов с семейными формами гиперхолестеринемии, коморбидных больных и лиц с ранним сердечно-сосудистым анамнезом [9]. Предшествующие работы показали эффективность и безопасность ведения на подобной терапии пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) [2]. Настоящее исследование является попыткой ответа на вопрос о том, насколько равнозначен эффект снижения уровня ЛПНП и сопоставима безопасность комбинированной липидоснижающей терапии с ингибитором PCSK9 в течение 4 мес. у пациентов с тяжелой дислипидемией при различных формах ИБС.
Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность применения комбинированной липидоснижающей терапии с ингибитором PCSK9 (алирокумаб) на протяжении 4 мес. наблюдения у пациентов с ОКС и с хронической ИБС в сочетании с тяжелой дислипидемией в обоих случаях.
Материал и методы
Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Протокол поискового научного исследования был разработан научными сотрудниками отдела клинической кардиологии НИИ КПССЗ и одобрен локальным этическим комитетом.
Критериями включения пациентов были: 1) текущая госпитализация с острыми или хроническими формами ИБС; 2) возраст пациентов старше 18 лет; 3) документированные тяжелые нарушения липидного обмена (ЛПНП >3,5 ммоль/л) на фоне предшествующей статинотерапии в максимально переносимых дозах (длительностью не менее 1 года) у ранее не лечившихся ингибиторами PCSK9; 4) отсутствие индивидуальной непереносимости и/или противопоказаний к применению ингибиторов PCSK9; 5) наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в поисковом научном исследовании; 6) отсутствие тяжелой сопутствующей соматической патологии без возможности компенсации, с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (до 1 года).
Исследование проспективное, с активным лечением, одноцентровое, открытое, без плацебо. Всего в исследование было включено 10 пациентов (5 были госпитализированы с ОКС (впервые возникшая стенокардия, прогрессирующая стенокардия или инфаркт миокарда), 5 — с хронической ИБС (стенокардия напряжения 1–3-го функционального класса) (табл. 1). Среди 5 пациентов с ОКС 2 (40%) были госпитализированы с острым инфарктом миокарда. Все пациенты характеризовались высокой частотой факторов кардиоваскулярного риска. Примечательно, что на момент включения в исследование пациентам с хронической ИБС чаще инициировалась комбинированная терапия со статином и эзетимибом в составе (р=0,038).
Дизайн исследования подразумевал выполнение пациентам подкожных инъекций препарата алирокумаб в дозе 300 мг/мл раз в месяц на протяжении 4 мес. На каждом визите врачом-исследователем внимание пациента акцентировалось на основных аспектах немедикаментозной коррекции дислипидемий и необходимости приверженности лечению. На стартовом визите до введения препарата оценивались клинико-анамнестические характеристики пациентов, забирались образцы крови для выполнения развернутой липидограммы (общий холестерин (ОХС), ЛПНП, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ)), после чего вводился препарат. На последующих визитах с временным интервалом 4 нед. в течение 4 мес. до проведения пациенту инъекции проводили регистрацию нежелательных явлений, в том числе по амбулаторной медицинской документации (клинические проявления и лабораторные изменения профиля безопасности (ферментов цитолиза, креатинкиназы, глюкозы и креатинина)), а также выполняли повторный забор крови для оценки липидограммы.
Статистическая обработка всех данных, получаемых в исследовании, проводилась с помощью программы Statistica 10.0 компании StatSoft Inc (США). Характер распределения данных выборки проверялся с помощью критерия Шапиро — Уилка. Качественные признаки представлены в виде абсолютных значений (n) и частот (%), для количественных признаков указаны медианы значений (Ме) и 1-й и 3-й квартили (Q1; Q3). Достоверность различий между количественными признаками определялась с помощью критерия Манна — Уитни, качественных — критерия χ2 Пирсона. Уровнем критической значимости (р) считали значения менее 0,05.
Результаты исследования
До начала лечения пациенты с ОКС отличались более выраженной дислипидемией: достоверно более высокой медианой показателя ЛПНП (р=0,037), кроме того, имелась тенденция к более высоким значениям медианы показателя ОХС (р=0,060) (табл. 2). Медианы показателей ЛПВП и ТГ на старте в группах пациентов были сопоставимыми.
Через 4 мес. от старта комбинированной терапии с ингибитором PCSK9 в составе в обеих группах наблюдались сопоставимые по медианам показатели ОХС, ЛПНП и ТГ. Между тем обращает на себя внимание то, что пациенты с острыми формами ИБС имели меньшую медиану показателя ЛПВП (р=0,037), чем при хронической ИБС.
Динамика липидограммы на фоне комбинированной терапии с ингибитором PCSK9 в составе в течение 4 мес. показывает, что в группе пациентов с острыми формами ИБС значимо снизились показатели ОХС (р<0,001) и ЛПНП (р<0,001), при незначимых изменениях уровней ТГ и ЛПВП, тогда как среди пациентов с хронической ИБС значимым снижением характеризовался только показатель ЛПНП (р=0,035).
Следует отметить, что, несмотря на полученные в обеих группах динамические изменения ЛПНП, к 4 мес. комбинированной липидоснижающей терапии в поисковом научном исследовании доля пациентов, достигших целевого значения ЛПНП, была сопоставимо низкой в обеих группах. Процентное снижение показателя ЛПНП в группе с острыми формами ИБС было значимо меньше по медиане (р=0,022), при этом 80% пациентов из группы с хронической ИБС снизили уровень ЛПНП более чем на 50% от исходного (р=0,009). Доли достигших на фоне лечения целевых уровней ТГ и ЛПВП статистически значимо не различались между группами. Усиление липидоснижающей терапии ингибитором PCSK9 в течение 4 мес. происходило без развития нежелательных явлений: на контрольных визитах пациенты обеих групп не имели значимых клинических проявлений и/или лабораторных изменений профиля безопасности по медицинской документации (не было диагностически значимого повышения уровня ферментов цитолиза и креатинкиназы, зарегистрированных de novo случаев повышения уровня глюкозы и креатинина). Все пациенты исследования были направлены в липидный центр г. Кемерова для продолжения лечения в дневном стационаре и по адресной помощи.
Обсуждение
Представленные в настоящей работе результаты показывают, что пациенты, перенесшие ОКС, по сравнению с больными с хронической ИБС имеют более тяжелую дислипидемию и, как следствие, нуждаются в более агрессивной комбинированной липидоснижающей терапии в рамках управления ишемическими рисками, начатой еще в госпитальный период. Присоединение эзетимиба к статинам при острой ИБС возможно лишь на 30-е сутки течения ОКС, тогда как у ингибиторов PCSK9 таких ограничений нет. Действующие клинические рекомендации декларируют необходимость раннего усиления липидоснижающей терапии при ОКС у пациентов с ранее назначенной липидоснижающей терапией либо за счет повышения дозы статина до максимально переносимой, либо за счет присоединения ингибиторов PCSK9 [9, 10]. В ситуации проводимого исследования все 5 пациентов с ОКС до госпитализации уже получали высокоинтенсивную статинотерапию в течение 1 года, между тем развитие атеротромботического события подтверждает неоптимальность такого подхода, в связи с чем целесообразно дополнительное назначение ингибиторов PCSK9. Патофизиологически PCSK9 является проатерогенным фактором сердечно-сосудистого риска, а его раннее сдерживание ассоциировано со снижением риска повторных кардиоваскулярных событий [11].
В международном рандомизированном клиническом исследовании ODYSSEY OUTCOMES уже через 4 мес. лечения алирокумабом у пациентов после ОКС удалось достичь снижения уровня ЛПНП на 62,7% от начального, между тем в нашей работе показано, что такие больные за аналогичный срок снижают уровень ЛПНП менее чем на 50%, что может говорить как об исходно более тяжелой когорте пациентов с нарушениям липидного обмена в Кузбассе, так и о неполноценном использовании ресурса немедикаментозной профилактики, в частности гипохолестериновой диеты, что подтверждается нашими результатами в обеих группах больных [12, 13]. Между тем наши пациенты с хронической ИБС за 4 мес. в 80% случаев снизили уровень ЛПНП (более чем на 50%), достигнув в 20% случаев целевого показателя, при этом медиана снижения уровня ЛПНП составила 65%. Это можно объяснить меньшими исходными показателями ЛПНП, большей приверженностью данной группы пациентов гипохолестериновой диете, ранним назначением комбинации статина и эзетимиба у ряда пациентов.
Наше исследование также показало, что использованный вариант комбинированной липидоснижающей терапии безопасен для любых групп пациентов с ИБС — в ходе работы отсутствовали значимые клинические проявления и/или лабораторные изменения профиля безопасности; схожие данные получили и в исследовании ODYSSEY LONG TERM, где даже снижение уровня ЛПНП до 0,65 ммоль/л не сопровождалось увеличением частоты нежелательных явлений и ухудшением показателей безопасности [14, 15].
Следует отметить, что в настоящее время в Кузбассе пациенты с тяжелыми дислипидемиями после их госпитальной верификации и ранней инициации комбинированной липидоснижающей терапии преемственно маршрутизируются на диспансерное наблюдение в региональный липидный центр при кардиологической поликлинике ГБУЗ «КККБ» [15, 16]. Там проводится оформление документов для лечения в дневном стационаре или на получение адресной помощи для финансирования длительной терапии ингибиторами PCSK9 или препаратами таргетной терапии (м-РНК).
Ограничением настоящего поискового научного исследования стала малая численность выборки пациентов, что требует проведения дальнейших работ в данном направлении.
Заключение
Применение алирокумаба 300 мг подкожно 1 раз в месяц в течение 4 мес. в составе комбинированной липидоснижающей терапии является безопасным для пациентов как с острыми, так и с хроническими формами ИБС. Пациенты с ОКС характеризовались более тяжелыми исходными проявлениями дислипидемии, поэтому назначение комбинированной липидоснижающей терапии в составе алирокумаба и статинов в течение 4 мес. оказалось более эффективным в отношении достижения целевых значений ЛПНП при хронической ИБС. Для достижения целей липидоснижающей терапии в обеих группах (особенно у пациентов с ОКС) требуется дальнейшее продолжение комбинированного лечения, его интенсификация за счет более широкого использования возможностей эзетимиба, а также более тщательное соблюдение пациентами рекомендаций по немедикаментозной коррекции дислипидемии (диета, рациональная физическая активность).
