Многочисленные рандомизированные исследования ставят перед собой глобальную задачу: на основании комплексной оценки (параметров липидного, реологического и т.д. спектра крови, инструментальных методов) изучить влияние статинов на снижение смертности от сердечно–сосудистых заболеваний. В таблице 1 приведены отчетные данные некоторых завершенных проектов, демонстрирующих полученный эффект.
Главенствующее место в развитии сердечно–сосудистых заболеваний принадлежит атерогенезу и поражению коронарных артерий. Считается, что снижение холестерина в сыворотке крови на 1% снижает риск развития выраженной коронарной недостаточности на 2%. Однако показатели холестерина и степени сужения коронарных сосудов не всегда коррелируют. У больных с неизмененными коронарными сосудами диапазон показателей холестерина (ХС) в сыворотке крови может составлять от 130 до 320 мг%. Нередки примеры, когда при IV степени сужения встречаются цифры ХС 133 мг%. Однако общая тенденция сохраняется – при увеличении ХС сыворотки крови увеличивается степень сужения и количество пораженных сосудов. Оценка развития коронарного атеросклероза проводилась в некоторых исследованиях. Причем, следуя рекомендациям P. Schaenhagen и соавт. (2003), использовалась методика внутрикоронарного ультразвукового сканирования, так как она позволяет оценить размеры и характер самого атероматоза, в то время как контрастная коронарная ангиография исследует диаметр просвета коронарных артерий пораженных и непораженных участков.
Результаты протокола MAAS (симвастатин) и LCAS (флувастатин) демонстрируют существенное замедление прогрессирования, а иногда и обратное развитие коронароангиосклероза. Не во всех случаях нарушений липидного обмена у пациентов фиксируется повышение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Нередко у больных сахарным диабетом 2 типа диагностируются высокие уровни триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикрон. ЛПНП обычно находятся в пределах нормы, однако по своему фенотипу принадлежат к типу В (меньшие размеры и большая плотность). Они дольше циркулируют в крови, интенсивно окисляются и захватываются макрофагами в сосудистой стенке, что впоследствии играет свою роль в атерогенезе. Кроме того, повышение в крови ТГ приводит к снижению уровня ХС ЛПВП вследствие усиления их катаболизма. Выраженная гипертриглицеридемия четко корреллирует с развитием ИБС и коронароангиосклероза и требует к себе пристального внимания как в сочетании с изменениями других липидных показателей, так и как самостоятельное отклонение от нормы.
В отчетах по применению статинов отмечено положительное влияние на нормализацию и этих величин.
Изменение липидного профиля – только одно из свойств статинов. Целый ряд других свойств (так называемые плейотропные эффекты) создают уникальность данной группы препаратов и расширение их применения практически при всех видах сердечно–сосудистых заболеваний, и не только.
Доказанным фактом в возникновении многих коронарных и сосудистых нозологий является эндотелиальная дисфункция, приводящая к усилению вазоконстрикторного влияния эндотелина–1 ангиотензина II на фоне снижения выработки оксида азота (NO) простациклина. Попытки нормализовать функцию эндотелия статинами дают хорошие результаты за счет уравновешивания выработки вазодилататоров и вазоконстрикторов, а также восстановления структуры эндотелия опосредованно через нормализацию липидного обмена. Клиническими проявлениями положительного воздействия на эндотелий служило уменьшение приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке во время ЭКГ–исследования. По статистическим данным, срок, необходимый для получения положительного эффекта, составляет от 1 до 3 месяцев.
У больных с ОИМ и нестабильной стенокардией, получавших статины, смертность была ниже, чем у больных, не получавших их (табл. 2).
По современным представлениям важную роль в прогрессировании атеросклероза играет воспалительный процесс в атеросклеротической бляшке. Гладкомышечные клетки сосудов приобретают некоторые свойства макрофага, продуцируют противовоспалительные хемокины и хемоаттрактанты, способны к синтезу протеаз и пролиферации. В анализе крови это сопровождается увеличением белков острой фазы, CRP. Индукторами ответа считаются свободные радикалы, реактивные формы кислорода, окисленные ЛПНП. В результате их взаимодействия формируется уязвимая атеросклеротическая бляшка с большим (более 40% объема) липидным ядром, утрачивающая стабильность вследствие нарушения целостности фиброзной покрышки под действием активированных макрофагов.
Влияние статинов зачастую не зависело от гиполипидемического эффекта препарата и выражалось в уменьшении объема липидного ядра за счет жидкого холестерина и коррекции нарушений его физико–химических свойств. Это способствовало снижению стеночного напряжения в области фиброзной покрышки и предупреждению ее разрыва. Отмечалось уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию, уменьшение продукции противовоспалительных цитокинов, что доказало выраженное противовоспалительное воздействие статинов при ИБС.
Плейотропные эффекты статинов достаточно полно отражены в таблице, представленной Д.М. Ароновым, 1994 г. (табл. 3).
Пожалуй, самый полный список исследований по безопасности и эффективности лечения принадлежит симвастатину, зарегистрированному в США еще в 1988 году, который заслужил самые положительные отзывы. Симвастатин – пролекарство, из которого в процессе гидролиза в организме образуется активная форма, оказывающая гиполипидемическое действие. Хочется упомянуть об интересных моментах в ходе исследования Heart Protection Study (2001). Полученные результаты убедительно доказали:
1) положительный эффект при применении симвастатина не зависит от исходного уровня холестерина. Данное заключение послужило поводом для большего применения статинов у больных с подтвержденным диагнозом ИБС без изменения липидного спектра крови;
2) значение симвастатина в первичной профилактике атеросклероза у больных сахарным диабетом;
3) парадоксально, но в предыдущих исследованиях число женщин было минимальным в сравнении с мужчинами. H.P.S. показало хорошую переносимость препарата представителями обоих полов, одинаковое снижение риска осложнений у мужчин и женщин, невзирая на различные факторы риска заболеваний;
4) кроме того, на фоне терапии установлено, помимо выраженного гиполипидемического эффекта, достоверное улучшение реологических показателей крови. Наиболее значимые положительные сдвиги отмечались в микрореологических свойствах эритроцитов. Именно нормализация текучести эритроцитов, способствующая улучшению кровообращения на уровне микроциркуляторного русла, способна оказать дополнительное влияние на реабилитацию больных коронарокардиосклерозом. Эти показатели отмечены в результатах клинических испытаний препарата Вазилип (KRKA, Словения).
Наиболее изученной областью применения статинов, естественно, является кардиология. Однако и здесь достаточно много «белых пятен». Так, остается дискутабельной доза принимаемых препаратов при нормальных или повышенных показателях холестерина. Кроме того, прослеживается значительное ограничение назначения статинов в пожилом возрасте, что объясняется ожиданием побочных эффектов у данной группы больных, и что немаловажно – высокой стоимостью препаратов. В этой связи нам кажутся интересными результаты, полученные в исследовании Алтайского государственного медицинского университета (г. Барнаул). Особенностью его является применение небольших доз Вазилипа (симвастатин, KRKA, Словения), что диктовалось сочетанием возраста (пожилой), показателей крови (нормальные или незначительно повышенные показатели липидного обмена) и экономической целесообразностью. Лечение, проводимое в течение 120 дней 10 мг Вазилипа, оказало достоверно положительный эффект у пожилых больных ИБС без значительной гиперхолестеринемии в виде снижения уровня холестерина, улучшения морфофункциональных параметров сердца и вазодилатирующей функции эндотелия сосудов. Начало положительных сдвигов фиксировалось уже через 30 дней приема, однако для достижения плейотропного эффекта необходимо продолжить прием до 120 дней.
Интересен и другой вывод, прозвучавший в этой работе: доза 5 мг в сутки оказывает стабилизирующее влияние на показатели гемодинамики и замедляет прогрессирование заболевания, однако не дает достоверного снижения уровня холестерина крови и изменений эндотелиальной функции.
В исследовании ОСКАР, в котором приняло участие 7098 пациентов, полученные результаты говорят о противоположном, на первый взгляд, заключении: до 20 мг дозировка статинов (в частности, Вазилипа) может быть неэффективна для получения гипохолестеринемического эффекта у больных с верифицированной ИБС. Но необходимо учитывать, что возрастной ценз в данном случае составил 56,5±0,2 лет у мужчин и 60,3±0,2 лет у женщин, что не является основанием считать полученный результат расхождением с предыдущим сообщением. Кроме того, у всех больных уровень холестерина превышал 8 ммоль/л.
Изменяя состояния стенок сосудов, функцию эндотелия, свертывающую систему крови, влияя на миокард и на его кровоснабжение, статины моделируют в целом улучшение питания всех органов и систем. Этим объясняются положительные результаты терапии с применением статинов в неврологии, ревматологии и других областях медицины (рис. 1).
У неврологических больных отмечено статистически достоверное снижение частоты возникновения инсультов (табл. 4).
По статистике, 80–85% инсультов возникает вследствие обструкции церебральных сосудов (ишемический инсульт) по причине атеросклероза, а чаще атеротромбоза магистральных артерий или пенетрации артерий головного мозга (лакунарный инсульт) и тромбоэмболия. Происхождение тромбоэмболов может быть кардиогенное (из полостей и клапанов сердца) и артериальное (фрагменты атеросклеротической бляшки в брахиоцефальном бассейне и дуге аорты). Воздействием статинов на стабильность атеросклеротической бляшки объясняется положительный эффект их применения у данной группы больных.
Влияние на психологическое состояние больного, возникновение депрессии негативно отражается на формировании, течении и прогнозе ИБС. Dr. Susan S. Jick и соавт. в исследовании «случай–контроль» оценивали влияние статинов на риске развития и прогрессирования депрессии у 458 больных. В выводах наглядно демонстрируется улучшение состояния пациентов, предполагается параллелизм с улучшением соматического здоровья респондентов.
Деменция у лиц старшей возрастной группы чаще всего формируется вследствие цереброваскулярных заболеваний (с большей долей вероятности на фоне церебрального атеросклероза и болезни Альцгеймера). Употребление статинов показало выраженный положительный эффект и их внушительный перевес по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами [Jick и соавт., 2000], что свидетельствует в пользу их плейотропных свойств.
Проводятся исследования в ревматологии. Учитывая противовоспалительный эффект статинов, 116 пациентам, страдающим ревматоидным артритом, было назначено лечение аторвастатином (40 мг/сут.) в течение 6 месяцев. Достоверно снизились уровни С–реактивного белка (на 50%), СОЭ (на 28%), уменьшилось число отечных суставов. Полученные данные заставляют задуматься о разработках новых препаратов на основе статинов для лечения воспалительных заболеваний, в том числе суставов.
Объяснение столь внушительных результатов основывалось не столько на гиполипидемическом эффекте препаратов, сколько на их плейотропном действии.
Включение статинов в терапию у пожилых людей выявило дополнительный эффект в виде снижения риска перелома бедренной кости (на 71%). У женщин в менопаузе установлено повышение плотности кости на фоне приема препаратов.
Таким образом, разработка статинов (Вазилип и др.) стала одним из выдающихся событий в медицине XX века, и их применение продолжает расширять возможности в лечении как сердечно–сосудистых заболеваний, так и поражений других органов и тканей. Ведь в конечном итоге в патогенезе практически всех заболеваний обязательно лежит сосудистый компонент, влияя на который мы можем получить положительный эффект.
Литература
1. Е.Н. Амосова. Гиполипидемическая терапия при ишемической болезни сердца . Киев.
2. Ф.Т. Агеев. Что ограничивает применение статинов в повседневной амбулаторной практике? Резюме. 2007 г.
3. Д.М. Аронов. Применение статинов в кардиологической практике. Лечащий врач. 2006, №6.
4. Л.В. Деримедведь, и соавт.. Применение гиполипидемических препаратов из группы статинов для лечения атеросклероза. Cardiosite.ru
5. Г.Г. Ефремушкин и соавт. Применение Симвастатина у пожилых больных ишемической болезнью сердца. РМЖ, т.13,№7, 2005 г.
6. В.С. Задионченко, Г.Г. Шехян и соавт. Место статинов в терапии ишемической болезни сердца. Cardiosite .ru
7. В.В. Кухарчук. Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом: решенные и нерешенные вопросы. Болезни сердца и сосудов. 2006, №2.
8. В.Г. Кукес, и соавт. Клиническая фармакология аторвастатина. РМЖ, 2006, т.14, №16.
9. Ю.П. Карпов, Е.В. Сорокин. Профилактика инсульта – новая область применения статинов. Лекция.
10. А.И. Мартынов, Г.Н. Гороховская и соавт.. Гиполипидемическая терапия статинами. Международный медицинский журнал, 1999 г., т.5, №.1
11. A.В Рудакова. Статины и сердечная недостаточность. ФАРМиндекс – Практик. Выпуск 7, 2005 г.
12. Е.В. Сорокин. Факторы риска ИБС. Когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов. РМЖ.2003. т.11, №19.
13. Статины – новое средство профилактики или новая область применения //www.cardiotechnica.ru
14. В.В. Фомин, А.Д. Парамонов. Клиническая фармакология и терапия. 2004, №5.
15. С.С. Шальнова, А.Д. Деев. Характеристика пациентов высокого риска. ОСКАР. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006 год, №5(5).
16. С.С. Шальнова, А.Д. Деев . Уроки исследования ОСКАР. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007 год, №6(1).
17. Л.А.Чугунова. Инсульт и сахарный диабет типа II: место статинов в профилактике инсульта. Болезни сердца и сосудов. 2006 г. №2.
18. American Heart Association. Scientific Seccions 2001/ Anahaim, California. 11–14 November 2001.
19. EUROASPIRE II Study Group// Eur.Heart J.2001.V.22.
20. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)// JAMA.2001.V.285 .# 19.
21. Feron O. et al..Circulation 2001, 103:113 –8
22. Garcia MJ, Reinoso RF, Sanchez Navarro A. Clinical pharmacokinetics of statins. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Jul–Aug.
23. Kearney D., Fitzgerald D. The anti–thrombotic effects of statins. J Am Coll Cardiol 1999, 33:1305–7.
24. Mukhtar R.Y., Reckless J.P. Statin – induced myositis: a commonly encountered or rare side effect? Curr Opin Lipidol 2005, 16 :640–7
25. Packard C. Improving outcomes through statin therapy – a review of ongoing trails //European Heart Journal. 2004 V.6
26. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.//Lancet.1994.V.344.
27. West of Scotland Coronary Prevention Study : implication for chlinical practice. The WOSCOPS Study Group. Eur. Heart J/1996 Feb.
