Имеется большой мировой опыт клинического применения никорандила, его назначение предусмотрено в международных рекомендациях по лечению больных со стабильно протекающей ИБС [2, 10]. Однако в нашей стране этот препарат появился совсем недавно, и российские врачи имеют очень небольшой опыт его использования.
Цель многоцентрового российского исследования КВАЗАР: продемонстрировать влияние никорандила в сочетании со стандартной терапией стабильной ИБС на клинические проявления болезни, а также безопасность применения.
Подробно изложен протокол исследования, представлены основные данные, отражающие антиангинальный эффект препарата и его безопасность.
Материал и методы
Протокол исследования одобрен центральным этическим комитетом Минздрава России, локальными этическими комитетами всех участвовавших в исследовании центров. Все больные подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании.В исследование включали больных ИБС с типичной стабильной стенокардией напряжения, возникшей не менее чем за 3 мес до начала исследования. Все больные должны были иметь положительный результат пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле (ПДФН) [11, 12].
Наличие ИБС должно было быть доказано по крайней мере одним из следующих признаков: перенесенный ранее инфаркт миокарда (не менее чем за 3 мес до начала исследования); выявленный на коронароангиографии по крайней мере 1 стеноз не менее 50% в основной коронарной артерии; проведенная коронарная ангиопластика (не менее чем за 6 мес до исследования); операция аортокоронарного шунтирования (не менее чем за 3 мес до исследования); положительные результаты сцинтиграфии, демонстрирующие индуцированную нагрузкой обратимую ишемию миокарда (развитие транзиторного перфузионного дефекта); положительные результаты стресс-эхокардиографии, демонстрирующие нарушение движения стенок миокарда в отсутствие нормального повышения фракции выброса левого желудочка при нагрузке.
В исследование не включали больных: участвующих в других контролируемых исследованиях; с приступами стенокардии в покое или приступами вазоспастической стенокардии; с хронической сердечной недостаточностью III–IV класса по классификации NYHA; со стенозом основного ствола левой коронарной артерии более чем на 50%; с электрокардиостимулятором или имплантированным кардиовертером-дефибриллятором; ожидающих планового проведения коронарного стентирования или аортокоронарного шунтирования на период проведения исследования; с любыми тяжелыми сопутствующими заболеваниями; с противопоказаниями к применению никорандила и β-адреноблокаторов.
Во время визита отбора проверялось соответствие больного критериям включения, подписывалось информированное согласие на участие в исследовании, отменялись все антиангинальные препараты и вместо них назначалась стандартная терапия метопролола тартратом в дозе 50 мг 2 раза в день. Все другие антиангинальные препараты, за исключением нитратов короткого действия (НКД), отменялись. Через 5–7 дней больных приглашали для выполнения ПДФН на тредмиле по протоколу Брюса (визит В-1). Если ПДФН, проведенная во время визита В-1, была положительной, через 5–7 дней больных приглашали на повторную ПДФН (ПДФН-2, визит В-0). При получении стабильной воспроизводимой положительной пробы проводилась рандомизация. Результаты проб с физической нагрузкой считались воспроизводимыми, если в обоих случаях продолжительность проб до появления приступа стенокардии средней интенсивности различалась не более чем на 1 мин или 20%.
Исследование было параллельным двойным слепым плацебо-контролируемым. Больные случайным образом распределялись в группу лечения никорандилом (Кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) или плацебо. Плацебо для проведения исследования по виду ничем не отличалось от активного препарата и было специально изготовлено на заводе компании – производителя никорандила. Рандомизация осуществлялась централизованно путем телефонного звонка независимому оператору, отвечающему за рандомизацию. Первоначально никорандил назначался в дозе 10 мг 2 раза в сутки, через 2 нед (визит В-2) дозу никорандила увеличивали до 20 мг 2 раза в сутки. Визит В-6 проводился через 4 нед после визита В-2. На этом визите пациент выполнял ПДФН дажды: до приема и через 1,5 часа после приема никорандила.
Во время каждого из визитов оценивалось клиническое состояние больных, анализировались дневники приступов стенокардии, выполнялась электрокардиография в 12 отведениях, проводился мониторинг нежелательных явлений (НЯ), а также подсчет израсходованных таблеток выданных больному препаратов (метопролола тартрата и никорандила/плацебо) с целью контроля приверженности пациентов назначенному лечению. Метопролола тартрат больные принимали на протяжении всего периода исследования.
В соответствии с протоколом исследования состояние здоровья пациентов оценивалось на основании объективных данных обследования на этапе скрининга (В-1), визите рандомизации (В-0), визите В-2 и по завершении исследования на визите В-6.
Каждый прием никорандила фиксировался пациентом в специальном дневнике, который предоставлялся исследователю на каждом визите. Частота приема НКД в неделю вычислялась по формуле на основании полученных данных о количестве принятых таблеток НКД и количестве дней лечения, прошедших между визитами.
Для статистической обработки данных настоящего клинического исследования использовался программный продукт Statistica 7.0 компании StatSoft и пакет анализа данных SAS (Statistical Analysis System – система статистического анализа). Данные при нормальном распределении представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки; при распределении, отличном от нормального, – в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей. Для сравнительного анализа данных, полученных в 2-х группах, использовали точный критерий Фишера и критерий U Манна – Уитни. Связь изучаемых показателей оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
В исследование были отобраны и включены с 2011 по 2015 г. 120 пациентов: 88 мужчин и 32 женщины в возрасте от 32 до 82 лет и давностью заболевания ИБС от 1 года до 34 лет. У 98,3% пациентов наряду с ИБС имелись другие сопутствующие заболевания: артериальная гипертония – у 86 (71,7%), сахарный диабет 2-го типа – у 18 (15%), нарушения липидного обмена – у 95 (79,2%). У 56 (46,7%) пациентов регистрировались различные заболевания желудочно-кишечного тракта, у 19 (15,8%) – остеохондроз позвоночника, у 15 (12,5%) пациентов – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 18 (15%) – болезни почек и мочевыводящего тракта, а у 14 мужчин – доброкачественная гиперплазия простаты. Несмотря на наличие ИБС и ее осложнений, продолжали курить 26 (21,7%) пациентов.После рандомизации в группу лечения препаратом никорандил был распределен 61 человек (43 мужчины и 18 женщин), а в группу плацебо – 59 (45 мужчин и 14 женщин).
Завершили исследование с различными отклонениями от протокола 9 пациентов, при этом 3 пациента (2 пациента, получавших никорандил, и 1 – из группы плацебо) отказались от участия в исследовании по семейным обстоятельствам на этапах проведения визитов В-2 и В-6; у 1 пациента, принимавшего плацебо, завершился срок действия препарата; еще у 1 пациента, принимавшего плацебо, было проведено плановое хирургическое вмешательство. У остальных 4-х пациентов были зарегистрированы отклонения от протокола в связи с развитием НЯ. По причине НЯ завершили участие в исследовании 3 пациента (2 – из группы принимавших никорандил и 1 – из группы плацебо). В окончательный анализ вошли данные 114 человек.
Группы пациентов, получавшие никорандил или плацебо, по своим основным демографическим и клиническим показателям были сопоставимы (табл. 1).Частота приступов стенокардии у пациентов, принимавших никорандил, достоверно снизилась на визитах В-2 и В-6, в группе плацебо – только на визите В-6 (табл. 2). Данные, представленные в таблице 3, демонстрируют, что кратность приема никорандила уменьшилась в обеих группах, но у пациентов, принимавших никорандил, степень уменьшения потребности в нем была выше, а различие с исходным показателем было статистически значимым как на визите В-2, так и на визите В-6 (р<0,001). В группе пациентов, принимавших плацебо, статистически значимое отличие от исходных показателей отмечалось только на визите В-2 (р<0,01).
В таблице 4 представлены НЯ, зарегистрированные в ходе исследования. НЯ отмечены у 17 (14,2%) пациентов: у 10 (16,4%) пациентов из 61 принимавшего никорандил и у 7 (11,9%) из 59 принимавших плацебо, различия между группами статистически незначимы (χ2=0,51; p>0,05). Общее количество НЯ между группами пациентов, принимавших никорандил (n=15) или плацебо (n=8), достоверно не различалось (χ2= 2,34; p>0,05). Из зарегистрированных НЯ только одно было расценено как серьезное (пароксизм фибрилляции предсердий), которое возникло у пациента в группе плацебо, остальные НЯ отнесены к категории легкой и средней степени тяжести. В связи с развитием НЯ прекратили участие в исследовании 3 пациента: 2 из-за сильной головной боли на фоне приема никорандила и 1 из-за головной боли на фоне приема плацебо.
Обсуждение
Исследование КВАЗАР проведено по строгому с позиций доказательной медицины протоколу: оно выполнено с помощью рандомизированного двойного слепого контролируемого метода, плацебо полностью соответствовало по внешнему виду активному препарату. Оценка результата рандомизации показала полную сопоставимость сформированных двух групп пациентов: активного лечения (группа никорандила) и контрольной (группа плацебо). Все это дало право рассматривать полученные результаты как надежные, а выявленные в ходе исследования различия между группами отнести за счет эффекта изучаемого препарата – никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА).Следует учитывать, что по этическим соображениям мы не имели возможности оценивать эффект монотерапии никорандилом, поэтому эффект этого препарата оценивался на фоне достаточно мощной антиангинальной терапии высокими дозами β-адреноблокатора метопролола тартрата.
В исследовании КВАЗАР были применены основные современные методы, позволяющие оценить клиническое и антиангинальное действие препарата: регистрация приступов стенокардии и потребления никорандила; ПДФН, позволяющая объективно оценить переносимость больным физической нагрузки и возникающую во время нее ишемию миокарда; оценка качества жизни больного. Данные о влиянии никорандила на переносимость физических нагрузок и качество жизни будут изложены в последующих публикациях.
Приводимые в настоящей статье сведения подтверждают наличие у никорандила отчетливого антиангинального эффекта, доказанного в проводившихся ранее исследованиях [5–7, 13–15]. Этот эффект выразился достоверным ослаблением основных показателей, отражающих антиангинальное действие лекарственного препарата, – уменьшением количества приступов стенокардии и снижением потребности в применении никорандила.
Не менее важно, что никорандил хорошо переносился пациентами. Несмотря на определенное сходство механизма действия никорандила и нитратов [16], он относительно редко вызывал столь характерный для нитратов побочный эффект – головную боль, значительно ограничивающую использование препаратов этой группы [17].
Таким образом, исследование КВАЗАР еще раз продемонстрировало наличие у никорандила отчетливого антиангинального действия. Добавляемый к стандартной терапии стабильной ИБС, этот препарат может существенно повысить эффективность лечения. Данные ранее проводившихся крупных исследований, изучавших влияние никорандила на исходы болезни [8, 9, 18, 19], дают право предположить, что добавление этого препарата к стандартной терапии улучшает отдаленные исходы заболевания.
Список участников исследования КВАЗАР
Оганов Р.Г. – научный руководитель, Беленков Ю.Н. – научный руководитель, Карпов Ю.А. – научный руководитель, Марцевич С.Ю. – научный координатор, Андреенко Е.Ю., Воронина В.П., Глечян А.М., Дмитриева Н.А., Загребельный А.В., Кутишенко Н.П., Лукина Ю.В., Мясников Р.П., Павлунина Т.О., Толпыгина С.Н., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А., Иосава И.К., Прошлякова И.В., Червякова О.Г., Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Козлова Н.В., Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Рунихина Н.К., Глезер М.Г., Новикова М.В., Привалова Е.В., Данилогорская Б.А., Железных Е.А., Жукова А.В., Морозова Т.В., Вартанова О.А., Дурнецова О.С., Соболева Г.Н., Карпова И.Е. (Москва); Поздняков Ю.М., Белоносова С.В., Уринский А.М. (Московская область, г. Жуковский); Гинзбург М.Л. (Московская область, г. Люберцы); Нифонтов Е.М., Бутомо М.И., Бородзюля М.Э., Березина А.В., Черепахина А.Д., Шихалиев Д.Р. (Санкт-Петербург); Дупляков Д.В., Соснова Ю.Г. (Самара).
Статья впервые опубликована в журнале «Кардиология». 2016. № 10. с. 30-34.
