Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск

Эндотелий – сложный и многофункциональный орган. Помимо барьерной, эндотелий выполняет множество иных функций, в том числе секреторную, гемостатическую и вазотоническую. Кроме того, эндотелий играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки. Известно, что эндотелиоциты регулируют тонус и рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Секретируемые эндотелием оксид азота (NO), простациклин, эндотелины, брадикинин, простагландины, ангиотензин–II – мощные модуляторы сосудистого тонуса, обеспечивающие своевременное изменение кровоснабжения жизненно важных органов [1]. Функциональная целостность эндотелия обеспечивает антиатерогенную и антитромботическую активность сосудистой стенки, однако нарушение любой или нескольких функций эндотелия способно привести к появлению заболеваний, среди которых самые распространенные – атеросклероз и тромбоз. Результаты современных исследований позволяют считать нарушение эндотелиальной функции одним из важнейших независимых факторов риска атеросклероза и тромбоза.

Эндотелиальная дисфункция – пусковое звено атерогенеза

В атерогенезе эндотелий – одновременно медиатор и “мишень” патологического процесса. В норме липиды не проникают через сосудистую интиму. Однако свойства эндотелия, в том числе барьерная функция, изменяются под воздействием целого ряда “классических” патологических факторов риска – курения, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, артериальной гипертонии, старения, менопаузы, а также, вполне вероятно, и под влиянием интенсивно изучаемых в настоящее время системных и локальных медиаторов воспаления, вырабатываемых как самим эндотелием, так и активированными лейкоцитами, тромбоцитами, клетками печени.

Основными причинами нарушения эндотелиальной функции при гиперхолестеринемии считают не только нарушение локальной продукции NO, но также генерацию избыточного количества эндотелий–зависимого супероксида, который инактивирует синтезированные молекулы NO, стимулирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и способствует повреждению мембран эндотелиоцитов пероксинитритом и гидроксильными радикалами. В участках сосудистой стенки, подверженных наибольшему гемодинамическому стрессу, отмечается структурная перестройка эндотелиального актинового цитоскелета, в результате которой происходит локальное повышение проницаемости сосудистой интимы.

Нарушение барьерной функции эндотелия приводит к инфильтрации субэндотелиального слоя клетками крови (лимфоцитами и макрофагами), белками плазмы (С–реактивный белок, сывороточный амилоид А и др.), что неизбежно ведет к изменению его функциональных свойств: эндотелий начинает вырабатывать медиаторы дальнейшего поражения сосудистой стенки [2]. Недавно показано, что С–реактивный белок стимулирует секрецию эндотелиоцитами молекул межклеточной и сосудистой адгезии, а также Е–селектина – веществ, инициирующих дальнейшее повышение проницаемости интимы и клеточную инфильтрацию сосудистой стенки.

Эффект применения статинов – вопросы остаются

Результаты наблюдений за длительным применением ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы (статинов) при различных формах гиперхолестеринемии, атеросклероза, а также у пациентов без клинических признаков сердечно–сосудистых заболеваний были и остаются поистине триумфальными – этот класс препаратов приводит к достоверному снижению риска развития атеросклероза у здоровых лиц и предотвращает многие сосудистые осложнения при различных формах ИБС.

Однако исчерпывающего объяснения столь впечатляющей эффективности статинов пока не найдено – ожидаемый эффект от простого снижения уровня холестерина плазмы был гораздо меньшим. Кроме того, снижение риска острых коронарных осложнений под влиянием статинов отмечалось раньше, чем существенное изменение уровней липидов плазмы.

Действие статинов на сосудистую стенку – истинная причина эффективности?

Многочисленные исследования последних лет позволяют с уверенностью говорить о значимом влиянии статинов на структуру и функцию эндотелиоцитов и эндотелия в целом, а также на гладкомышечный слой сосудистой стенки, что, несомненно, является важнейшим механизмом действия этих лекарственных средств.

Доказано, что назначение симвастатина лицам с гиперхолестеринемией, но без признаков сердечно–сосудистых заболеваний, приводит к улучшению исходно нарушенной эндотелиальной функции, оцениваемой по вазодилаторной реакции на ацетилхолин, уже в течение 1 месяца приема 20 мг симвастатина в сутки [3]. При этом улучшение функции эндотелия на фоне приема симвастатина не зависит от сопутствующего снижения уровня холестерина плазмы.

В ходе изучения голландскими учеными влияния симвастатина на эндотелий при гиперхолестеринемии оказалось, что независимо от влияния на холестерин препарат значительно улучшает барьерную функцию эндотелиоцитов в отношении окисленных ЛПНП, предотвращает тромбин–индуцируемую перестройку эндотелиального актинового цитоскелета и активацию адгезивных свойств эндотелиоцитов, а также существенно снижает проницаемость сосудистой стенки в целом. При этом значение активации синтеза NO и внутриклеточного цАМФ в благоприятном влиянии симвастатина не оказалось первостепенным, как можно было предполагать [4].

Становится очевидно, что нелинейная зависимость благоприятного влияния статинов на структуру и функцию эндотелия от уровня холестерина плазмы обусловлена более тонкими механизмами. В этой связи значительный интерес вызывает изучение способности статинов к угнетению локального синтеза холестерина в сосудистой стенке. Существенную роль играет и торможение статинами способности гладкомышечных клеток к миграции в субэндотелиальный слой в зонах поражения эндотелия, с последующей пролиферацией. Как известно, это одно из первых звеньев формирования атеросклеротической бляшки как таковой.

В эксперименте продемонстрировано, что в тормозящем влиянии симвастатина на сократимость гладкомышечных клеток сосудистой стенки под влиянием катехоламинов и ангиотензина–II большую роль играет изменение метаболизма внутриклеточного кальция. Установлено: инфильтрация артериальной стенки макрофагами при гиперхолестеринемии, леченной статинами, значительно уменьшается [5]. Доказано, что статины уменьшают продукцию эндотелием белка–хемоаттрактанта моноцитов и локальных факторов и медиаторов воспаления.

Изучая применение статинов при сахарном диабете 2 типа и сопутствующей артериальной гипертонии, итальянские исследователи обнаружили, что симвастатин в дозе 20 мг/сут (независимо от влияния на холестерин) способен также снижать артериальное давление и уменьшать альбуминурию – важные факторы риска у данной категории больных [6].

Действие статинов на сформированную атеросклеротическую бляшку

Известно, что назначение статинов “стабилизирует” поверхность уже сформированной атеросклеротической бляшки, в связи с чем уменьшается риск ее разрыва и изъязвления с последующим тромбозом. Механизмы стабилизации бляшек статинами интенсивно изучаются. Высказано предположение о торможении статинами синтеза в сосудистой стенке белков–металлопротеиназ и локальных медиаторов воспаления и вазоконстрикции, способствующих разрыву поверхности бляшек.

Статины и ангионеогенез

Американские исследователи обнаружили, что симвастатин посредством активации секреции эндотелием окиси азота NO и некоторых факторов роста способен стимулировать ангионеогенез в ишемизированных тканях, – что также является потенциально важным механизмом действия симвастатина [7].

Показания к назначению статинов

Доказанное в больших клинических исследованиях снижение риска заболевания ИБС, числа осложнений, риска смерти и потребности в госпитализации и хирургических вмешательствах привело к существенному расширению показаний к активному назначению статинов. В настоящее время в большинстве развитых стран статины рекомендовано назначать всем лицам с гиперхолестеринемией при неэффективности диетотерапии, а также в раннем госпитальном периоде нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда. В США некоторые авторы советуют назначать статины [8] в остром периоде инфаркта миокарда всем лицам – независимо от исходного уровня холестерина и ЛПНП плазмы. Однако европейские исследователи более консервативны, справедливо указывая на то, что профилактический эффект статинов при острых коронарных синдромах наиболее заметен на фоне исходно повышенных уровней липидов плазмы. С 1999 г. Американская ассоциация по профилактике мозгового инсульта рекомендует назначать статины при гиперлипидемии и ИБС – в целях предотвращения нарушений мозгового кровообращения.

Учитывая выраженный профилактический эффект статинов при гиперхолестеринемии на фоне сахарного диабета, в ближайшем будущем вполне вероятно расширение показаний к назначению этих препаратов данной категории больных.

Симвастатин –

Зокор (торговое название)

(Merck Sharp & Dohme Idea)